Obat Lixiana 60mg Daiichi-sankyo mencegah stroke dan pembekuan darah (2 lepuh x 14 tablet)

Kode ATC: B01AF03.

Mekanisme tindakan

Edoxaban menghambat tinggi, langsung dan pemulihan, protease serin berada di ujung jalur umum pembekuan darah. Edoxaban menghambat unsur kebebasan dan aktivitas protrombinase. Menghambat faktor jauh dalam rangkaian reaksi pembekuan darah mengurangi pembentukan trombin, memperpanjang waktu pembentukan bekuan darah, dan mengurangi risiko pembentukan trombotik.

Efek farmakologis

Onset edoxaban bekerja cepat dalam waktu 1-2 jam sesuai dengan konsentrasi puncak Edoxaban CMAX. Efek farmakologis diukur dengan uji antiresisten yang dapat diprediksi dan dikorelasikan dengan dosis dan kadar Edoxaban. Karena penghambatan yang jauh, Edoxaban juga memperpanjang waktu pembentukan bekuan darah dalam pengujian seperti waktu protrombin (PT) dan waktu aktivitas parsial tromboplastin (APTT). Perubahan dicatat dalam tes pembekuan darah yang diharapkan dalam dosis pengobatan, namun perubahan ini kecil, memiliki tingkat osilasi yang tinggi dan tidak memiliki manfaat dalam memantau efek antikoagulan EDOXABAN.

mempengaruhi titik pembekuan darah saat berpindah dari Rivaroxaban, Dabigatran atau Apixaban ke Edoxaban

Dalam studi farmakologi klinis, sukarelawan sehat menggunakan Rivaroxaban 20 mg sekali sehari, dabigatran 150 mg 2 kali/hari atau Apixaban 5 mg 2 kali/hari, diikuti dengan dosis tunggal Edoxaban 80 mg pada tanggal 4. Efek pada periode protrombin (PT) dan indikator biologis tembaga lainnya (seperti anti -APTT jauh) telah diidentifikasi. Setelah beralih ke Edoxaban pada tanggal 4, waktu protrombin sama dengan hari ke-3 penggunaan Rivaroxaban dan Apixaban. Dalam kasus dabigatran, aktivitas APTT yang lebih tinggi tercatat setelah menggunakan Edoxaban dengan pengobatan Dabigatran sebelumnya dibandingkan dengan pengobatan Edoxaban tunggal. Hal ini dianggap karena efek pengobatan Dabigatran, namun tidak memperpanjang waktu pendarahan.

Berdasarkan data tersebut, ketika beralih dari antikoagulan ini ke Edoxaban, Edoxaban dapat mulai digunakan pada waktu berikutnya dari obat antikoagulan sebelumnya sesuai jadwal (lihat dosis, bagian penggunaan).

Efisiensi dan keamanan klinis

Stroke sistemik dan emboli

Penelitian klinis Edoxaban dalam fibrilasi atrium telah dirancang untuk membuktikan efektivitas dan keamanan dua tingkat Edoxaban dibandingkan dengan Warfarin dalam pencegahan stroke dan emboli sistemik pada pasien dengan fibrilasi atrium karena katup jantung dan risiko stroke pada tingkat rata-rata hingga tinggi dan emboli tubuh (Lihat).

Dalam studi kunci Engage AF-Timi 48 (penelitian dalam kelompok acara, fase 3, multi-pusat, acak, buta ganda pada 21.105 pasien dengan gagal jantung kongestif, hipertensi, usia ≥ 75, diabetes, stroke dengan skor ChADS2 rata-rata 2,8, dibagi secara acak menjadi kelompok pengobatan EDOXABAN 30 mg 1 kali/hari, pengobatan EDOXABANR Warfarin. Pasien pada kedua kelompok pengobatan EDOXABAN dikurangi setengah dosis jika terdapat faktor klinis berikut: Gagal ginjal rata-rata (CRCL 30 - 50 ml/menit), ringan (≤ 60 kg) atau penggunaan simultan

Kriteria evaluasi adalah kombinasi stroke dan emboli tubuh. Kriteria penilaian tambahan meliputi: kombinasi stroke, emboli sistemik dan kematian kardiovaskular (CV); Efek samping utama pada jantung (MACE), dikombinasikan dengan infark miokard non-fatal, stroke non-fatal, emboli tubuh tidak menyebabkan kematian dan kematian akibat penyakit kardiovaskular atau perdarahan; penyebab.

