グリベック 100mg ノバルティス慢性骨髄白血病治療薬（6水疱×10錠）

剤形 6ブリスター×10錠入り箱
仕様イマチニブ

成分

成分情報	コンテンツ
イマチニブ	100mg

用途

適応症

グリベック薬は次の場合に適応されます:

フィラデルフィア染色体 (pH + CML) を有する慢性髄質を有する成人患者および 2 歳以上の小児の治療が診断されています (小児が用量と用法を確認するために使用)。インターフェロンアルファ治療に失敗して慢性化。単独療法。好酸球増加症候群 (HES) および/または慢性白血病 (CEL) の成人患者の治療。成人のサルコム凸線維（DFSP）は再発性または転移性のため切除できません。この化合物は、BCR-ML 陽性細胞株、フィラデルフィア染色体陽性 CML 患者および急性リンパ球患者 (すべて) の白血病の新しい細胞において、プログラム (アポトーシス) に従って増殖を選択的に阻害し、細胞死を促進します。末梢血サンプルおよび骨髄の形態を生体外で変化させる試験において、イマチニブは、慢性白血病患者における陽性BCR-M1細胞株の選択的阻害を示す。

in vivo では、この化合物は、BCR-M1 陽性の腫瘍細胞を用いた動物モデルにおいて、単一物質として抗腫瘍効果を示します。

イマチニブは、血小板由来増殖因子 (PDGF) および生殖細胞因子 (SCF) のチロシンキナーゼ受容体阻害剤、C-KIT、PDGF および SCF 中間体の阻害剤でもあります。 in vitro では、イマチニブは胃胃腫瘍細胞 (GIST) のプログラムの下で増殖を阻害し、細胞死を促進します。これは、変異体 C-KIT が活性であることを示しています。異なるタンパク質の組み合わせまたは PDGF の成分の生成の結果としての PDGFR または ABL プロテインチロシンキナーゼの基本的な活性化は、MDS/MPD、HES/CEL、および DFSP の病理学的関連を示します。さらに、C-KIT または PDRFG の基本的な活性化は、全身性細胞腫瘍 (SM) の病理学的関連性を示しています。イマチニブは、PDGFR、C-KIT、および ABL キナーゼの活性調整障害によるシグナル伝達と細胞増殖を阻害します。

動的薬物動態

グリベックの薬物動態は、25 ～ 1,000 mg の用量で評価されます。血漿薬物動態チャートは、血漿中濃度が安定状態に達した時点の 1 日目と 7 日目または 28 日目に分析されます。

吸収

イマチニブカプセルの絶対平均バイオアベイラビリティは 98% です。イマチニブの経口投与後の血漿中の濃度曲線下の変動係数 (AUC) は 40% ～ 60% です。高脂肪食を食べると、イマチニブの最大吸収率（血漿中（CMAX）が 11% 低下し、血漿中最高濃度に達する時間が（TMAX）が 1.5 時間に延長されます）、空腹時に比べて濃度曲線の下の面積（7.4%）が減少します。

配布

臨床イマチニブ濃度では、インビトロ実験に基づくと、その比率は約 95% が血漿タンパク質に付着しており、大部分はアルブミンとα-酸-糖タンパク質に付着しており、リポタンパク質では低いです。

変換

ヒトの体内を循環する主な代謝産物はピペラジン N-メチル (CGP71588) 誘導体で、インビトロで元の物質と同じ効果を示します。この代謝産物の比較的血の多い血液における濃度曲線の下の面積は、イマチニブの濃度曲線の下の面積のわずか 16% です。代謝産物の血漿タンパク質への結合は、元の物質と同様です。

除去

14C 放射性物質のイマチニブ投与後の化合物の発見に基づくと、用量の約 81% が 7 日以内に糞便 (用量の 68%) および尿 (用量の 13%) 中に排出されます。一定量のイマチニブは用量の 25% (尿中に 5%、糞便中に 20%) を占め、残りは代謝物です。

服用する前にグリベック 100mg ノバルティス慢性骨髄白血病治療薬（6水疱×10錠）

使用方法

グリベック薬による治療は、悪性腫瘍および悪性肉腫患者の治療経験のある医師によって適切な場合に開始される必要があります。

消化器疾患のリスクを最小限に抑えるために、食事とコップ 1 杯の水と一緒に経口薬を服用します。

フィルムバッグを飲み込むことができない患者の場合は、錠剤をコップ 1 杯の水またはリンゴジュースに混ぜることができます。使用する錠剤を適量の飲料（100mg 1錠の場合は約50ml、400mg 1錠の場合約200ml）に加え、スプーンでかき混ぜてください。

錠剤が完全に崩壊した後、直ちに使用してください。

患者様と同様に

治療を継続する必要があります。

PH+CML 患者におけるグリベックに対する反応のモニタリングは、最適レベルを下回る反応、治療に対する反応の喪失、患者のコンプライアンス不良、または薬物相互作用を判断するために、定期的におよび治療を調整するときに実施する必要があります。モニタリング結果は、CML の適切な管理に役立ちます。

処方された用量は 400 mg または 600 mg を 1 日 1 回服用し、800 mg の用量は 400 mg を 1 日 2 回、朝と夕方に使用する必要があります。

