Lek Gemcitabin 1000mg/100ml eBewe w leczeniu raka pęcherza moczowego, raka trzustki

Kod ATC: L01BC05

Aktywność komórkowa w hodowli komórkowej:

Gemcytabina ma znaczące działanie cytotoksyczne wobec wielu typów komórek nowotworowych hodowanych u myszy i ludzi. Lek ma specyficzny efekt fazowy, taki jak gemcytabina zabija głównie komórki w syntezie DNA (faza S), a w niektórych stanach blokuje postęp komórek na granicy dwufazowej G1/s. In vitro działanie cytotoksyczne gemcytabiny zależy zarówno od stężenia, jak i czasu.

Efekty przeciwnowotworowe w modelach przedklinicznych:

W zwierzęcych modelach nowotworów działanie przeciwnowotworowe gemcytabiny zależy od sposobu jej stosowania. Codzienne stosowanie gemcytabiny powoduje wysoką śmiertelność zwierząt, ale ma minimalną aktywność przeciwnowotworową. Jeśli jednak zastosujesz gemcytabinę co 3 lub 4 dni, możesz zastosować lek w dawce, która nie powoduje śmierci zwierząt, ale ma szerokie działanie przeciwnowotworowe wobec nowotworów myszy.

Farmakokinetyka dynamiczna

Farmakokinetykę gemcytabiny zaobserwowano u 353 pacjentów w 7 pracach badawczych, w tym 121 kobiet i 232 mężczyzn w wieku 29 - 79. Wśród tych pacjentów około 45% przypadków raka płuc nie jest drobnokomórkowych, a u 35% rozpoznaje się narządy. Poniższe parametry osiągnięto w dawkach 500 - 2592 mg/m2 i transmitowano w czasie 0,4 - 1,2 godziny.

Maksymalne stężenie w osoczu (osiągające około 5 minut po transmisji) wynosi 3,2–45,5 mikrogramów/ml. Stężenie w osoczu matki po przyjęciu dawki 1000mg/m2/30 minut wynosi >5 mikrogramów/ml przez około 30 minut i na koniec transmisji oraz >0,4 mikrogramów/ml w ciągu następnej godziny.

Dystrybucja:

Rozkład w głównej komorze wynosi 12,4 litrów/m2 dla kobiet i 17,5 litrów/m2 dla mężczyzn (różnica między poszczególnymi osobami wynosi 91,9%). Rozkład przedziału obwodowego wynosi 47,4 litrów/m2. Rozkład odstępu obwodowego nie zmienia się w zależności od płci.

Spójność białek osocza nie jest znacząca.

Czas sprzedaży wynosi 42 - 94 minuty w zależności od wieku i płci. Przy proponowanym schemacie leczenia, eliminacja gemcytabiny następuje prawie całkowicie w ciągu 5–11 godzin od rozpoczęcia przenoszenia. Gemcytabina nie kumuluje się, jeśli jest stosowana raz w tygodniu.

Metabolizm

Gemcytabina jest szybko metabolizowana przez katalizator enzymu cytydyny – dezaminazę w wątrobie, nerkach, krwi i innych tkankach. Wewnątrzkomórkowy metabolizm gemcytabiny prowadzi do powstania metabolitów mono-di- i trifosforanowych gemcytabiny (DFDCMP, DFDCDP i DFDCTP), wśród których aktywne są CDFDCDP i DFDCTP. Metabolity wewnątrzkomórkowe nie są wykrywane w osoczu i moczu. Pierwsze metabolity, 2 dezoksy-2'-2-difluorourydyna (DFDU), nie są aktywne i występują w osoczu i moczu.

Eliminacja

Prześwit wynosi około 29,2 litrów/godzinę/m2 - 92,2 litrów/m2 w zależności od płci i wieku (różnica między osobnikami wynosi 52,5%). Lżejszy luz u kobiet u mężczyzn wynosi około 25%. Pomimo szybkiego wydalania, klirens zarówno u mężczyzn, jak i u kobiet może zmniejszać się wraz z wiekiem. Przy zalecanej dawce gemcytabiny 1000mg/m2 przez 30 minut, nawet jeśli klirens jest niski zarówno u kobiet, jak i u mężczyzn, nie ma potrzeby zmniejszania dawki gemcytabiny.

