Médicament Lixiana 60 mg Daiichi-sankyo prévient les accidents vasculaires cérébraux et les caillots sanguins (2 ampoules x 14 comprimés)

Code ATC : B01AF03.

Mécanisme d'action

Edoxaban inhibe la haute, directe et la récupération, la protéase sérine est à la fin du chemin commun de la coagulation sanguine. L'edoxaban inhibe l'élément de liberté et l'activité prothrombinase. L'inhibition du facteur distant dans la série de réactions de coagulation sanguine réduit la formation de thrombine, prolongeant le temps de création de caillots sanguins et réduisant le risque de formation thrombotique.

Effets pharmacologiques

L'action d'Edoxaban agit rapidement en 1 à 2 heures, ce qui correspond à la concentration maximale d'Edoxaban CMAX. Les effets pharmacologiques sont mesurés par des tests anti-résistants qui peuvent être prédits et corrélés avec la posologie et le niveau d'Edoxaban. En raison de son inhibition importante, l'Edoxaban prolonge également le temps de création de caillots sanguins dans des tests tels que le temps de prothrombine (PT) et le temps d'activité partielle de la thromboplastine (APTT). Les changements sont enregistrés dans ces tests de coagulation sanguine attendus dans la dose de traitement, cependant, ces changements sont faibles, ont un niveau d'oscillation élevé et n'ont aucun avantage dans la surveillance des effets anticoagulants d'EDOXABAN.

affectent les points de coagulation sanguine lors du passage du Rivaroxaban, du Dabigatran ou de l'Apixaban à l'Edoxaban

Dans les études pharmacologiques cliniques, des volontaires sains utilisent Rivaroxaban 20 mg une fois par jour, dabigatran 150 mg 2 fois/jour ou Apixaban 5 mg 2 fois/jour, suivis d'une dose unique de 80 mg d'Edoxaban le 4. Des effets sur la période prothrombique (PT) et d'autres indicateurs biologiques du cuivre (tels que l'anti-APTT à distance) ont été identifiés. Après le passage à l'Edoxaban le 4, le temps de prothrombine correspond au 3ème jour d'utilisation du Rivaroxaban et de l'Apixaban. Dans le cas du dabigatran, une activité APTT plus élevée a été enregistrée après l'utilisation d'Edoxaban avec un traitement antérieur par Dabigatran par rapport au traitement par Edoxaban seul. Ceci est considéré comme dû à l'effet thérapeutique du Dabigatran, mais ne prolonge pas le temps de saignement.

Sur la base de ces données, lors du passage de ces anticoagulants à l'Edoxaban, l'Edoxaban peut commencer à être utilisé au moment suivant du médicament anticoagulant précédent comme prévu (voir la section dose, utilisation).

Efficacité et sécurité cliniques

AVC systémique et embolie

La recherche clinique sur l'Edoxaban dans la fibrillation auriculaire a été conçue pour prouver l'efficacité et l'innocuité de deux niveaux d'Edoxaban par rapport à la Warfarine dans la prévention des accidents vasculaires cérébraux et des embolies systémiques chez les patients présentant une fibrillation auriculaire due à une valvule cardiaque et un risque d'accident vasculaire cérébral de niveau moyen à élevé et d'embolie corporelle (Voir).

Dans l'étude clé d'Engage AF-Timi 48 (recherche dans le groupe événementiel, phase 3, multicentrique, randomisé, en double aveugle sur 21 105 patients souffrant d'insuffisance cardiaque congestive, d'hypertension, d'âge ≥ 75 ans, de diabète, d'accident vasculaire cérébral avec un score ChADS2 moyen de 2,8, subdivisés au hasard en groupe de traitement EDOXABAN 30 mg 1 fois/jour, traitement EDOXABANR Warfarine Les patients des deux groupes de traitement EDOXABAN sont réduits d'une demi-dose s'il existe les facteurs cliniques suivants : Insuffisance rénale moyenne (CRCL 30 -). 50 ml/min), poids léger (≤ 60 kg) ou utilisation simultanée

Le critère d'évaluation est une combinaison d'accident vasculaire cérébral et d'embolie corporelle. Les critères d'évaluation supplémentaires comprennent : la combinaison d'un accident vasculaire cérébral, d'une embolie systémique et d'une mort cardiovasculaire (CV) ; causes.

