ジオトリフ 40mg ベーリンガー肺がん治療薬（4水疱×7錠）

剤形 4ブリスター×7錠入り箱
仕様アファチニブ

成分

成分情報	コンテンツ
アファチニブ	40mg

用途

適応症

ジオトリフモノマは、EGFR チロシンキナーゼ阻害剤による早期治療を受けていない成人患者を対象とした、上皮成長因子 (EGFR) 受容体の変異を伴う局所性または転移性の非小細胞肺がんの治療を適応としています。

ファーマコキナス

薬物療法グループ: 他の抗がん剤 - プロテインキナーゼを阻害します。

ATC コード: l01xe13。

作用機序:

アファチニブは、強力な選択的かつ非回復効果を持つ ErBB 阻害剤です。アファチニブは、ERBB グループのメンバーである EGFR (ERBB1)、Her2 (ERBB2)、ERBB3、ERB4 によって形成されるホモ二量体およびヘテロ二量体からの非回復シグナルを共有結合して阻害します。

薬理効果:

Erbb シグナルは、EGFR の変異および/または増幅、Her2 の変異または増幅、および/またはリガンド ERBB の発現の増加によって引き起こされる可能性があり、多くの異なる種類の癌を有する患者サブグループに異常な特徴を生み出すことに寄与します。

ERBB 経路の制御を失った前臨床病理学的モデルでは、アファチニブは、腫瘍の増殖または腫瘍の程度を阻害する ERBB 受容体のシグナル伝達を効果的に阻害する単一物質を使用します。 L858R または Del 19 EGFR 変異を持つ NSCLC モデルは、アファチニブで治療した場合に特に感受性が高くなります。アファチニブは、NSCLC in vitro 細胞株および in vivo 腫瘍モデル（遺伝的に導入されたモデルを移植したもの）において、エロチニブおよびゲフィチニブとの EGFR 阻害剤に対して耐性であることが決定されている T790M などの変異型 EGFR 様の類似性によって決定される、顕著な腫瘍耐性を維持します。

薬物動態

吸収と分布:

ジオトリフを服用すると、アファチニブの最大濃度 (cmax) は服用後約 2 ～ 5 時間で観察されます。平均 CMAX および AUC0 -∞ 値は、20 mg から 50 mg のジオトリフ用量範囲における比率よりわずかに増加します。アファチニブの全身濃度は、空腹時に摂取した場合と比較して、脂肪を多く含む食品と一緒に摂取した場合、50% (CMAX) および 39% (AUC0-fit) 減少しました。さまざまな種類の腫瘍を用いた臨床試験から得られた動的データに基づくと、ジオトリフ投与前 3 時間以内または投与後 1 時間以内に食事をすると、AUCT、S が平均 26% 減少しました。したがって、ジオトリフを服用する前から少なくとも 3 時間、服用後 1 時間以内は食事をとらないでください（「用法・用量」および「相互作用」を参照）。 Giotrif を使用した後、経口溶液と比較した場合、比較的平均的なバイオアベイラビリティは 92% (AUC0-∞ の調整の平均比率) です。

インビトロアファチニブはヒト血漿中のタンパク質と約 95% 結合しています。

代謝と排泄:

触媒酵素による代謝反応は、生体内でのアファチニブにとって無視できる役割を果たします。タンパク質と共有結合する生成物は、アファチニブの主な代謝産物です。

溶液の形で 15 mg のアファチニブを摂取した後、用量の 85.4% が糞便中に、4.3% が尿中に検出されます。最初のアファチニブ化合物は、検出された用量の 88% を占めます。最後の消去販売時間は 37 時間です。アファチニブの安定状態の血漿中濃度は、アファチニブの複数回投与後 8 日以内に達成され、AUC 蓄積は 2.77 倍、CMAX は 2.11 倍になります。

特別な集団グループにおける集団薬物動態分析:

927 人のがん患者 (764 人は NSCLC) を対象に、単回治療の Giotrif を使用して一般的な薬物動態解析が実施されます。以下で検討する任意の数の開始用量を調整する必要はありません。

年齢:

アファチニブの薬物動態に対する年齢 (28 ～ 87 歳の範囲) の重大な影響は観察されません。

本文:

血漿濃度 (AUCT、SS) は、62 kg の患者 (一般的な検査集団における患者の平均体重) と比較して、42 kg の患者では 26 % (2.5 %) 増加し、95 kg の患者では 2 % (97.5 %) 減少しました。

性別:

女性患者の経時的な血漿濃度は、男性患者と比較して 15 % 高くなります (AUCT、SS、大幅に補正)。

レース:

