Лекарство гемцитабин 1000мг/100мл eBewe для лечения рака мочевого пузыря, рака поджелудочной железы

Код ATC: L01BC05

Клеточная активность в клеточной культуре:

Гемцитабин оказывает значительное цитотоксическое действие в отношении многих типов опухолевых клеток, культивируемых у мышей и человека. Препарат оказывает специфическое фазовое действие, например гемцитабин преимущественно убивает клетки в процессе синтеза ДНК (фаза S), а в некоторых условиях и блокирует прогрессирование клеток на границе двухфазной границы G1/s. In vitro цитотоксический эффект гемцитабина зависит как от концентрации, так и от времени.

Противоопухолевые эффекты в доклинических моделях:

В моделях животных, вызывающих опухоли, противоопухолевый эффект гемцитабина зависит от его применения. Ежедневное применение гемцитабина показывает высокую смертность животных, но обладает минимальной противоопухолевой активностью. Однако при применении гемцитабина каждые 3 или 4 дня можно применять препарат в дозировке, не вызывающей гибели животных, но обладающей широкой противоопухолевой активностью в отношении опухолей мышей.

Динамическая фармакокинетика

В 7 исследованиях фармакокинетика гемцитабина наблюдалась у 353 пациентов, в том числе у 121 женщины и 232 мужчин, 29 - 79. Среди этих пациентов около 45% поражены легкими. рак – это не мелкие клетки, а в 35% случаев диагностируются органы. Следующие параметры достигаются в дозах 500 - 2592 мг/м2 и передаются в период 0,4 - 1,2 часа.

Пиковая концентрация в плазме (достигающаяся примерно через 5 минут после передачи) составляет 3,2–45,5 мкг/мл. Концентрация в плазме матери после приема дозы 1000мг/м2/30 минут составляет >5 мкг/мл в течение примерно 30 минут и в конце передачи и >0,4 мкг/мл в течение следующего часа.

Распространение:

Распределение основного отсека составляет 12,4 л/м2 для женщин и 17,5 л/м2 для мужчин (изменение между особями составляет 91,9%). Распределение периферического интервала составляет 47,4 л/м2. Распределение периферического интервала не меняется в зависимости от пола.

Слипчивость белков плазмы незначительна.

Время продажи 42 - 94 минуты в зависимости от возраста и пола. При предложенной схеме приема препарата элиминация гемцитабина происходит практически полностью в течение 5–11 часов после начала передачи. Гемцитабин не накапливается при использовании один раз в неделю.

Метаболизм

Гемцитабин быстро метаболизируется через катализатор фермента цитидина - дезаминазу в печени, почках, крови и других тканях. Внутриклеточный метаболизм гемцитабина приводит к образованию моно-ди- и трифосфатных метаболитов гемцитабина (DFDCMP, DFDCDP и DFDCTP), среди которых CDFDCDP и DFDCTP считаются активными. Внутриклеточные метаболиты не обнаруживаются в плазме и моче. Первые метаболиты, 2-дезокси-2'-2-дифторуридин (ДФДУ), неактивны и обнаруживаются в плазме и моче.

Элиминация

Клиренс тела составляет около 29,2 л/час/м2 - 92,2 л/м2 в зависимости от пола и возраста (разница между особями составляет 52,5%). Легче у женщин, клиренс у мужчин составляет около 25%. Несмотря на быстрое выведение, клиренс как у мужчин, так и у женщин может снижаться с возрастом. При рекомендуемой дозе гемцитабина 1000 мг/м2 в течение 30 минут, даже если клиренс низкий как у женщин, так и у мужчин, нет необходимости снижать дозу гемцитабина.

Выведение через мочу:

Клиренс при почках составляет 2 - 7 л/час/м2

В течение недели после обнаружения заражения 92% - 98% дозы гемцитабина было использовано, 99% - с мочой, преимущественно в виде ДФДУ и 1% дозы выводится с калом.

Динамика DFDU

Пиковая концентрация в плазме (достигающая примерно через 3–15 минут после 30 минут, 1000 мг/м2) составляет 28–52 мкг/мл.

Минимальная концентрация через 1 неделю: 0,07 – 1,12 мкг/мл, без накопления. Концентрация плазмы в трех фазах по сравнению с временной линией, время полуотхода конечной фазы составляет 65 часов (33 - 84 часа).

Создание dfdu из исходного вещества: 91 – 98 %.

Средний объем распределения в основном отделении: 18 л/м2 (11-22 л/м2).

Средний объем распределения в стабильном состоянии (VSS): 150 л/м2 (96 – 228 л/м2).

Распределение в тканях: широкое.