投与量

推奨投与量

CML 疾患に対する投与量

グリベックの

推奨用量は、慢性CML疾患の成人患者には400 mg/日、加速または精子発作中の患者には600 mg/日です。

以下の条件の場合、薬物療法による重度の副作用がなく、好中球減少症または重度の血小板減少が白血病と関連しない場合、慢性疾患の患者では用量を 400 mg から 600 mg または 800 mg に、または加速期または精子発作中の患者では 1 日あたり 600 mg から最大 800 mg まで増量することを検討することが可能です: 進行性疾患（いつでも） 12 か月の治療後の細胞遺伝学、または喪失血液学および/または細胞遺伝学の研究は以前に達成されています。

2 歳以上の小児への投与量: 小児への投与量は体表面積 (mg/m2) に基づいて決定する必要があります。慢性かつ進行性のCMLの小児には、340 mg/m2/日の用量が推奨されます（総用量600 mg/日を超えない）。 1 回の投与量を 1 日 1 回治療することも、1 日の投与量を朝 1 回と夕方 1 回の 2 回に分けて使用することもできます。

PH+ すべての場合の投与量

グリベックは、pH+All の成人患者に対して 1 日あたり 600 mg を推奨しています。

小児への投与量: 小児への投与量は体表面積 (mg/m2) に基づいて決定する必要があります。 PH+ All の小児には 340 mg/m2/日の用量が推奨されます (総用量 600 mg/日を超えない)。 1 回の投与量を 1 日 1 回治療できます。

MDS/MPD 疾患に対する投与量

MDS/MPD の成人患者に対するグリベックの推奨用量は 400 mg/日です。

SM の投与量

D816V C-Kit を持たない、または未知の変異がある、または他の治療法に反応しない SM の成人患者の場合、グリベックの推奨用量は 1 日あたり 400 mg です。

FIP1L1L1-PDGFR-ALPHA Fip1-PDGFR-ALPHA に関連する血液科であるエオシン白血病を合併した SM の患者の場合、開始用量は 100 mg/日が推奨されます。評価の結果、治療に対する反応が不完全であることが示された場合、これらの患者に対する用量を 100 mg から 400 mg に増量することが検討されます。

HES/CEL の用量

Hes/Cel の成人患者に対するグルベックの推奨用量は 400 mg/日です。

FIP1L1-PDGFR-アルファ融合キナーゼを伴う HES/CEL 患者の場合、開始用量 100 mg/日が推奨されます。評価の結果、治療に対する反応が不完全であることが示された場合は、これらの患者に対して用量を 100 mg から 400 mg に増量することを検討してもよいでしょう。

要点の用量

切除不能または転移性の悪性腫瘍を有する成人患者に対するグリベックの推奨用量は 1 日あたり 400 mg です。

評価の結果、治療が不十分であると判断された場合、薬物による副作用がない患者に対しては、用量を 400 mg から 600 mg または 800 mg に増量することを検討することが可能です。

ガスト除去手術後の成人患者の補完療法としてのグリベックの

推奨用量は400 mg/日です。最低治療期間は36か月が推奨されます。

グリベックによる補完治療の最適な治療時間は明らかではありません。

DFSP の投与量

DFSP の成人患者に対するグリベックの推奨用量は 1 日あたり 800 mg です。

薬の副作用に合わせて用量を調整する

非血腫の補助反応

グリベック使用時に非血腫の副反応が重篤な場合は、この事象が解消されるまで治療を中止する必要があります。その後、その副作用の最初の重さに応じて、適切なときに再度治療を受けることができます。

ビリルビンレベルが正常レベルの上限 (IULN) の 3 倍を超えて増加するか、肝臓のトランスアミナーゼが Iuln の 5 倍を超えて増加する場合、ビリルビン濃度が Iuln の 1.5 倍未満に戻り、トランスアミナーゼ濃度が IULN の 2.5 倍未満に戻るまでグリベックを中止する必要があります。その後、減量した 1 日の用量でグリベックの治療を続けることができます。成人の場合、用量を 400 mg から 300 mg、または 600 mg から 400 mg、または 800 mg から 600 mg に、小児の場合は 340 mg/m2/日から 260 mg/m2/日に減量する必要があります。

好中球減少症と血小板減少症に合わせて用量を調整します

SM はエオシン細胞と、FIP1L1-PDGFR-アルファ融合キナーゼを含む hes/細胞と組み合わせられます (開始用量 400 mg):