アジア人の患者と白い肌の患者の間では、薬物動態の統計的有意差に有意差はありません。また、これらの集団で入手可能な限られたデータに基づくと、先住民/アラスカ州を拠点とする人々や黒人肌の患者の薬物動態に明らかな違いはありません (927 人の患者のうち 6 人および 9 人に相当する患者が分析対象となります)。

腎不全:

アファチニブの単回投与量の 5% 未満が腎臓から排出されます。腎機能障害のある患者におけるアファチニブの濃度を、40 mg のジオトリフを単回投与した後の健康なボランティアと比較します。中等度の腎不全対象者（n = 8、eGFR 30～59 ml/分/1.73m2、腎臓病における食事調整式[MDRD]による）の濃度は、健康な対照群と比較して101%（cmax）および122%（AUC0-TZ）です。重度の腎不全の被験者（n = 8、式 MDRD による eGFR 15 ～ 29 ml/分/1.73m2）の濃度は、健康な対照群と比較して 122%（cmax）および 150%（AUC0-TZ）です。この臨床試験と、多くの異なる種類の腫瘍に関する臨床試験から得られた集団データに基づいて、軽度の腎障害（EGFR 60～89 mL/分/1.73m2）、平均（EGFR 30～59 mL/分/1.73m2）、または大量使用（EGFR 15～29 mL/分/1.73m2）の患者の開始用量を調整する必要はありません。 EGFR

クレアチニン (CrCl) クリアランスが低い場合、ジオトリフの時間濃度は相対的に増加します。たとえば、CrCl が 60 または 30 ml/分の患者の場合、アファチニブの経時濃度 (AUCT、SS) は 13% および 42% 増加し、CrCC 79 mL/分と比較した CrCl 90 または 120 ml/分の患者に対応して 6% および 20% 減少します。 (CRCL の蓄積)。

肝不全:

アファチニブは主に胆汁/肥料を通じて排泄されます。軽度の肝不全患者（チャイルド・ピュー A）または中等度の肝不全患者（チャイルド・ピュー B）は、ジオトリフ 50 mg のみを服用した後、健康なボランティアと同じ濃度に達します。これは、多くの異なる種類の腫瘍に関する臨床試験から得られた動的なデータと一致しています (下記の「特殊集団における薬物動態解析」を参照)。軽度または中等度の肝不全患者では開始用量を調整する必要はありません (「用量と使用法」を参照)。アファチニブの薬物動態は、重度の肝不全 (チャイルドピュー C) では研究されていません (「注意と警告の特別事項」を参照)。

軽度から中等度の肝不全患者は、アファチニブレベルの重大な変化と相関しない異常な肝機能検査によって判定されます。

患者のその他の特徴 / 内部要因:

患者のその他の特徴/内因性因子は、Ecog ポイント、デヒドロゲナーゼレベル、リンアルカリ濃度、総タンパク質など、アファチニブ濃度によって大きく影響されます。これらの変数の具体的な影響は臨床的に重要であると考えられています。喫煙、飲酒、肝転移の病歴は、アファチニブの薬物動態に大きな影響を与えません。

服用する前にジオトリフ 40mg ベーリンガー肺がん治療薬（4水疱×7錠）

How to use should not take Giotrif with food. Do not eat at least 3 hours ago or at least 1 hour after taking Giotrif (see "interaction" and "pharmacokinetics"). Should swallow the tablet with water. Other usage: If you cannot take the whole pill, you can mix Giotrif in about 100 ml of carbonate -free drinks. Do not use other solutions. Put the pills into the water and not be grinded, occasionally stirring for 15 minutes until the pill is disintegrated into very small particles Dosage Non -small non -cell lung cancer (NSCLC): Giotrif dose recommends that 40 mg oral once a day for step one or for patients who have not been treated earlier with EGFR Tyrosine Kinase inhibitors (patients have never used EGFR TKI). Should be treated with Giotrif continuously until the disease progresses or the patient is no longer tolerated (see Table 1 below). Dose increase It is possible to consider increasing the maximum dose of 50 mg daily in patients who have never used EGFR TKI and tolerated 40 mg daily (i.e. without diarrhea, rash, stomatitis and other drug -related events with a level of> 1 according to CTCAE) for the first 3 weeks. The dose should not be increased in patients who have reduced the previous dose. In any case, the maximum daily dose is 50 mg. Adjust the dose due to adverse reactions The adverse reaction that causes symptoms related to drugs (such as severe/prolonged diarrhea or adultery reactions on the skin) can be well treated by temporary suspension of treatment and reduction of giotrif dose as stated in Table 1 (see "Side effects"; for more details on how to handle specific adverse events due to the drug "Warning and special cautious"). adultery events due to drugs according to CTCAEE 48 hours and/or rash> 7 days. d If the patient does not tolerate 20 mg daily, the permanent giiotrif should be considered. Think of interstitial lung disease (ILD) if a patient has acute or deteriorated respiratory symptoms, this case should temporarily suspend Giotrif while waiting for the assessment. If it is diagnosed with iLD, it is advisable to stop giotrif and conduct appropriate treatment [see "warning and prudent special"]. Patients with renal failure The concentration of Afatinib is observed in patients with medium or severe renal impairment (see if the pharmacokinetic section). It is not necessary to adjust the starting dose in patients with mild renal impairment (EGFR 60-89 ml/min/1.73m2), average (EGFR 30-59 ml/min/1.73m2) or heavy (EGFR 15-29 ml/min/1.73m2). Monitor patients with severe renal impairment (EGFR 15-29 ml/min/1.73m2) and adjust the giotrif dose if not tolerated. Do not recommend giotrif treatment in patients with EGFR