Penelitian memiliki waktu pengobatan Edoxaban sedang dengan kelompok 60 mg dan 30 mg selama 2,5 tahun. Waktu penelusuran rata-rata untuk kedua kelompok Edoxaban 60 mg dan 30 mg adalah 2,8 tahun. Rata-rata masa pengobatan tahunan per pasien adalah 15,471 dan 15,840 sesuai dengan kelompok 60 mg dan 30 mg; Rata-rata waktu pemantauan tahunan per pasien adalah 19.191 dan 19.216 sesuai dengan kelompok 60 mg dan kelompok 30 mg.

Pada kelompok yang menggunakan warfarin, rata-rata ttr (waktu dalam rentang pengobatan, Inr 2,0 hingga 3,0) adalah 68,4%.

Analisis utama efisiensi bertujuan untuk menunjukkan kesetaraan Edoxa-Ban dibandingkan dengan Warfarin pada stroke pertama atau emboli tubuh yang muncul selama stroke atau dalam waktu 3 hari setelah dosis terakhir dalam kompleks yang mengubah tren pengobatan (mitt). Edoxaban 60 mg tidak kalah dengan Warfarin dalam hal kriteria evaluasi efisiensi utama terkait stroke atau emboli sistemik (batas atas kepercayaan HR sebesar 97,5% berada di bawah amplitudo tidak lebih rendah dari itu yaitu 1,38).

Silakan lihat informasi lebih lanjut mengenai obat pada petunjuk penggunaan obat yang terlampir.

Tingkat keamanan pada pasien dengan fibrilasi atrium bukan karena penyebab katup jantung dalam studi AF-TIMI 48

Harga utama untuk mengevaluasi keselamatan adalah peristiwa pendarahan besar-besaran.

Pada Edoxaban 60 mg, risiko perdarahan masif dan jenis perdarahan lainnya signifikan dibandingkan dengan kelompok yang menggunakan warfarin (masing-masing sebesar 2,75% dan 3,43% per tahun) [HR (95% interval kepercayaan): 0,80 (0,71; 0,91); P = 0,0009], Ich (setara 0,39% dan 0,85% per tahun) [HR (kisaran kepercayaan 95%): 0,47 (0,34; 0,63); P

Pada kelompok pengobatan Edoxaban EDOXABAN 60 mg, kejadian perdarahan menyebabkan penurunan kematian dibandingkan dengan kelompok pengobatan warfarin (0,21% dan 0,38%) [HR (95% interval kepercayaan): 0,55 (0,36; 0,84); P = 0,0059 dalam hal keunggulan], terutama karena penurunan angka kematian akibat perdarahan ICH [HR (95% rentang kepercayaan): 0,58 (0,35; 0,95); P = 0,0312].

Dalam analisis kelompok, untuk pasien dalam kelompok Edoxa-Ban 80 mg, dosis harus dikurangi menjadi 30 mg dalam studi AF-TIMI 48 karena berat badan ≤ 60 kg, gagal ginjal rata-rata atau penggunaan simultan dengan inhibitor P-GP, 104 (3,05% per tahun) pada kelompok pasien yang menggunakan dosis 30 mg dan 166 (4,85%/tahun) Perdarahan masif [HR (interval kepercayaan 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

Dalam studi Engage AF-Timi 48, terdapat peningkatan yang signifikan dalam hasil klinis yang jelas (peraturan pertama, emboli tubuh, pendarahan hebat, atau kematian karena semua penyebab; populasi sarung tangan, periode penelitian keseluruhan) mendukung kelompok yang menggunakan Edoxaban, HR (kisaran kepercayaan 95%): 0,89 (0,83; 0,96); P = 0,0024 bila membandingkan kelompok perlakuan EDOXABAN 60 mg dibandingkan dengan Warfarin.