ANC

ANC ≥ 1.5 x 109/l および血小板 ≥ 75 x 109/l になるまでグリベックの使用を中止します。マグネシウム）：
ANC
1. ANC ≥ 1.5 x 109/l および血小板 ≥ 75 x 109L になるまでグリベックの使用を中止します。用量は 300 mg に減りました。
  ANC
  1. ANC ≥ 1.5 x 109/l および血小板 ≥ 75 x 109/l になるまでグリベックの使用を中止します。グリベックの用量は 260 mg/m2 に減少しました。
    aanc
    1. 血球減少が白血病に関連しているかどうかを確認します (骨髄検査または生検)。 ANC ≥ 1 x 109/l および血小板 ≥ 20 x 109/l になるまでグリベックの使用を中止し、その後 300 mg の用量で治療を再開します。
      ANC
      1. anC ≥ 1.5 x 109/l および血小板 ≥ 75 x 109/l になるまでグリベックの使用を中止します。 mg。
      2. ANC = 好中球の絶対数。
      3. A は少なくとも 1 か月の治療後に発生します。
        小児
        CML の 2 歳未満の子供および PH+ All の 1 歳未満の子供に対するグリベックの使用経験がありません。他の適応症で子供にグリベックを使用した経験はほとんどありません。
        小児への投与量は体表面積 (mg/m2) に基づいて決定する必要があります。 CMLおよびpH+の慢性および進行期のすべての段階の小児には、340 mg/m2/日の用量が推奨されます（総用量600 mg/日を超えないでください）。 CMLおよびpH+Allの適応症において、1回1回/日の治療が可能です。 1 日の投与量が等距離の場合は、朝 1 回と夕方 1 回の 2 回に分けることができます。
        肝不全の患者
        イマチニブは主に肝臓で代謝されます。軽度、中度、重度の肝機能障害のある患者には、推奨される最低用量の 400 mg/日を使用する必要があります。許容できない場合は、この用量を減らすことができます。
        腎機能の低下
        イマチニブとその代謝産物は腎臓からわずかに排泄されます。腎機能障害のある患者または糞便中の患者には、最低開始用量の 400 mg/日が推奨される場合があります (薬理学の部分を参照)。ただし、これらの患者には注意が必要です。許容できない場合は、この用量を減らすことができます。忍容性があれば、効果がなければ用量を増やすことができます。
        高齢患者
        65 歳以上の患者の 20% 以上を含む臨床試験では、成人患者に関する薬物動態に有意差は観察されませんでした。高齢患者に対する特別な推奨用量はありません。
        注: 上記の投与量は参考用です。具体的な投与量は、病気の状態および進行のレベルによって異なります。適切な用量については、医師または医療専門家に相談する必要があります。
        
        過剰摂取した場合はどうすればよいですか?グリベックの個人的な過剰摂取は自然発生的に報告されており、文献でも報告されています。一般に、これらの症例は改善または回復することが報告されています。過剰摂取の場合、患者は監視され、適切な対症療法を受けなければなりません。
        イベントは次のようにさまざまな線量で報告されます。
        大人
        用量 1,200 ～ 1,600 mg (変更期間は 1 ～ 10 日): 吐き気、嘔吐、下痢、発疹、紅斑、浮腫、腫れ、疲労、筋けいれん、血小板減少、出血量の減少、腹痛、頭痛、食欲低下の症状。
        用量 1,800 ～ 3,200 mg (1 日あたり 3,200 mg、6 日間に相当): 体の衰弱、筋肉痛、CPK の増加、ビリルビンの増加、腹痛。
        用量 6,400 mg (単回用量): 文献にある症例が報告されており、患者には吐き気、嘔吐、腹痛、発熱、顔の腫れ、好中球減少症の減少、症状の増加がみられます。トランスアミナーゼ。
        投与量 8 ～ 10 g (単回投与): 嘔吐と腹痛が報告されています。
        子供
        400 mg を単回投与した 3 歳男児には嘔吐、下痢、食欲不振が見られ、980 mg を単回投与した別の 3 歳男児には白血球の減少と下痢が見られました。
        緊急の場合は、すぐに 115 番通報センターに電話するか、最寄りの地域保健ステーションに行ってください。
        1 回分を飲み忘れた場合はどうすればよいですか?ただし、次の服用でリラックスできる時間が短すぎる場合は、服用をスキップし、薬のカレンダーを継続してください。飲み忘れた分を補うために倍量を使用しないでください。

副作用

安全性の概要

人に対するグリベックの安全性の一般的な特徴は、グリベックを使用した 12 年間の経験を通じて明確に説明されています。臨床開発の過程で、ほとんどの患者はいつか副作用に遭遇します。この薬の最も一般的な副作用 (> 10%) が報告されています: 好中球減少症、血小板減少症、貧血、頭痛、消化器疾患、浮腫、体重増加、吐き気、嘔吐、けいれん、筋肉痛、下痢、発疹、疲労、腹痛。軽度から中程度の反応で、薬物関連反応により永久治療を中止しなければならない患者はわずか 2 ～ 5% です。

成人患者と白血病 pH+ の小児におけるグリベックの安全性は同様です。

pH 白血病と集中腫瘍の安全性の特徴の違いは、pH 白血病では骨髄阻害剤の割合が高く、重症度が高いこと、Gist 患者では胃腸出血と腫瘍内出血が見られることであり、これはほぼ確実にこの疾患に関連する要因によるものです。これら 2 つの患者グループでは、骨髄の阻害、胃腸管の副作用、浮腫、および一般的な発疹が発生します。胃腸閉塞、穿孔、潰瘍など他の消化管の病態も処方通りに特別に現れるようです。グリベックの使用後には、その他の顕著な副作用も観察されており、肝毒性、急性腎不全、低血糖、重篤な有害反応、腫瘍溶解症候群、小児の成長の遅れなどの因果関係がある可能性があります。

は、反応の重症度に応じて投与量を調整する必要がある場合があります。薬の副作用のために薬を中止しなければならないケースはほとんどありません。

副作用は頻度のタイトルに従ってリストされており、次の規則を使用して、最初が最も一般的です: 非常に一般的 (≥1/10)、一般的 (≥1/100、

CML と Gist の臨床研究における欠点

感染症と寄生虫:

まれ：帯状疱疹（帯状疱疹）、単純ヘルペス、鼻咽頭炎、肺炎、副鼻腔炎、細胞炎症。上気道感染症、インフルエンザ、尿路感染症、胃炎、血液感染症

非常に一般的: 好中球減少症、血小板減少症、貧血看護:

よくあること: 拒食症。

一般的なもの: 不眠症

非常に一般的なもの: 頭痛 2.