La recherche a une durée de traitement moyenne à l'Edoxaban avec des groupes de 60 mg et 30 mg de 2,5 ans. La durée moyenne de suivi des deux groupes d'Edoxaban 60 mg et 30 mg est de 2,8 ans. La durée moyenne annuelle de traitement par patient est de 15 471 et 15 840 correspondant au groupe de 60 mg et 30 mg ; La durée moyenne de surveillance annuelle par patient est de 19,191 et 19,216 correspondant au groupe 60 mg et au groupe 30 mg.

Dans le groupe utilisant la warfarine, le ttr moyen (le temps dans la plage de traitement, Inr 2,0 à 3,0) est de 68,4 %.

L'analyse principale de l'efficacité vise à indiquer l'équivalent d'Edoxa-Ban par rapport à la Warfarine lors du premier accident vasculaire cérébral ou d'une embolie corporelle apparaissant lors d'un accident vasculaire cérébral ou dans les 3 jours suivant la dernière dose du complexe qui modifie la tendance du traitement (gant). L'edoxaban 60 mg n'est pas inférieur à la warfarine en termes de critères d'évaluation de l'efficacité principale liée à un accident vasculaire cérébral ou à une embolie systémique (la limite supérieure de la confiance de 97,5% de HR est inférieure à l'amplitude d'au moins 1,38).

Veuillez consulter plus d'informations sur les médicaments dans les instructions d'utilisation des médicaments ci-jointes.

Le niveau de sécurité chez les patients atteints de fibrillation auriculaire n'est pas dû à la cause de la valvule cardiaque dans l'étude AF-TIMI 48

Le principal prix à payer pour évaluer la sécurité est l'événement hémorragique massif.

Dans le groupe Edoxaban 60 mg, le risque d'hémorragie massive et d'autres types d'hémorragie est significatif par rapport au groupe utilisant la warfarine (correspondant à 2,75 % et 3,43 % par an) [HR (intervalle de confiance à 95 %) : 0,80 (0,71 ; 0,91 ); P = 0,0009], Ich (équivalent 0,39 % et 0,85 % par an) [HR (intervalle de confiance à 95 %) : 0,47 (0,34 ; 0,63 ); P

Dans le groupe de traitement Edoxaban EDOXABAN 60 mg, l'événement hémorragique entraîne une diminution du nombre de décès par rapport au groupe de traitement warfarine (0,21 % et 0,38 %) [HR (intervalle de confiance à 95 %) : 0,55 (0,36 ; 0,84) ; P = 0,0059 en termes de supériorité], principalement en raison d'une mortalité réduite due à une hémorragie ICH [HR (intervalle de confiance à 95 %) : 0,58 (0,35 ; 0,95) ; P = 0,0312].

Dans l'analyse du groupe, pour les patients du groupe Edoxa-Ban 80 mg, la dose doit être réduite à 30 mg dans l'étude AF-TIMI 48 en raison d'un poids corporel ≤ 60 kg, d'une insuffisance rénale moyenne ou d'une utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la P-GP, 104 (3,05 % par an) dans le groupe de patients utilisant la dose de 30 mg et 166 (4,85 %/an) Massif hémorragie [HR (intervalle de confiance à 95 %) : 0,63 (0,50 ; 0,81)].

Dans l'étude Engage AF-Timi 48, il y a eu une amélioration significative des résultats cliniques clairs (première régulation, embolie corporelle, saignement massif ou décès toutes causes confondues ; population de gants, période globale de recherche) en faveur du groupe utilisant Edoxaban, HR (plage de confiance de 95 %) : 0,89 (0,83 ; 0,96) ; P = 0,0024 en comparant le groupe de traitement EDOXABAN 60 mg par rapport à la warfarine.

Veuillez consulter plus d'informations sur les médicaments dans les instructions d'utilisation des médicaments ci-jointes.

Embolie veineuse profonde, traitement de l'embolie pulmonaire et prévention de l'embolie veineuse profonde et de l'embolie pulmonaire (thrombose veineuse)

Le programme de recherche clinique sur l'Edoxaban dans le traitement des veines profondes est conçu pour prouver l'effet et l'innocuité de l'Edoxaban dans le traitement des veines profondes et de l'embolie pulmonaire, prévenir la récidive des veines profondes et l'obstruction pulmonaire.

Dans l'étude clé Hokusai-VTE, 8 292 patients ont été randomisés pour être initialement traités à l'héparine (énoxaparine ou héparine sans segment), puis ont utilisé l'Edoxaban 60. mg une fois par jour ou médicament de référence. Dans le groupe de médicaments de référence, le traitement à l'héparine sonne au début simultanément avec la warfarine, ajusté à l'objectif INR de 2,0 à 3,0, puis utilisé la warfarine solitaire. La durée du traitement est de 3 à 12 mois, surveillée par des chercheurs en fonction de l'état clinique du patient.