Silakan lihat informasi lebih lanjut mengenai obat pada petunjuk penggunaan obat yang terlampir.

Emboli vena dalam, pengobatan emboli paru dan pencegahan emboli vena dalam dan emboli paru (trombosis vena)

Program penelitian klinis edoxaban dalam pengobatan vena dalam dirancang untuk membuktikan efek dan keamanan Edoxaban dalam pengobatan vena dalam dan emboli paru, mencegah terulangnya vena dalam dan obstruksi paru.

Dalam studi utama Hokusai-VTE, 8292 pasien secara acak disubtutup untuk awalnya diobati dengan heparin (enoxaparin atau heparin tanpa segmen), kemudian menggunakan Edoxaban 60 mg sekali sehari atau obat referensi. Pada kelompok obat rujukan, pengobatan heparin diawali bersamaan dengan Warfarin, disesuaikan dengan target INR 2,0 menjadi 3,0, kemudian digunakan solitary war-farin. Masa pengobatan mulai dari 3 bulan hingga 12 bulan, dipantau oleh peneliti berdasarkan kondisi klinis pasien.

Sebagian besar pasien dirawat sebagai orang kulit putih (69,6%) dan orang Asia (21,0%), 3,8% berkulit hitam, 14,3% ras lain.

Waktu pengobatan minimal 3 bulan untuk 3718 (91,6%) pasien yang menggunakan Edoxa-Ban dibandingkan dengan 3727 (91,4%) pasien yang menggunakan Warfarin; Setidaknya 6 bulan untuk 3495 (86,1 %) pasien yang menggunakan Edoxaban dibandingkan dengan 3491 (85,6 %) pasien yang menggunakan warfarin; dan 12 bulan untuk 1643 (40,5%) pasien yang menggunakan Edoxaban dibandingkan dengan 1659 (40,4%) pasien yang menggunakan Warfarin.

Kriteria untuk mengevaluasi efektivitas adalah kekambuhan gejala perahu vena dalam, yang didefinisikan sebagai kombinasi kekambuhan gejala emboli vena dalam gejala emboli paru non-fatal dan emboli paru fatal pada pasien dalam 12 bulan penelitian. Kriteria penilaian efektivitas samping meliputi hasil klinis vena dalam dan kematian karena semua penyebab.

Edoxaban 30 mg 1 kali/hari digunakan untuk pasien dengan satu atau lebih faktor klinis di bawah: Gagal ginjal rata-rata (CRCl 30 - 50 ml/menit; berat badan

Dalam penelitian Hokusai-VTE, Edoxaban telah terbukti tidak kalah dengan Warfarin pada hasil penilaian efisiensi utama, kekambuhan vena dalam, muncul pada 130 dari 4118 pasien (3,2 %) pada kelompok yang menggunakan Edoxaban dibandingkan dengan 146 dari 4122 pasien (3,5 %) pada kelompok Warfa-Rin [HR (95 %kisaran tepercaya) P

Silakan lihat informasi lebih lanjut mengenai obat pada petunjuk penggunaan obat yang terlampir.