目の病気:

一般的: まぶたの浮腫、涙分泌の増加、結膜出血、結膜炎、ドライアイ、かすみ目。

少ない: めまい、耳鳴り、難聴。

心臓障害:

まれです: 胸の鼓動、心臓の鼓動、心不全、出血 3、肺水腫。

よくあるもの: 顔面紅潮、出血

少ないもの: 高血圧、血腫、内視鏡下の血腫、手足の冷え、低血圧、レイノー現象。

一般的: 呼吸困難、鼻血、咳。

非常に一般的: 吐き気、下痢、嘔吐、消化不良、腹痛 6.

まれ: 大腸炎、腸閉塞、炎症。

肝障害:

一般的: 肝酵素の増加

非一般的: 血中ビリルビンの増加、肝炎、黄疸。

非常に一般的: 眼窩周囲の浮腫、乳管腫/禁止炎症。出血斑、乾癬、出血、色素沈着過剰、ウォーターボール

筋骨格疾患および結合組織疾患:

非常に一般的: 筋肉のけいれんと筋肉のけいれん、筋肉痛を含む筋骨格系の痛み、関節痛、骨の痛み 8.

少ない: 腎臓の痛み、血尿、腎不全、排尿回数の増加。

生殖器および乳房の疾患:

少ない: 男性の大きな胸、勃起不全、月経周期、月経不順、生殖器の機能不全、乳首の痛み、乳房の肥大、陰嚢。

非常に一般的: 体液と浮腫、疲労

非常に一般的: 体重増加。

一般的な体重減少。

1 型肺炎は、CML 患者および Gist 患者で最も一般的に報告されています。
2 gist患者に最も多い頭痛。 Gist患者およびCML転移型（CML-APおよびCML-BC）を有する患者
5 胸水は、慢性CML患者よりもGist患者およびCML転移型（CML-APおよびCML-BC）を有する患者において一般的に報告されている。 Gist の患者に多くみられます。

以下の種類の副作用は、グリベックの販売後の経験と追加の臨床研究から報告されています。これらの副作用には、自然発生的な報告だけでなく、小規模な臨床研究や実施された研究、拡張されたアプローチからの薬物の重篤な副作用も含まれます。この薬の反応は集団が不明な集団から報告されているため、その頻度の信頼性や、グリベックの使用との因果関係の確立において信頼性がありません。

販売後の報告による欠点

感染症と寄生虫:

不明: b 型肝炎の活性化。

神経系障害:

まれ: 脳浮腫。

目の病気:

まれ: ガラス伝染性出血 (クリスタル)。

心臓疾患:

まれ: 心膜炎、心臓圧迫。

まれ: 血栓症/塞栓症。

まれ: アナフィラキシー。

まれ: レベル 1 の呼吸不全、間質性肺炎。

胃腸疾患:

まれな場合: 腸閉塞、腫瘍出血/壊死性腫瘍、胃腸穿刺 2.

まれな場合: 手足発赤症候群。体。

まれ: 声門壊死/股関節壊死、筋肉 - 筋グロビン/筋疾患。

非常にまれ: 出血/卵巣嚢腫

良性、悪性、不確実性 (嚢胞やポリープを含む):

まれ: 腫瘍解決症候群。

2 消化管穿孔により死亡する場合もあります。

薬の選択的な副作用について説明します

骨髄阻害

グリベック治療を受けたがん患者では骨髄阻害剤が非常に一般的です。骨髄の阻害、血小板減少症、好中球減少症、貧血は、報告されている最も一般的な検査の 3 番目と 4 番目の異常です。全体として、グリベックを使用したCML患者の骨髄阻害は多くの場合回復し、ほとんどの患者では投与量を中断したり減量したりする必要がありません。少数の患者は薬を中止する必要があります。出血の減少、リンパ球の減少、骨髄阻害剤などの他の反応も報告されています。

血液型の減少は最高用量で最も多く現れ、CML 疾患の段階、中性好中球減少症、および慢性髄質患者と比較した場合の細胞および加速期間の 4 ～ 6 倍の 3 または 4 個の血小板の減少 (好中球の減少で 44%、血小板の減少で 63%) に応じて現れ、慢性の顕微鏡的減少 (中性性交尾低下血小板) の診断が行われます。これらの事象は通常、用量を減らすか治療を中止することで対処できますが、グリベックによる治療を中止する必要があることはほとんどありません。集中腫瘍（例: gist）を有する患者における血液毒性の割合は、ピラデルフィア染色体を有する白血病患者よりも低く、3 または 4 の好中球減少症が約 10% 減少し、3 または 4 の血小板が 1% 減少します。

出血

初めから骨髄機能が損傷されている慢性骨髄白血病の患者では、中枢神経系の出血や胃腸の出血は珍しいことではありません。出血は、急性白血病患者グループにおける合併症の認識可能な兆候であり、血小板減少の結果であるか、血小板機能不全よりも一般的ではない可能性があります。ただし、イマチニブの治療中に中枢神経系出血や胃腸出血を起こしたすべての患者に血小板があるわけではありません。

臨床的出血の最も一般的な症状は胃腸出血であり、慢性骨髄白血病患者および転移性 gist 患者で最も一般的に発生します。この場合、腫瘍出血/腫瘍の壊死による腫瘍出血による主な疾患の一部として出血が発生することがあります。 1 cm ステップの治療と補助治療の状況で、胃腸出血の頻度が最も低いことが観察されました。グリベックで治療した場合の血管拡張（GAVE）に関するアフターレポートもまれです。