Wyniszczenie z moczem:

Klirens nerkowy wynosi 2–7 litrów/godzinę/m2

W ciągu tygodnia po stwierdzeniu zakażenia 92% - 98% dawki gemcytabiny zostało wykorzystane, 99% z moczem, głównie w postaci DFDU, a 1% dawki jest wydalane z kałem.

Dynamika DFDU

Szczytowe stężenie w osoczu (osiągające około 3-15 minut po 30 minutach, 1000 mg/m2) wynosi 28 - 52 mikrogramów/ml.

Dolne stężenie po 1 tygodniu: 0,07 - 1,12 mikrogramów/ml, bez akumulacji. Stężenie osocza w trzech fazach w porównaniu z linią czasu, czas półodpadu fazy końcowej wynosi 65 godzin (33–84 godziny).

Utwórz dfdu z substancji macierzystej: 91% - 98%.

Średnia objętość dystrybucji w komorze głównej: 18 litrów/m2 (11-22 litrów/m2).

Średnia objętość dystrybucji w stanie stabilnym (VSS): 150 litrów/m2 (96 - 228 litrów/m2).

Rozprzestrzenianie się w tkankach: szerokie.

Średni prześwit: 2,5 litra/godzinę/m2 (1–4 litry/godzinę/m2).

Niestrawność z moczem: wszystkie.

Łączenie gemcytabiny i paklitakselu: nie wpływa na farmakokinetykę gemcytabiny ani paklitakselu.

Łączenie gemcytabiny i karboplatyny: takie połączenie nie zmienia farmakokinetyki paklitakselu

niewydolność nerek

Łagodna i średnia niewydolność nerek (szybkość filtracji kłębuszkowej GFR wynosi 30–80 ml/min) nie wpływa znacząco na farmakokinetykę gemcytabiny.

Zachowaj ostrożność podczas stosowania

wydłużenie czasu transmisji i zwiększenie częstotliwości dawkowania spowoduje zwiększenie toksyczności.

Toksyczność hematologiczna:

gemcytabina może zmniejszać czynność szpiku kostnego objawiającą się leukopenią, płytkami krwi i anemią.

Pacjentów leczonych gemcytabiną należy monitorować przed każdą dawką ilości płytek krwi, leukocytów i granulocytów. Za każdym razem, gdy wykryjesz niewydolność szpiku kostnego, należy rozważyć przerwanie leczenia lub zmianę leczenia. Jednak niewydolność szpiku w krótkim czasie i często nie wymaga zmniejszania dawki i rzadko przerywania leczenia.

Po odstawieniu gemcytabiny ilość krwi obwodowej może w dalszym ciągu się zmniejszać. W przypadku pacjentów z niewydolnością szpiku kostnego konieczne jest ostrożne rozpoczynanie leczenia. Podobnie jak w przypadku innych szczypiec do komórek, podczas stosowania gemcytabiny z innymi lekami stosowanymi w chemioterapii należy wziąć pod uwagę ryzyko zahamowania czynności szpiku kostnego.

Niewydolność wątroby i nerek:

Należy zachować ostrożność stosując gemcytabinę u pacjentów z niewydolnością wątroby lub nerek, ponieważ nie ma wystarczających informacji z badań klinicznych, aby zalecić jasne dawki dla tych osób. Stosowanie gemcytabiny u pacjentów z przerzutami do wątroby lub zapaleniem wątroby w wywiadzie w połączeniu z alkoholizmem lub marskością wątroby może wiązać się z występującą niewydolnością wątroby. Konieczne jest przeprowadzanie regularnej oceny czynności wątroby i nerek (w tym oceny obecności wirusa).

Skoordynuj z promieniowaniem:

Skoordynować z promieniowaniem (jednoczesne stosowanie lub ≤ 7 dni): wystąpiła toksyczność.

Żywa szczepionka: Nie zaleca się stosowania gemcytabiny w przypadku szczepionki przeciwgorączkowej i innych szczepionek o obniżonej zawartości substancji toksycznych.