副作用

Summary of safety characteristics Unwanted effects (ADR) generally related to EGFR inhibitors in Afanitib activity. All unwanted effects are synthesized in Table 2. The most unwanted effect is diarrhea and adultery events on the skin (see the warning and special caution) and stomatitis, inflammation around the nail (see also Table 3). In general, reducing the dose leads to reducing the frequency of side effects often (see the dose and usage section). In patients treated with Giotrif 40 mg once a day, reducing the dose due to unwanted effects occurs in 57% of patients in Lux-Lung 3 clinical trial. Stop drugs due to unwanted effects of diarrhea and acne rashes are 1.3% and 0% in Lux-Lung 3 test. Reactions like interstitial lung disease are reported in 0.7% of patients treated with Afatinib. There has been a report on the case of water glossy, blistering, scales, including rare cases suggesting Stevens-Johnson syndrome and poisoned epidermal necrosis although these cases may be due to other causes (see the warning and special caution) List of unwanted effects Table 2 Summary of the frequency of unwanted effects from NSCLC tests and from experience used after Giotrif Circulation at a dose of 40 mg or 50 mg of monochromatic therapy. The following terms are used to classify unwanted effects by frequency: Very common (≥1/10); popular (≥1/100 to

警告

薬を使用する前に、説明書をよく読み、以下の情報を参照する必要があります。

禁忌

アファチニブまたはその他の賦形剤に対して過敏症のある患者に対するジオトリフの使用は禁忌です。

使用する場合は注意してください

EGFR 変異の状況を評価してください

患者の EGFR 変異の状態を評価する場合、正確な方法を選択することが重要であり、偽陰性または偽陰性の結果を避けるために慎重に評価されています。

下痢

ジオトリフによる治療中に、重度の下痢を含む下痢が報告されています (「副作用」を参照)。下痢は脱水症状を引き起こしたり、腎不全を引き起こしたりする可能性があり、まれに死に至る場合もあります。下痢は通常、治療開始から最初の 2 週間で現れます。レベル 3 の下痢は通常、治療開始から最初の 6 週間で現れます。治療開始から最初の 6 週間は下痢止め薬と組み合わせるのに十分な量の水を積極的に摂取し、下痢の最初の兆候が現れたらすぐに治療を開始することが重要です。下痢止め薬（ロペラミドなど）を使用する必要があり、必要に応じて、推奨される最高用量が承認される必要があります。患者が下痢の最初の兆候を示したときに治療できるように、下痢止め薬を用意し、軟便になるまで 12 時間治療を継続する必要があります。重度の下痢のある患者は、薬剤を中止して用量を減らすか、ジオトリフによる治療を永久に中止する必要がある場合があります（「用量と用法」を参照）。脱水症状のある患者には、静脈内および電解質の注入が必要になる場合があります。

皮膚姦淫

ジオトリフで治療された患者におけるざ瘡/ざ瘡に関する報告があります (「副作用」を参照)。一般に、ボードは、軽度または中程度の紅斑および座瘡様の発疹の形で現れ、日光にさらされた領域に出現または悪化する可能性があります。日光にさらされている患者には、覆われた衣服や日焼け止めを使用するようアドバイスする必要があります。皮膚反応（皮膚軟化クリーム、抗生物質など）への早期介入により、ジオトリフによる継続的な治療が容易になります。

長期にわたるまたは重度の皮膚反応がある患者には、皮膚への影響を治療するために、一時的に中止、用量の減量 (「用量と使用法」を参照)、追加の治療、皮膚科医の診察が必要になる場合があります。スティーブンス・ジョンソン症候群や中毒性表皮壊死症を示唆する稀な症例を含む、水の光沢、水ぶくれ、鱗屑の症例に関する報告があります。