浮腫と体液

浮腫はイマチニブの一般的な毒性であり、すべての適応症の患者の 50% 以上に見られます。浮腫は、用量と、浮腫の出現と血漿中の薬物濃度との相関関係に関係します。最も一般的な症状は目の周囲の浮腫ですが、下部気ほど一般的ではありません。通常、特別な治療は必要ありません。他の鬱血イベントはそれほど一般的ではありませんが、解剖学的位置にあるため、深刻な可能性があります。最も一般的な胸水のうっ滞は、慢性骨髄白血病および転移性Gistの患者に最もよく見られます。浮腫や体液のある患者では心不全の頻度は低いことがよくあります。この頻度は、他のグループと比較して慢性延髄患者で高くなります。これは、悪性骨髄白血病患者の健康状態によって説明されます。また、浮腫や体液の多い患者における腎不全の同じ傾向にも注目してください。

臨床研究によると、慢性延髄患者における出血性心不全の発生頻度は、イマチニブ群では 1.5% でしたが、ifn-α 使用群では 1.1% でした。より高い頻度は、慢性髄質白血球（加速度または高齢）を有する患者、または初期のヘモグロビンが 8g/dl 未満である患者で顕著に高くなります。出血性心不全および左心室機能不全は、定期的なアライメントレポート (PSUR: Periodic Safety Update Report) で引き続き監視されます。すべての適応症において、慢性延髄を有する患者は Gist 患者よりもうっ血性心不全の頻度が高いことが判明しており、これはこの疾患に関連するいくつかの危険因子の違いを示している可能性があります。さらに、Gist 患者 942 名を対象とした EorttC 研究で特に発表された心臓イベントの安全性分析では、Gist 患者が除去できない、または転移性 Gist である場合、イマチニブは観察率約 0.2% で、Gist 患者では左心不全を引き起こさないが、すでに心臓病を患っている被験者の最大 2% に左心不全が起こる可能性があると結論付けています。

重篤な皮膚反応と副作用

全身のしこりやかゆみを伴う発疹は、治療を続けても消失する可能性があるとの報告があります。患者さんによっては、ボードを伴わずにかゆみを感じたり、皮膚の一部が剥がれてしまうこともあります。薬を再度服用すると皮膚が再び現れる患者もいますが、すべての患者がそうであるわけではありません。これらの皮膚発疹は、多くの場合、抗ヒスタミン薬や局所ステロイドに反応します。場合によっては、ステロイドの全身使用が必要になることがあります。

すべての適応症に対してイマチニブによる治療を受けた患者の 1/3 で皮膚の発疹が観察されました。最も一般的で最も一般的なかゆみは、腕、体、顔、または全身の症状のピンク色、しこり、または皮がむけることです。皮膚生検では、混合細胞汚染を伴う薬物毒性に対する反応が示されています。ほとんどの発疹は軽度で自然に治りますが、スティーブンス・ジョンソン中毒のような表皮、多様なバラ、またはドレスの重度の重症例では、治療の中断または中止が必要になる場合があります。 Gist の補助治療テストにおいて、プラセボよりも高い割合で皮膚反応が観察されるのは驚くべきことではありません。

肝臓中毒

場合によっては重篤な肝中毒が発生する可能性があり、これは臨床的に報告されています。肝機能異常には通常、トランスアミナーゼのわずかな増加が含まれますが、少数の患者ではビリルビンが増加します。発作は通常、治療開始から最初の 2 か月以内に起こりますが、治療開始後 6 ～ 12 か月以降に起こることもあります。 1～4 週間治療を中止すると、濃度は正常に戻ります。

出血の減少

血清リン酸塩の低下と低血糖（レベル 3 または 4 まで）は、すべての適応症で比較的一般的に観察されていますが、この所見の原因と臨床的重要性は証明されていません。イマチニブは固形白血病を阻害して細胞を消失させることが明らかになっています。この低下には、これらの細胞の骨を破壊する能力の低下が伴います。イマチニブの存在下で細胞キャンセルにおける Rank-L の用量依存性の減少が観察されました。細胞キャンセルの活動が維持されると、空調反応が逆に起こり、PTH 濃度が増加する可能性があります。前臨床所見の臨床的関連性は不明であり、証明されていない骨折などの骨に対する有害反応の組み合わせも不明です。

臨床開発プログラムでは、すべての研究で血清リン酸塩が測定されるわけではありません。 Mặc du bước đầu đã có giả thuyết rằng giảm phosphat huyết có thể phụ thuộc liều, nhưng kết quả 24 tháng phân tích được từ nghiên cứu pha III TOPS được thiế để khảo sát sự phụ thuộc liều của các kết cục về an toàn trên bệnh nhân CML mới được chẩn đoán đã cho thấy rằng phosphat huyết thanh giảm độ 3 hoặc 4 là 19,1% so với 15,5% và calci huyết thanh giảm độ 3 hoặc 4 là 5,1% so với 0,9% lần lượt ở bệnh nhân dùng 400 mg và 800 mg.