La plupart des patients sont traités comme des Blancs (69,6 %) et des Asiatiques (21,0 %), 3,8 % sont noirs, 14,3 % d'autres races.

La durée du traitement est d'au moins 3 mois pour 3 718 (91,6 %) des patients utilisant Edoxa-Ban, contre 3 727 (91,4 %) des patients utilisant de la Warfarine ; Au moins 6 mois pour 3 495 (86,1 %) patients utilisant Edoxaban contre 3 491 (85,6 %) patients utilisant de la warfarine ; et 12 mois pour 1 643 (40,5 %) des patients utilisant l'Edoxaban, contre 1 659 (40,4 %) patients utilisant la Warfarine.

Les critères d'évaluation de l'efficacité sont la récidive des symptômes d'embolie veineuse profonde, définis comme une combinaison de récidive des symptômes d'embolie veineuse profonde, d'embolie pulmonaire non mortelle et d'embolie pulmonaire mortelle chez les patients au cours des 12 mois de recherche. Les critères d'évaluation de l'efficacité secondaire incluent les résultats cliniques des veines profondes et la mort toutes causes confondues.

Edoxaban 30 mg 1 fois/jour est utilisé chez les patients présentant un ou plusieurs facteurs cliniques ci-dessous : Insuffisance rénale moyenne (ClCR 30 - 50 ml/minute ; poids corporel

Dans l'étude Hokusai-VTE, l'Edoxaban s'est révélé non inférieur à la Warfarine sur les résultats de l'évaluation principale de l'efficacité, la récidive des veines profondes, apparaissant chez 130 des 4 118 patients (3,2 %) dans le groupe utilisant l'Edoxaban, contre 146 des 4 122 patients (3,5 %) du groupe Warfa-Rin [HR (plage de confiance à 95 %) P

Veuillez consulter plus d'informations sur les médicaments dans les instructions d'utilisation des médicaments ci-jointes.

Pharmacocinétique dynamique

absorption

L'edoxaban est absorbé pour atteindre la concentration plasmatique maximale en 1 à 2 heures. La biodisponibilité absolue du médicament est d'environ 62 %. La nourriture augmente la concentration maximale à différents degrés, mais affecte peu la concentration totale du médicament au cours de la circulation. L'edoxaban est utilisé ou non avec de la nourriture dans l'étude des recherches AF-Timi 48 et Hokusai-VTE. L'edoxaban est mal dissous à un pH de 6 ou plus. L'utilisation simultanée avec des inhibiteurs de la pompe à protons n'affecte pas les niveaux d'Edoxaban dans la circulation.

distribution

Médicament à distribution en 2 phases. Le volume de distribution moyen est de 107 (19,9) l (SD).

Les médicaments in vitro sont associés à environ 55 % des protéines plasmatiques. Il n'y a aucune manifestation clinique liée à l'accumulation d'Edoxaban (taux cumulé de 1,14) à la dose 1 fois/jour.

La concentration du médicament dans un état stable est atteinte dans les 3 jours.

Métabolisme biologique

l'edgaban non marin est une forme majeure de plasma. L'édoxaban est métabolisé par voie d'hydrolyse (via le médiateur de la carboxy acidase 1), combiné ou oxydé par le CYP3A4/5 (

Élimination

Sur un volontaire sain, la clairance totale est estimée à 22 (± 3) l/heure ; 50 % de la clairance rénale (11 l/heure). La clairance rénale est estimée à 35 % de la dose. La clairance restante comprend le métabolisme et l'excrétion par la bile/l'intestin grêle. Le délai d'élimination des médicaments par voie orale est de 10 à 14 heures.

linéaire/non linéaire

L'Edoxaban montre que le rapport pharmacocinétique correspond approximativement aux rapports de dose dans la plage de doses allant de 15 mg à 60 mg sur un volontaire sain.

Population spéciale

Personnes âgées

Après avoir pris en compte la fonction rénale et le poids corporel, l'impact de l'âge n'est pas cliniquement significatif pour la pharmacocinétique de l'Edoxaban dans l'analyse pharmacocinétique du complexe clé de recherche clinique de phase 3 chez le patient atteint de fibrillation auriculaire en raison de la cause de la valvule cardiaque (Engage AF-TIMI 48).

Sexe

Après avoir pris en compte le poids corporel, le sexe n'affecte pas la signification clinique de la pharmacocinétique de l'Edoxaban lors de l'analyse du complexe pharmacocinétique pharmacocinétique de la phase 3 de la recherche clinique chez le patient atteint de fibrillation auriculaire sans valvule cardiaque (Engage AF-TIMI 48).