Farmakokinetik dinamis

penyerapan

Edoxaban diserap untuk mencapai konsentrasi plasma puncak dalam waktu 1-2 jam. Ketersediaan hayati absolut obat ini sekitar 62%. Makanan meningkatkan konsentrasi puncak pada derajat yang berbeda-beda tetapi sedikit mempengaruhi konsentrasi total obat selama sirkulasi. Edoxaban digunakan atau tidak dengan makanan dalam studi penelitian AF-Timi 48 dan Hokusai-VTE. Edoxaban sulit larut pada pH 6 atau lebih. Penggunaan simultan dengan penghambat pompa proton tidak mempengaruhi kadar Edoxaban dalam sirkulasi.

distribusi

Distribusi obat 2 fase. Volume distribusi rata-rata adalah 107 (19,9) l (SD).

Obat on vitro berhubungan dengan protein plasma sekitar 55 %. Tidak ada manifestasi klinis terkait akumulasi Edoxaban (kecepatan kumulatif 1,14) pada dosis 1 kali/hari.

Konsentrasi obat dalam keadaan stabil dicapai dalam waktu 3 hari.

Metabolisme biologis

edgaban non-laut adalah bentuk utama plasma. Edoxaban dimetabolisme dalam jalur hidrolisis (melalui mediator karboksi asidase 1), digabungkan atau dioksidasi oleh CYP3A4/5 (

Penghapusan

Pada sukarelawan sehat, total pembersihan diperkirakan 22 (± 3) l/jam; 50% pembersihan ginjal (11 l/jam). Pembersihan ginjal diperkirakan 35% dari dosis. Sisanya termasuk metabolisme dan ekskresi melalui empedu/usus halus. Waktu pembuangan obat oral adalah 10-14 jam.

linier/non -linier

Edoxaban menunjukkan bahwa rasio farmakokinetik kira-kira merupakan rasio dosis dalam rentang dosis dari 15 mg hingga 60 mg pada sukarelawan sehat.

Populasi khusus

Lansia

Setelah memperhitungkan fungsi ginjal dan berat badan, dampak usia tidak signifikan secara klinis terhadap farmakokinetik Edoxaban dalam analisis farmakokinetik kompleks penelitian klinis utama fase 3 pada pasien fibrilasi atrium karena penyebab katup jantung (Libatkan AF-TIMI 48).

Jenis Kelamin

Setelah memperhitungkan berat badan, jenis kelamin tidak mempengaruhi signifikansi klinis terhadap farmakokinetik Edoxaban ketika analisis kompleks farmakokinetik farmakokinetik penelitian klinis fase 3 pada pasien fibrilasi atrium tanpa katup jantung (Libatkan AF-TIMI 48).

Balapan

Dalam analisis farmakokinetik studi AF-TIMI 48, konsentrasi puncak dan konsentrasi total obat dalam plasma pada pasien Asia dan pasien non-Asia adalah serupa.

gagal ginjal

Area di bawah kurva konsentrasi plasma pada pasien dengan gangguan ginjal ringan (CrCl> 50 - 80 ml/menit), sedang (CrCl 30 - 50 ml/menit) dan berat (CrCl

Terdapat korelasi linier antara konsentrasi Edoxaban dalam plasma dan efek anti-faktor jarak jauh yang tidak berhubungan dengan fungsi ginjal.

Penyakit yang menekan ESRD harus memisahkan peritoneum dengan konsentrasi total obat dalam peredaran darah lebih tinggi dari 93% lebih tinggi daripada orang sehat.

Model farmakokinetik populasi menunjukkan konsentrasi obat pada pasien dengan gangguan ginjal berat (CrCl 15 - 29 ml/menit) dua kali lipat pada pasien dengan fungsi ginjal normal.

Aktivitas hewan jauh menurut tingkat izin CrCL

Silakan lihat informasi lebih lanjut mengenai obat pada petunjuk penggunaan obat yang terlampir.

dialisis

Dialisis dalam 4 jam mengurangi 9% dari total konsentrasi Edoxaban dalam sirkulasi.

Gangguan fungsi hati

Farmakokinetik dan farmakokinetik obat pada pasien gagal hati ringan atau sedang dengan kelompok kontrol sehat. Edoxaban belum diteliti pada pasien dengan gagal hati parah (lihat bagian dosis, penggunaan).