Układ sercowo-naczyniowy:

Ze względu na ryzyko chorób serca i/lub naczyń krwionośnych podczas stosowania gemcytabiny, należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania u pacjentów, u których w przeszłości występowały zaburzenia sercowo-naczyniowe.

Zespół tylnego uszkodzenia mózgu może ustąpić (Press):

Zgłaszano przypadki zespołu tylnego uszkodzenia mózgu, które uległo wyzdrowieniu (PresS), wiążące się z poważnym ryzykiem, zgłaszane u pacjentów stosujących samą gemcytabinę lub stosowanych w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Istnieją doniesienia o występowaniu ostrego nadciśnienia i drgawek u pacjentów przyjmujących gemcytabinę. Mogą również wystąpić inne objawy, takie jak bóle głowy, śpiączka, splątanie i ślepota. Do diagnozy najlepiej użyć rezonansu magnetycznego (MRI). Zazwyczaj zespół recepty może powrócić do zdrowia, jeśli zastosuje się odpowiednie środki wspomagające. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi zespół Presity, należy przerwać leczenie gemcytabiną i nie powtarzać leczenia gemcytabiną oraz zastosować dodatkowe środki wspomagające, w tym kontrolę ciśnienia krwi i leczenie przeciwpadaczkowe.

zespół nieszczelności naczyń włosowatych:

Istnieją doniesienia o występowaniu zespołu przesiąkania włośniczek u pacjentów stosujących gemcytabinę w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami chemioterapeutycznymi. Zespół ten można leczyć, jeśli zostanie wcześnie wykryty i odpowiednio kontrolowany, ale istnieją również doniesienia o zgonach. Związane jest to ze wzrostem przepuszczalności ściany naczyń włosowatych w procesie płynnym i białkiem ze śródbłonka przedostającym się do tkanki śródmiąższowej. Objawy kliniczne obejmują obrzęki ogólnoustrojowe, przyrost masy ciała, niedociśnienie, ciężkie niedociśnienie, ostrą niewydolność nerek i obrzęk płuc. Jeśli w trakcie leczenia wystąpi postęp zespołu przesiąkania włośniczkowego, należy przerwać stosowanie gemcytabiny i zastosować leczenie wspomagające. Zespół nieszczelnych włośniczek może pojawić się w cyklach późniejszych i teoretycznych, ma to związek z zespołem niewydolności oddechowej u dorosłych.

Płuca:

Podczas stosowania gemcytabiny wystąpiły zjawiska płucne, czasami poważne (takie jak obrzęk płuc, śródmiąższowe zapalenie płuc lub zespół ciężkiej niewydolności oddechowej u dorosłych (ARDS). Nie jest jasna przyczyna tych skutków.

Nerki:

U osób stosujących gemcytabinę rzadkie kliniczne wykrycie zespołu hemolityki (HUS). Należy przerwać stosowanie gemcytabiny w przypadku wystąpienia pierwszych objawów hemolizy mikrochemicznej, takich jak szybka hemoglobina z towarzyszącymi płytkami krwi, zwiększone stężenie bilirubiny, kreatyniny w surowicy, zwiększone stężenie mocznika lub LDH we krwi. Choroba nerek może nie ustąpić po zaprzestaniu leczenia i może wymagać separacji.

Powielanie:

Badania nad reprodukcją pokazują, że gemcytabina powoduje niedobór nasienia u samców myszy. Dlatego też należy ostrzec mężczyzn stosujących gemcytabinę, że nie mogą mieć dzieci w trakcie leczenia i przez całe 6 miesięcy po leczeniu, a także należy ich pouczyć, aby przechowywali nasienie przed rozpoczęciem leczenia, ponieważ istnieje ryzyko niepłodności ze względu na gemcytabinę.

Gemcitabin "ebewe" 200 mg zawiera 21,49 mg (0,93 mmol) sodu, gemcitabin "eBewe" 1000 mg zawiera 107,47 mg (4,67 mmol) sodu w fiolce. Dlatego należy wziąć to pod uwagę w przypadku stosowania u pacjentów stosujących dietę solną.