Course

Dans l'analyse pharmacocinétique de l'étude AF-TIMI 48, la concentration maximale et la concentration totale du médicament dans le plasma chez les patients asiatiques et les patients non asiatiques sont similaires.

insuffisance rénale

L'aire sous la courbe de concentration plasmatique chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (ClCr> 50 - 80 ml/minute), moyenne (ClCr 30 - 50 ml/min) et sévère (ClCr

Il existe une corrélation linéaire entre la concentration plasmatique d'Edoxaban et les effets anti-facteur à distance qui ne sont pas liés à la fonction rénale.

Les maladies urgentes d'IRT doivent séparer le péritonéal avec la concentration totale du médicament dans le système circulatoire supérieure de 93 % à celle de la personne en bonne santé.

Le modèle pharmacocinétique de population montre que la concentration des médicaments chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (ClCr 15 - 29 ml/min) double chez les patients ayant une fonction rénale normale.

L'activité animale est éloignée selon le niveau de clairance de CrCL

Veuillez consulter plus d'informations sur les médicaments dans les instructions d'utilisation des médicaments ci-jointes.

dialyse

La dialyse en 4 heures réduit 9 % de la concentration totale d'Edoxaban dans la circulation.

Altération de la fonction hépatique

Pharmacocinétique et pharmacocinétique des médicaments chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou moyenne avec un groupe témoin sain. L'edoxaban n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir la section Posologie, utilisation).

Poids corporel

Dans l'analyse pharmacocinétique de l'étude Engage AF-TIMI 48 chez les patients présentant une valvule auriculaire, non cardiaque, la CMAX et l'ASC chez les patients de faible poids corporel moyen (55 kg) ont augmenté de 40 % et 13 % par rapport aux patients de poids corporel moyen élevé (84 kg). Dans les études cliniques de phase 3 (tous deux pour des patients atteints de fibrillation auriculaire sans cause de valvule cardiaque et d'embolie veineuse), le patient a un poids ≤ 60 kg, une réduction de 50 % de la dose d'Edoxaban pour obtenir un effet similaire et moins de saignements que la warfarine.

Corrélation pharmacocinétique/pharmacocinétique mobile

Le PT, l'INR, l'APTT et la résistance aux facteurs éloignés ont une corrélation linéaire avec la concentration d'Edoxaban.

Les saignements vaginaux sont fréquemment observés chez les femmes de moins de 50 ans, mais rarement chez les femmes de plus de 50 ans.

Décrire les effets indésirables sélectionnés

Anémie hémorragique

En raison du mécanisme des effets pharmacologiques, l'utilisation de Lixiana peut être associée à une augmentation du risque de saignement inexplicable ou de saignement de tout tissu ou organe conduisant à une anémie après une hémorragie. Les signes, les symptômes et la gravité (y compris le décès) varient en fonction de la localisation et du niveau du saignement et/ou de l'anémie.

Dans les études cliniques, les saignements des muqueuses (tels que les saignements de nez, les saignements gastro-intestinaux, les saignements génitaux) et l'anémie se sont produits plus souvent lors d'un traitement à long terme par Edoxaban par rapport aux médicaments antivitamines à base de vitamine K. Par conséquent, en plus de la surveillance clinique, des tests d'hémoglobine/hématocrite doivent être effectués pour identifier un saignement inconnu. Le risque de saignement peut augmenter chez certains patients, tels que les patients souffrant d'hypertension artérielle sévère non contrôlée et/ou traités simultanément avec des médicaments qui affectent la coagulation sanguine. Les périodes menstruelles peuvent être plus nombreuses et/ou prolongées.

Des complications hémorragiques peuvent survenir telles que fatigue, pâleur, étourdissements, maux de tête ou gonflement inexpliqué, essoufflement et choc inconnu.

Les complications secondaires d'une perte de sang sévère ont été connues sous le nom de syndrome et une insuffisance rénale due à une perte de perfusion a été enregistrée avec Lixiana. Par conséquent, une hémorragie doit être envisagée lors de l'évaluation des patients qui prennent des anticoagulants.

Instructions sur la manière de gérer les ADR :

Informez le médecin des effets indésirables lors de l'utilisation du médicament.