Средний клиренс: 2,5 л/час/м2 (1–4 л/час/м2).

Выведение через мочу: все.

Комбинация гемцитабин + паклитаксел: не влияет на фармакокинетику гемцитабина или паклитаксела.

Комбинация гемцитабин + карбоплатин: такая комбинация не меняет фармакокинетику паклитаксела.

почечная недостаточность

Почечная недостаточность легкой и средней степени тяжести (скорость клубочковой фильтрации СКФ 30–80 мл/мин) существенно не влияет на фармакокинетику гемцитабина.

Осторожность при применении

Увеличение времени передачи и увеличение частоты приема приведет к увеличению токсичности.

Гематологическая токсичность:

гемцитабин может снижать функцию костного мозга, проявляющуюся лейкопенией, тромбоцитами и анемией.

У пациентов, получающих гемцитабин, перед каждой дозой следует контролировать количество тромбоцитов, лейкоцитов и гранулоцитов. Каждый раз, когда вы обнаруживаете недостаточность костного мозга, следует рассмотреть возможность прекращения приема лекарств или изменения лечения. Однако при недостаточности костного мозга в течение короткого времени часто не требуется снижения дозы и редко прекращают лечение.

После прекращения приема гемцитабина количество периферической крови может продолжать снижаться. Пациентам с недостаточностью костного мозга необходимо начинать лечение осторожно. Наряду с другими клещами для клеток, при использовании гемцитабина вместе с другими химиотерапевтическими препаратами необходимо учитывать риск угнетения деятельности костного мозга.

Печеночная и почечная недостаточность:

Будьте осторожны при приеме гемцитабина у пациентов с недостаточностью функции печени или почек, поскольку недостаточно информации о клинических исследованиях, чтобы рекомендовать четкие дозы для этих пациентов. Использование гемцитабина у пациентов с метастазами в печени или гепатитом в анамнезе наряду с алкоголизмом или циррозом печени может привести к развитию имеющейся печеночной недостаточности. Необходимо проводить регулярные оценки функции печени и почек (включая оценку вируса).

Координация с излучением:

Согласовать с радиацией (одновременное применение или ≤ 7 дней): произошла токсичность.

Живая вакцина: не рекомендуется использовать гемцитабин в качестве вакцины против лихорадки и других вакцин со сниженной токсичностью.

Сердечно-сосудистые заболевания:

Из-за риска поражения сердца и/или сосудов при применении гемцитабина необходимо соблюдать особую осторожность при его применении пациентам, имеющим в анамнезе сердечно-сосудистые явления.

Синдром поражения задних отделов головного мозга способен к выздоровлению (ПресС):

Были сообщения о случаях выздоравливающего синдрома повреждения заднего отдела головного мозга (PresS) с серьезными рисками, которые были зарегистрированы у пациентов, применявших гемцитабин в монотерапии или применявшихся с другими химиотерапевтическими препаратами. Сообщалось об острой гипертонии и судорогах у пациентов, принимавших гемцитабин, также могут возникать другие симптомы, такие как головные боли, кома, спутанность сознания и слепота. Для диагностики лучше всего использовать магнитно-резонансную томографию (МРТ). Обычно рецептурный синдром можно вылечить при наличии соответствующих мер поддержки. Если в процессе лечения возник синдром давления, следует прекратить и не повторять лечение гемцитабином и принять дополнительные меры поддержки, включая контроль артериального давления и противоэпилептическое лечение.

синдром капиллярной утечки:

Сообщалось о синдроме капиллярной утечки у пациентов, применяющих гемцитабин в монотерапии или в сочетании с другими химиотерапевтическими препаратами. Этот синдром можно лечить, если он обнаружен на ранней стадии и надлежащим образом контролируется, но есть также сообщения о смертельных случаях. Это связано с увеличением проницаемости стенки капилляра при жидкостном отростке и проникновении белка из эндотелия в интерстиций. Клинические симптомы включают системный отек, увеличение массы тела, артериальную гипотензию, серьезную гипотензию, острую почечную недостаточность и отек легких. Прием гемцитабина следует прекратить и принять поддерживающие меры, если во время лечения прогрессирует синдром капиллярной утечки. Синдром капиллярной утечки может появиться в более поздних и теоретических циклах, он связан с синдромом дыхательной недостаточности у взрослых.

Легкое:

При применении гемцитабина наблюдались явления в легких, иногда серьезные (такие как отек легких, интерстициальная пневмония или синдром тяжелой дыхательной недостаточности у взрослых (ОРДС). Причина этих эффектов неясна.