タクアット、穿孔、または胃腸潰瘍

胃腸潰瘍は、イマチニブの使用による過度の局所刺激の症例を表すと考えられますが、すべての適応症において少数の患者で観察されています。腫瘍出血/壊死性出血および胃腸穿孔はこの疾患に関連していると考えられており、Gist患者にのみ、またはそれ以上の頻度で発生します。転移性gistの場合、腫瘍の反応として腫瘍壊死が起こり、稀に穿孔を起こすことがあります。 Gist 患者に胃腸・胃腸閉塞が発生した場合、その原因は転移性ガスト腫瘍閉塞による可能性があり、また、支持療法の場合は以前の消化管手術による腸管癒着が原因である可能性があります。

腫瘍解決症候群

腫瘍解決症候群とグリベック治療の間には因果関係がある可能性がありますが、場合によっては同時投薬や他の非依存性リスクが妨げられる場合もあります。

子どもたちの成長

グリベックは、特に思春期前の子供の身長に影響を与えるようです。小児の成長の遅さとグリベック治療との因果関係を排除することは不可能ですが、情報は CML 患者の成長が遅い一部の症例に限定されています (警告セクションを参照)。

側方 - 気道の重篤な反応

グリベック治療では、急性呼吸不全、肺高血圧、間質性肺疾患、肺線維症などの呼吸反応が観察され、場合によっては致死的になります。心臓または肺の病気は、多くの症例で報告されている重篤な呼吸器疾患に関連している可能性があります。

異常のテスト

血液学

CML 血球の減少、特に好中球減少症と血小板減少症は、すべての研究で常に見られる兆候であり、750 mg 以上の高用量でより高い頻度で発生します (第 I 相研究)。しかし、血球の出現は病気の段階によっても明らかに異なります。新たに慢性白血病と診断された患者では、他の慢性髄様白血病の患者に比べて血球の減少はあまり一般的ではありません。好中球減少症の頻度は3または4で減少し（ANC

切除できない、または転移性の悪性胃がん患者 (B2222 研究) では、貧血 3 が患者の 5.4% で、貧血 4 が患者の 0.7% で報告されており、これらの患者の少なくとも一部では胃出血または腫瘍内出血を伴う可能性があります。中性白血球は患者の7.5%で、レベル4は2.7%で発生し、患者の0.7%でレベル3の血小板減少が見られました。レベル 4 の血小板減少症の患者はいません。白血球と好中球の減少は主に治療の最初の 6 週間で発生し、その後は値が比較的安定しました。

生化学

慢性髄様白血病 (CML) 患者ではトランスアミナーゼ (

薬を使用するときは、望ましくない影響を医師に知らせてください。

警告

薬を使用する前に、説明書をよく読み、以下の情報を参照する必要があります。

禁忌

グリベック薬は次の場合には禁忌です。

有効成分または賦形剤の成分に対して過敏症のある患者。

使用上の注意

この薬は医師の処方に従ってのみ使用されます。

グリベックと他の薬剤を併用した場合、薬物相互作用が起こる可能性があります。リファンピシンまたは他の強力な CYP3A4 刺激薬、ケトコナゾールまたは強力な CYP3A4 阻害剤、治療範囲が狭い CYP3A4 基質（シクロスポリンやピモジドなど）、または治療範囲が狭い CYP2C9（ワルファリンや他のクマリン誘導体など）とグリベックを併用する場合は注意が必要です。

甲状腺機能低下症

グリベックによる治療の代わりにレボチロキシンを使用して甲状腺を切断した患者における臨床的甲状腺機能低下症の症例についての報告があります。このような患者の甲状腺刺激ホルモン (TSH) 濃度を注意深く監視する必要があります。

肝臓中毒

肝機能障害（軽度、中度、重度）の患者では、末梢血製剤と肝酵素を注意深く監視してください。

グリベックを高用量療法と組み合わせると、トランスアミナーゼの増加と血中ビリルビン高リルビンの形で一過性の肝毒性が観察されています。さらに、急性肝不全に関する一般的ではない報告もあります。グリベックの場合、肝機能障害に関連する既知の化学療法と併用して肝機能をモニタリングすることが推奨されています。

翻訳

慢性髄性白血病患者の約 2.5% がグリベックと診断され、重度の体液貯留 (胸水、浮腫、肺水腫、腹水、表面浮腫) が見られるとの報告があります。したがって、患者は定期的に体重を測定する必要があります。異常な急激な体重増加の現象を注意深く確認し、必要に応じて適切なサポートや治療措置を講じる必要があります。臨床試験では、高齢の患者や心臓病の病歴のある人々でこれらの事象の割合が増加しました。

心臓病または腎不全の患者

心不全の危険因子または腎不全の病歴を有する心臓病患者は厳密に管理されなければならず、心不全または腎不全に適した兆候や症状を示した患者は評価され、治療されなければなりません。

心筋への HES 細胞の隠れた汚染を伴う好酸球増加症候群 (HES) 患者では、心臓ショック/左心室機能不全を患う個々のケースが、グリベック治療開始時の Hes 細胞喪失と関連しています。この症状は、全身性ステロイド治療、循環補助、および一時的な接着剤の停止により回復すると報告されています。骨髄異形成（MDS）/骨髄増殖性障害（MPD）および全身細胞腫瘍は、高レベルの好酸球増加症と組み合わされる場合があります。したがって、HES/CEL の患者、および高レベルの好酸球増加症を伴う MDS/MPD または SM の患者では、血清トロポニン超音波検査を考慮する必要があります。異常がある場合は、治療開始時にグリベックと同時に 1～2 週間、全身ステロイドの予備量（1～2 mg/kg）を検討する必要があります。