患者に皮膚の光沢、水ぶくれ、または重度の皮むけの兆候が見られる場合は、ジオトリフによる治療を一時停止または永久に中止する必要があります。

女性患者、軽度の体重、腎不全

女性患者、軽度の体重、腎不全患者では高濃度のアファチニブが観察されました (「薬物動態」を参照)。これにより、EGFR媒介物を介した下痢、発疹/座瘡、口内炎などの有害事象のリスクが高まる可能性があります。これらの危険因子を持つ患者を注意深く監視する必要があります。

間質性肺炎 (ILD)

NSCLC の治療にジオトリフを使用した患者の死亡を含む、ILD または ILD に似た事象 (肺感染症、肺炎、急性呼吸不全症候群、アレルギー性肺胞など) の報告があります。薬物に関連したILD様事象は、治療を受けた3,800人以上の患者の0.7%で報告されています。 CTCAEによると3以上のILD様事象は、因果関係に関係なく、患者の1%で報告されています（「副作用」を参照）。 ILDの病歴を持つ患者を対象とした研究は行われていない。 iLDを排除するには、肺に症状（息切れ、咳、発熱）があるすべての患者を注意深く評価し、原因不明の急性および/または悪化の進行が明らかになるようにする必要があります。症状の評価を待つ間は、ジオトリフ治療を一時停止する必要があります。 ILD と診断された場合はジオトリフを永久に中止し、必要に応じて適切な治療を行う必要があります (「用量と用法」を参照)。

重度の肝不全

ジオトリフ治療中に死亡を含む肝不全が報告されたのは患者の 1% 未満です。これらの患者の妨害要因には、以前から存在した肝疾患や悪性腫瘍の進行に伴う疾患が含まれます。事前に肝疾患を患ったことのある患者は、定期的に肝機能を検査する必要があります。肝機能が悪化している患者では、ジオトリフの投与を一時的に中止することがあります（「用法・用量」を参照）。投薬中に患者に重度の肝不全が見られた場合は、ジオトリフの投与を永久に中止する必要があります。

セレマチス

急性またはひどい炎症、涙目、光過敏症、かすみ目、目の痛み、充血などの症状がある場合は、ただちに眼科専門医の診察を受ける必要があります。角膜潰瘍と診断された場合は、ジオトリフによる治療を一時停止または永久に中止することが推奨されます。角膜炎と診断された場合は、治療を継続することの利点とリスクについて注意する必要があります。角膜炎、角膜潰瘍、または重度のドライアイの病歴のある患者がジオトリフを使用する場合は注意してください。コンタクトレンズの使用は、角膜炎や潰瘍の危険因子でもあります（「副作用」を参照）。

左心室機能

左心室機能不全は、HER2 阻害と関連しています。既存の臨床データに基づくと、ジオトリフが心臓の収縮に悪影響を与えることを示す示唆はありません。しかし、異常なLVEF血管（LVEF）または重度の心疾患の病歴のある患者を対象としたジオトリフの研究はありません。心臓の危険因子を有する患者およびLVEFに影響を与える可能性のある患者では、ジオトリフ治療の開始時および治療中のLVEF評価を含む心血管モニタリングを考慮する必要があります。治療中に患者に心臓に関連する兆候/症状が現れた場合、心血管モニタリングにはLVEFレビューが含まれます。血腫が規定の正常レベルの下限より低い患者の場合は、ジオトリフの一時中止または永久中止と同様に、循環器専門医の診察を受ける必要があります。

P-糖タンパク質阻害剤（P-GP）との相互作用

ジオトリフを使用する前に強力な P-GP 阻害剤を使用すると、時間の経過とともにアファチニブの濃度が上昇する可能性があるため、注意が必要です。 P-GP 阻害剤を使用する必要がある場合は、ジオトリフと同時に、またはジオトリフの後に使用する必要があります。強力な P-GP 誘導薬による同時治療により、時間の経過とともにアファチニブの濃度が低下する可能性があります (「用量と使用法」、「相互作用」、「薬物動態」を参照)。

Her2 陽性の転移性乳がんにおけるビノレルビンとの併用

Her2 陽性の転移性乳がんを対象とした第 III 相試験の初回の全生存期間の中期解析では、トラスツズマブとビノレルビンを併用した患者と比較して、ジオトリフとビノレルビンを併用した患者では死亡率が増加していることが示されました。ジオトリフとビノレルビンを組み合わせると、副作用（下痢、発疹など）の発生率も増加し、進行性の細菌感染症や癌に関連する致死的事象も増加します。 Her2 陽性の転移性乳がん患者には、ジオトリフをビノレルビンと組み合わせて使用しないでください。