Médicaments d'induction de la P-GP

L'utilisation simultanée d'Edoxaban avec la Rifampicine provoque une induction de la P-GP pour réduire l'aire sous la courbe moyenne de l'Edoxaban et raccourcir le délai de vente, ce qui peut conduire à une réduction de l'effet pharmacologique du médicament. L'utilisation simultanée d'Edoxa-Ban avec d'autres médicaments inducteurs de la P-GP (tels que la phénytoïne, la carbamazépine, le phéno-barbital ou le millepertuis) peut entraîner une réduction des taux plasmatiques d'edaxaban. Il convient d'être prudent lors de l'utilisation de médicaments d'induction Edoxaban et P-GP.

Le substrat du P-GP

Digoxine : Edoxaban 60 mg 1 fois/jour du 1 au 14. L'utilisation simultanée avec la dose quotidienne de Digoxin 0,25 mg 2 fois/jour (8 et 9) et 0,25 mg 1 fois/jour (10 à 14) augmente la cmax de l'Edoxaban de 17 %, l'impact n'est pas significatif sur la zone sous la courbe ou sur le niveau de clairance rénale à l'état stable. L'influence d'EDOXABAN sur la pharmacocinétique de la digoxine a également été étudiée, la CMAX de la digoxine a augmenté d'environ 28 % et l'ASC a augmenté d'environ 7 %.

Cela ne semble avoir aucune influence clinique. Il n'est pas nécessaire de modifier la dose lorsque Lixiana est utilisé avec la Digoxine.

médicaments anticoagulants, antiplaquettaires, AINS et anticoagulants ISRS/ISRS/SNRRSS : utilisation contre-indiquée d'Edoxaban avec d'autres médicaments anti-sanglants en raison d'un risque accru de saignement.

Acide acétylsalicylique (AAS) : l'utilisation simultanée d'AAS (100 mg ou 325 mg) et d'Edoxaban augmente le temps de saignement par rapport à l'utilisation de ces médicaments seuls. L'utilisation simultanée de doses élevées d'AAS (325 mg) augmente la CMAX et l'ASC de l'Edoxaban à l'état stable de 35 % et 32 % respectivement. Il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément de l'AAS à forte dose (325 mg) avec l'Edoxaban. N'utiliser en même temps qu'à des doses élevées, supérieures à 100 mg d'AAS, sous surveillance médicale.

Dans des études cliniques simultanées (faibles doses ≤ 100 mg/jour), d'autres médicaments antiplaquettaires et la thiénopyridine sont autorisés, ce qui entraîne une augmentation du risque de saignement massif par rapport à une utilisation simultanée, bien que le niveau de rencontre soit similaire dans le groupe utilisant l'Edoxaban et la Warfarine. L'utilisation simultanée de faibles doses d'AAS (≤ 100 mg) n'affecte pas la concentration maximale ou la concentration totale en circulation d'Edoxaban, même lors de l'utilisation d'une dose unique ou d'un état stable.

L'édoxaban peut être utilisé à faibles doses d'AAS (

Inhibition de la collecte des plaquettes : dans l'étude AF-Timi 48, on a utilisé simultanément de la solicitine (telle que le clopidogrel), qui peut entraîner une augmentation clinique des saignements malgré le risque de saignement de l'edoxaban inférieur à celui de la warfarine.

Expérience dans l'utilisation de l'Edoxaban avec un traitement antiplaquettaire à double collection ou avec des médicaments à base de poivre à fibres limitées.

AINS : l'utilisation concomitante de Naproxène et d'Edoxaban augmente le temps de saignement par rapport à ces médicaments. Le naproxène n'affecte pas la CMAX et l'ASC de l'Edoxaban. Dans les études cliniques, l'utilisation simultanée de médicaments AINS augmente les saignements cliniques. Ne recommandez pas l'utilisation à long terme de médicaments AINS avec Edoxaban.

ISRS/SNRLS : comme pour les autres anticoagulants, il est probable que le patient présente un risque accru de saignement lorsqu'il est utilisé simultanément avec des ISRS ou des SNRIS en raison des plaquettes.

Effet de l'Edoxaban sur d'autres médicaments

Edoxaban augmente la CMAX lorsqu'il est utilisé simultanément avec 28 % de digoxine ; Toutefois, l’aire sous la courbe n’est pas affectée. L'edoxaban n'affecte pas la CMAX et l'ASC de la quinidine.

Edoxaban réduit la CMAX et l'ASC lorsqu'il est utilisé simultanément avec le Vérapamil, respectivement, de 14 % et 16 %.

Ceci n’est pas considéré comme cliniquement significatif. Dans l'étude Engage AF-Timi 48 chez des patients atteints de fibrillation auriculaire sans cause de valvule cardiaque, l'efficacité et la sécurité ont été obtenues de la même manière chez les patients utilisant ou non Amiodaron.