胃腸出血

切除不能または転移性の悪性 gist 患者を対象とした gist に関する第 III 相研究では、211 人の患者 (12.9%) でいずれかの位置で 3/4 の出血が報告されています。切除不能または転移性の悪性Gist患者を対象とした第II相研究（研究B2222）では、8人の患者（5.4％）が胃腸出血、4人の患者（2.7％）が腫瘍出血に苦しんでいる。腫瘍病変の解剖学的位置に応じて、腫瘍出血は腹部または肝臓での出血です。消化管内の腫瘍の位置は、この患者グループの消化管出血に関する報告に寄与する可能性があります。さらに、胃腸出血のまれな原因である血管拡張（GAVE）が、CML、All、およびその他のいくつかの疾患の患者のアフターセールス経験で報告されています。したがって、患者はグリベックによる治療の開始時および治療中に胃腸管の症状について検査を受ける必要があります。必要に応じて、Glivec の使用を中止することも検討できます。

腫瘍解決症候群

グリベックで治療を受けた患者において腫瘍症候群 (TLS) の症例が報告されています。 TLS が現れる可能性があるため、グリベック治療を開始する前に、臨床的に重要な脱水症状の治療と高尿酸値の治療を行うことをお勧めします。

B 型肝炎の活性化

B 型肝炎の活動性は、イマチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) BCR-ABL の使用後に慢性ウイルス患者に発生する可能性があります。一部の症例は、BCR-MLL TKI 薬の使用に関連して急性肝不全または急性肝炎を引き起こし、肝移植または死亡につながっています。

患者はイマチニブ治療を開始する前に B 型肝炎ウイルス感染症の検査を受ける必要があります。現在イマチニブを使用している患者は、慢性ウイルス感染を特定するために、最初にB型肝炎ウイルス感染症の検査を受ける必要があります。専門家は、B型肝炎ウイルスの血清陽性患者（活動性肝炎患者を含む）および治療中にB型肝炎ウイルス検査で陽性反応が出た患者では、治療開始前に肝疾患について相談し、B型肝炎を治療する必要があります。 B 型肝炎ウイルス感染者は、イマチニブによる治療を受ける必要があります。治療中および治療終了後数か月は、B 型肝炎ウイルス感染の症状や兆候を検出するために注意深く監視する必要があります。

テスト

グリベック治療中は定期的に全血調合を行う必要があります。グリベックによる慢性骨髄白血病患者の治療は、好中球減少症または血小板減少症を伴います。ただし、この低血糖は治療の段階によって異なり、慢性骨髄白血病の患者と比較して、進行期または細胞攻撃の段階にある慢性骨髄白血病の患者でより一般的です。グリベックによる治療を中止するか、投与量を減らすことができます。

グリベックを使用している患者の定期的な肝機能 (トランスアミナーゼ、ビリルビン、アルカリホスファターゼ) をモニタリングします。これらの検査では、グリベック治療の投与量を中止または減量することで治療することが推奨されています。

グリベックとその代謝産物は、有意なレベルでは腎臓から排泄されません。クレアチニンクリアランス係数 (CrCl) は年齢とともに減少することが知られていますが、年齢はグリベックの動態に大きな影響を与えません。腎機能に障害のある患者では、血漿中のイマチニブの濃度が正常な腎機能を持つ患者よりも高いと考えられます。これはおそらく、イマチニブに関連するタンパク質である血漿中のアルファ酸糖タンパク質（AGP）の濃度がこれらの患者で増加しているためと考えられます。イマチニブ濃度とクレアチニンクリアランス（CrCl）の測定による分類による腎機能障害の程度との間には、軽度の腎機能（CrCl：40～59ml/分）の患者と重度の腎機能（CrCl：

子供と青少年

グリベックを使用している子供や十代の若者に発育遅延という病気が発生するケースがあります。グリベックによる長期治療が子供の成長に及ぼす長期的な影響については不明です。したがって、グリベックによる治療中は子供の成長を注意深く監視することをお勧めします。

妊娠中および授乳中の女性向けの医薬品の使用

女性は妊娠する可能性があります

妊娠中の女性には、グリベックの治療期間中、非常に効果的な避妊方法を使用することが推奨されなければなりません。 Highly effective contraceptive method is a method of contraception for low failure results (for example, less than 1%/year) when used steadily and correctly.

妊婦

動物実験では、生殖器系に対する毒性が示されています。グリベックを使用する妊婦を対象とした臨床試験は行われていません。グリベック患者の自然流産や先天性欠損症に関する販売後の報告もあります。グリベックは、期待される利益が胎児への潜在的なリスクを上回る妊娠中にのみ使用されるべきです。妊娠中に薬剤を使用する場合、胎児に対する隠れたリスクについて患者に通知する必要があります。

授乳中の女性

イマチニブとその活性代謝産物はどちらも母乳中に排泄されます。 The ratio of plasma milk is determined by 0.5 with imatinib and 0.9 with metabolites, showing that the metabolite of imatinib is more excreted into the breast milk. Considering the combined concentration of imatinib and metabolites and maximum amount of milk daily babies feeding, the total amount of exposure is considered low (about 10% of the treatment dose).ただし、グリベックを使用している女性は、未知の子供に対する低用量のイマチニブ曝露の影響のため、授乳すべきではありません。