Stosowanie leków przez kobiety w czasie ciąży i laktacji

ciąża:

Brak wystarczających danych dotyczących stosowania gemcytabiny u kobiet w ciąży. Badania na zwierzętach wykazały, że leki działają toksycznie na reprodukcję.

Na podstawie wyników badań na zwierzętach oraz mechanizmu działania gemcytabiny nie zaleca się stosowania tego leku w czasie ciąży, chyba że jest to naprawdę konieczne.

Kobiety należy poinformować, aby nie zachodziły w ciążę podczas stosowania gemcytabiny, a w przypadku ciąży należy je natychmiast zgłosić lekarzowi, chociaż zachowują one środki ostrożności.

Okres karmienia piersią:

Nie jest jasne, czy lek przenika do mleka matki i nie wyklucza niepożądanego działania tego leku na dziecko karmione piersią. Należy przerwać karmienie piersią podczas stosowania gemcytabiny.

Powielanie:

W badaniach dotyczących reprodukcji wykazano, że gemcytabina zmniejsza wytwarzanie plemników u samców myszy. Dlatego mężczyznom stosującym gemcytabinę nie wolno mieć dzieci w trakcie stosowania tego leku i przez całe 6 miesięcy po zastosowaniu tego leku oraz zaleca się przechowywanie nasienia przed leczeniem, ponieważ gemcytabina może spowodować niepłodność.

wpływa na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn

nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu tego leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn. Jednakże gemcytabina powoduje łagodną do średniej senność, zwłaszcza po spożyciu alkoholu.

Pacjenci powinni zachować ostrożność podczas prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyny, dopóki nie zacznie wyraźnie odczuwać senności.

Interakcje leków

nie przeprowadził specjalistycznych badań interaktywnych.

Radioterapia:

W połączeniu z radioterapią (stosowanie lub ≤ 7 dni): Istnieje wiele terapii zależnych od wielu różnych czynników, w tym dawki gemcytabiny, częstotliwości stosowania, gemcytabiny, dawki promieni, technik radioterapii, tkanki docelowej i objętości tkanki docelowej. Badania przedkliniczne i kliniczne pokazują, że gemcytabina zwiększa wrażliwość na promieniowanie.

W pojedynczym teście, podczas stosowania gemcytabiny w dawce 1000 mg/m2 przez te same 6 kolejnych tygodni z leczenie klatki piersiowej u pacjentów z niekomórkowym rakiem płuc, u pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuc, mają wyraźną toksyczność w postaci poważnego zapalenia błon śluzowych, zagrażającego życiu, zwłaszcza zapalenia przełyku i zapalenia płuc, szczególnie u pacjentów z dużym promieniowaniem. Kolejne badania pokazują, że niższą dawkę gemcytabiny można zastosować z projekcją promieni do przewidywania toksyczności, podobnie jak w badaniu II fazy niedrobnokomórkowej, w którym zastosowano 66 gy jako dawkę promieni klatki piersiowej w skojarzeniu z gemcytabiną (600 mg/m2, 4 razy) i Cisplatyną (80 mg/m2, dwukrotnie), prowadzone przez 6 tygodni. Obecnie nie ustalono optymalnego trybu stosowania bezpiecznej gemcytabiny w połączeniu z dawkami promieniowania dla wszystkich typów nowotworów.

W przypadku braku koordynacji (stosowanie> 7 dni): Analiza danych nie wykazuje wzrostu toksyczności w przypadku stosowania gemcytabiny dłużej niż 7 dni przed lub po projekcji promieni. Dane pokazują, że możliwe jest rozpoczęcie stosowania gemcytabiny po pojawieniu się ostrych skutków napromieniania lub co najmniej 1 tydzień po napromienianiu.

Powikłania wywołane promieniami występują w tkance docelowej (np. zapalenie przełyku, zapalenie okrężnicy i zapalenie płuc) w przypadku stosowania monomerów i leczenia w skojarzeniu z gemcytabiną.

Inne interakcje:

Nie zaleca się stosowania szczepionek przeciwko żółtej febrze ani innych szczepionek o obniżonej zawartości substancji toksycznych ze względu na ryzyko chorób ogólnoustrojowych, które mogą być śmiertelne, zwłaszcza u pacjentów z niedoborami odporności.