乳糖

ジオトリフには乳糖が含まれています。まれな遺伝性疾患を患う患者は、ラップラクターゼ欠損症やグルコースガラクトースなどのガラクトース不耐症のため、摂取すべきではありません。

機械の運転および操作に対する薬物の影響

機械の運転および操作能力に関する研究はありません。

妊娠中および授乳中の女性の薬物の使用

妊娠:

アファチニブを用いた

臨床研究では、母親の死亡時に使用しても催奇形性の兆候がないことが示されています。有害な変化は、明らかに有毒な用量でのみ現れます（「毒性」を参照）。

妊婦にジオトリフを使用した研究はありません。したがって、人に対する潜在的なリスクは不明です。出産能力のある女性には、ジオトリフ治療中は妊娠を避けるようアドバイスする必要があります。投薬期間中および最後の投薬後少なくとも 2 週間は、適切な避妊措置を講じる必要があります。妊娠中にジオトリフを使用する場合、または患者がジオトリフ中に妊娠している場合は、胎児に対する潜在的な危険性を患者に通知することをお勧めします。

授乳中:

臨床データ (「毒性」を参照) に基づいて、アファチニブは母乳中に含まれないと考えられています。

授乳のリスクを排除することはできません。ジオトリフを使用する場合、母親は母乳育児をすべきではありません。

複製:

人間の生殖能力に関するジオトリフの研究は存在しません。臨床非臨床毒性データは、高用量の場合に生殖器官に影響を与えることが証明されています（「毒性」を参照）。したがって、ジオトリフで治療した場合、ヒトの生殖能力に対する悪影響を排除することはできません。

薬物相互作用

薬物輸送システムとの相互作用

アファチニブに対する乳がんにおける P-GP 阻害剤および抗薬物タンパク質阻害剤 (BCRP) の影響:

インビトロ研究では、アファチニブが P-GP および BCRP の基質であることが示されています。強力な P-GP および BCRP 阻害剤としてリトナビル (200 mg を 1 日 2 回、3 日間) を使用し、20 mg のジオトリフを単回使用する 1 時間前に使用する場合、アファチニブ濃度は 48% (曲線下面積 (AUC0 -∞)) および 39% (cmax ピーク濃度 (CMAX)) 増加します。一方、リトナビルを同時に使用する場合、またはジオトリフ 40 mg の使用から 6 時間後に使用した場合、アファチニブの相対バイオアベイラビリティは 119% (AUC0 -∞)、104% (cmax)、および 111% (AUC0-fit)、105% (cmax) です。したがって、ジオトリフと比較して、強力な p-GP 阻害剤 (リトナビル、シクロスポリン A、ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、ベラパミル、キニジン、タクロリムス、ネルフィナビル、サクアビル、アミオダロンを含むがこれらに限定されない) を使用することが推奨されます (用量と用法を参照)。

アファチニブに対する P-GP 誘導薬の影響:

リファンピシン (1 日 1 回、7 日間、600 mg) による以前の治療は強力な刺激剤である P-GP であり、Giotrif 40 mg のみの投与後にアファチニブの濃度が 34% (AUC0 -∞) および 22% (CMAX) 減少しました。強力な P-GP 誘導薬（リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、フェノバルビタール、セントジョンズハーブ（Hypericum Perforatum）などを含みますが、これらに限定されません）は、アファチニブのレベルを下げる可能性があります（警告と特別な注意を参照）。

P-GP の基質に対するアファチニブの影響:

インビトロデータに基づくと、アファチニブは平均的な P-GP 阻害剤ですが、臨床データに基づくと、ジオトリフによる治療は P-GP の基質の血漿中濃度を変化させないと考えられています。

BCRP との対話:

インビトロ研究では、アファチニブが基質であり、BCRP 輸送阻害剤であることが示されています。アファチニブは、経口 BCRP 基質（ロスバスタチンやスルファサラジンを含むがこれらに限定されない）のバイオアベイラビリティを高める可能性があります。

アファチニブに対する食品の影響

脂肪の豊富な食事と一緒にジオトリフを飲むと、時間の経過とともにアファチニブの濃度が大幅に減少します。具体的には、CMAX が 50% 減少し、AUC0-∞ が約 39% 減少しました。したがって、ジオトリフは食事と一緒に服用する必要があります（「用量と用法」および「薬物動態」を参照）。

保管

30 °C 以下で保管してください。

湿気や光を避けるため、元のパッケージに保管してください。

子供の手の届かないところに保管してください。

その他の薬

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