生殖能力

男性患者を対象とした研究ではグリベックが使用されていますが、男性の生殖能力と精子生成に対するグリベックの影響はまだ行われていません。男性患者がグリベックで治療する際に生殖能力について懸念がある場合は、医師に相談する必要があります。

機械の運転および操作能力に対する薬物の影響

グリベックを使用している患者の運転中の事故が報告されています。これらの報告のほとんどはグリベックによって疑われるものではありませんが、グリベックの使用中にめまい、かすみ目、チキンスリープなどの望ましくない影響が生じる可能性があることを患者に推奨する必要があります。したがって、運転や機械の操作には注意が必要です。

薬物相互作用

観察結果が示されているため、同時使用は推奨されません

血漿中のイマチニブ濃度を低下させる薬剤

CYP3A4 の活性を促進する物質 (例: デキサメタゾン、フェニトイン、カルバマゼピン、リファンピシン、フェノバルビタール、またはオトギリソウ - セントジョンズワールドとしても知られる) は、グリベックのバックグラウンドを大幅に低下させることができます。

14 人の健康なボランティアの前治療として、8 人に対して 600 mg/日のリファンピシンを多用量で投与グリベック 400 mg の単回投与を数日間使用した場合、グリベック経口投与時のクリアランスは 3.8 倍増加しました (信頼の 90% = 3.5 ～ 4.3 倍)。これは、リファンピシンの CMAX の平均 54% 低下、AUC (0-24) が 68%、AUC (0-∞) の 74% であることを示しています。

カルバマゼピン、オキシカルバゼピン、フェニトイン、ホスフェニトイン、フェノバルビタール、プリミドンなどの酵素を引き起こす抗てんかん薬（EIAED）を服用しながら、グリベックで治療した悪性神経腫瘍患者でも同様の結果が観察されました。イマチニブの血漿AUCは、Eiaedを使用しなかった患者と比較して73％減少しました。発表された 2 つの研究では、グリベックとセントジョンズワールドを含む製品を同時に使用すると、グリベックの AUC が 30 ～ 32% 減少しました。リファンピシンまたは他の CYP3A4 促進物質の使用が指定されている患者では、酵素誘導を引き起こす可能性のある低治療薬の変更を検討することをお勧めします。

グリベックまたは他の薬物の存在に影響を与える可能性のあるその他の相互作用

薬物療法により、血漿中のイマチニブのレベルが上昇する可能性があります

シトクロム P450 アイソザイム CYP3A4 の活性阻害剤 (ケトコナゾール、イトラコナゾール、エリスロマイシン、クラリスロマイシンなど) は代謝を低下させ、イマチニブ濃度を上昇させる可能性があります。この薬剤をケトコナゾール（CYP3A4阻害剤）の単回投与と同時に使用すると、健康な人ではイマチニブの投与量が大幅に増加します（イマチニブの血漿中最高濃度（CMAX）は平均26％増加し、濃度曲線下面積（AUC）は40％増加します）。 CYP3A4 阻害剤とグリベックを併用する場合は注意が必要です。

グリベックにより薬物の血漿濃度が変化する可能性があります。

グリベックは平均 CMAX を増加させ、シンバスタチン (CYP3A4 基質) の AUC はグリベックによる CYP3A4 阻害剤の 2 倍です。したがって、治療範囲が狭い CYP3A4 基質 (シクロスポリンやピモジドなど) でグリベックを使用する場合は注意することが推奨されます。グリベックは、他の CYP3A4 によって代謝される薬物の血漿濃度を上昇させる可能性があります（例、トリアゾロベンゾジアゼピン、カルシウムチャネル遮断薬のジヒドロピリジングループ、一部の HMG-CAA レダクターゼ阻害薬はスタチンなど）。グリベックは、in vitro で CYP2C9 および CYP2C19 も阻害します。ワルファリンとの同時使用後に観察されたプロトロンビン (PT) 時間。したがって、クマリンを使用する場合は、グリベック治療の開始時と終了時、および用量が変更されたときに短時間プロトロンビンを監視する必要があります。もう一つの方法は、低分子量ヘパリンの使用を検討することです。

インビトロでは、グリベックは、CYP3A4 の作用に影響を与える濃度と同様の濃度で、シトクロム P450 アイソザイム CYP2D6 の活性を阻害します。グリベック 400 mg を 1 日 2 回投与すると、CYP2D6 中間体を介してメトプロロールの代謝に弱い阻害効果があり、メトプロロールの CMAX と AUC が約 23% 増加しました。グリベックとメトプロロールなどの CYP2D6 基質の同時使用は薬物間相互作用の危険因子ではないようで、用量の調整は不要である可能性があります。

インビトロで、グリベックはアセトアミノフェン o-グルクロニデート (KI 58.5μm) の代謝経路を阻害します。

CML 患者におけるアセトアミノフェン/パラセタモール (8 日目に 1,000 mg の単回投与) と併用した自己使用のグリベック (400 mg/日を 8 日間) は、薬物動態の変化を引き起こしません。アセトアミノフェン/パラセタモール。

アセトアミノフェン/パラセタモールを使用しても、グリベックの薬物動態は変化しません。

グリベックを 400 mg/日を超える用量で同時に使用する場合、またはアセトアミノフェン/パラセタモールと長期使用する場合の安全性と薬物動態に関するデータはありません。

保管

湿気を避け、30 °C を超える温度で保管しないでください。薬は元のパッケージに入れて保管してください。

その他の薬

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