Почки:

У пользователей гемцитабина редко наблюдаются клинические проявления синдрома гемолитицемии (ГУС). Гемцитабин следует отменить при появлении первых признаков микрохимического гемолиза, таких как быстрое повышение гемоглобина, сопровождающееся образованием тромбоцитов, повышение билирубина, креатинина в сыворотке, повышение уровня мочевины в крови или ЛДГ. Заболевание почек может не выздороветь после прекращения приема лекарств, и может потребоваться разделение.

Воспроизведение:

Исследования репродуктивной функции показывают, что гемцитабин вызывает дефицит сперматозоидов у мышей-самцов. Поэтому мужчин, применяющих гемцитабин, необходимо предупредить о том, что у них не будет детей во время приема препарата и все 6 месяцев после лечения, а также им необходимо посоветовать хранить сперму до начала лечения, вероятно, они могут оказаться бесплодными из-за гемцитабина.

Гемцитабин «эбеве» 200 мг содержит 21,49 мг (0,93 ммоль) натрия, гемцитабин «эбеве» 1000 мг содержит 107,47 мг (4,67 ммоль) натрия во флаконе. Поэтому это необходимо учитывать при применении у больных солевой диеты.

Применение препаратов женщинами в период беременности и лактации

Беременность:

Адекватных данных о применении гемцитабина у беременных нет. Исследования на животных показывают, что лекарства токсичны для репродуктивной системы.

Учитывая результаты на животных и механизм действия гемцитабина, не рекомендуется применять этот препарат во время беременности, за исключением случаев, когда это действительно необходимо.

Женщин следует предупредить о том, что во время применения гемцитабина нельзя быть беременной, и при беременности необходимо немедленно сообщать врачу, хотя и соблюдая меры предосторожности.

Период грудного вскармливания:

Выведение материнского молока через материнское молоко неясно и не исключает нежелательного воздействия этого препарата на ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Необходимо прекратить грудное вскармливание, когда матери используют гемцитабин.

Воспроизведение:

В репродуктивных исследованиях гемцитабин обнаружил, что он снижает образование сперматозоидов у мышей-самцов. Поэтому мужчины, применяющие гемцитабин, не должны иметь детей во время применения и в течение всех 6 месяцев после применения этого препарата, и им рекомендуется хранить сперму до лечения, поскольку они могут быть бесплодными из-за гемцитабина.

влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами

не проводились исследования влияния данного препарата на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Однако гемцитабин вызывает легкую и среднюю сонливость, особенно при употреблении алкоголя.

Пациентам необходимо соблюдать осторожность при вождении и работе с машиной до тех пор, пока они явно не почувствуют сонливость.

Взаимодействие лекарств

Специализированные интерактивные исследования не проводились.

Лучевая терапия:

В сочетании с лучевой терапией (при использовании или в течение ≤ 7 дней): существует множество методов лечения, зависящих от многих различных факторов, включая дозу гемцитабина, частоту использования, гемцитабин, дозу облучения, методы облучения, ткань-мишень и объем ткани-мишени, доклинические и клинические исследования показывают, что гемцитабин увеличивает чувствительность к радиации.

В одном тесте при использовании гемцитабина в дозе 1000 мг/м2 в течение тех же 6 недель подряд с лечением грудной клетки у пациентов с не Больные -клеточным раком легких с мелкими клетками имеют выраженную токсичность в виде серьезного воспаления слизистых, опасного для жизни, особенно эзофагита и пневмонии, особенно у больных с большой радиацией. Следующие исследования показывают, что более низкую дозу гемцитабина можно использовать с лучевой проекцией для прогнозирования токсичности, как в исследовании II фазы немелкоклеточных клеток с использованием дозы 66 Гр в качестве дозы при рентгенологическом исследовании грудной клетки в сочетании с гемцитабином (600 мг/м2, 4 раза) и цисплатином (80 мг/м2, дважды), проводимом в течение 6 недель. В настоящее время не определен оптимальный режим использования безопасного гемцитабина наряду с дозами радиации для всех типов опухолей.

При несогласованности (применение >7 дней): Анализ данных не показывает повышения токсичности при применении гемцитабина более чем за 7 дней до или после проекции луча. Данные показывают, что можно начинать использовать гемцитабин после того, как появятся острые последствия радиации или как минимум через 1 неделю после лучевой терапии.

Осложнения, вызванные лучами, встречаются в тканях-мишенях (например, эзофагит, колит и пневмония) при применении мономеров и лечении в сочетании с гемцитабином.

Другие взаимодействия:

Не рекомендуется использовать вакцины против желтой лихорадки и другие вакцины со сниженной токсичностью из-за риска развития системных заболеваний, которые могут привести к летальному исходу, особенно у пациентов с иммунодефицитом.