Berat badan

Dalam analisis farmakokinetik studi Engage AF-TIMI 48 pada pasien dengan atrium atrium, katup non-jantung, CMAX dan AUC pada pasien dengan rata-rata berat badan rendah (55 kg) meningkat sebesar 40% dan 13% dibandingkan pasien dengan rata-rata berat badan tinggi (84 kg). Pada uji klinis fase 3 (baik untuk pasien dengan fibrilasi atrium tanpa penyebab katup jantung maupun emboli vena), pasien memiliki berat badan ≤ 60 kg, pengurangan dosis Edoxaban sebesar 50% untuk mendapatkan efek serupa dan perdarahan lebih sedikit dibandingkan Warfarin.

Korelasi farmakokinetik/farmakokinetik seluler

PT, INR, APTT dan resistensi terhadap faktor jarak jauh memiliki korelasi linier dengan konsentrasi Edoxaban.

Pendarahan vagina umumnya terlihat pada wanita di bawah 50 tahun, sementara jarang terjadi pada wanita berusia di atas 50 tahun.

Jelaskan reaksi merugikan yang dipilih

Anemia perdarahan

Karena mekanisme efek farmakologis, penggunaan Lixiana mungkin dikaitkan dengan peningkatan risiko pendarahan yang tidak dapat dijelaskan atau pendarahan dari jaringan atau organ apa pun yang menyebabkan anemia setelah pendarahan. Tanda, gejala dan tingkat keparahan (termasuk kematian) bervariasi tergantung pada lokasi dan tingkat perdarahan dan/atau anemia.

Dalam studi klinis, perdarahan mukosa (seperti mimisan, perdarahan gastrointestinal, perdarahan genital) dan anemia lebih sering terjadi ketika pengobatan jangka panjang dengan Edoxaban dibandingkan dengan obat anti-vitamin vitamin K, oleh karena itu, selain pemantauan klinis, tes Hemoglobin/Hematokrit harus dilakukan untuk mengidentifikasi perdarahan yang tidak diketahui. Risiko perdarahan dapat meningkat pada beberapa pasien seperti pasien dengan hipertensi arteri berat yang tidak terkontrol dan/atau sedang menjalani pengobatan bersamaan dengan obat-obatan yang mempengaruhi pembekuan darah. Periode menstruasi mungkin lebih lama dan/atau berkepanjangan.

Komplikasi hemoragik dapat terjadi seperti kelelahan, pucat, pusing, sakit kepala atau pembengkakan yang tidak diketahui penyebabnya, sesak napas, dan syok yang tidak diketahui penyebabnya.

Komplikasi sekunder dari kehilangan darah yang parah telah dikenal sebagai sindrom dan gagal ginjal akibat hilangnya perfusi telah dicatat dengan Lixiana. Oleh karena itu, perdarahan harus dipertimbangkan saat mengevaluasi pasien yang menggunakan antikoagulan apa pun.

Petunjuk tentang cara menangani ADR:

Beritahu dokter mengenai efek yang tidak diinginkan saat menggunakan obat.

Obat induksi P-GP

Penggunaan Edoxaban dengan Rifampisin secara bersamaan menyebabkan induksi P-GP mengurangi area di bawah kurva medium Edoxaban dan memperpendek waktu penjualan, yang dapat menyebabkan penurunan efek farmakologis obat. Penggunaan Edoxa-Ban secara bersamaan dengan obat induksi P-GP lainnya (seperti Phenytoin, Carbamazepin, Pheno-Barbital atau St. Johns Wort) dapat menyebabkan penurunan kadar edaxaban dalam plasma. Sebaiknya berhati-hati dalam menggunakan obat induksi Edoxaban dan P-GP.

Substrat P-GP

Digoxin: Edoxaban 60 mg 1 kali/hari pada 1 hingga 14 Gunakan bersamaan dengan dosis harian Digoxin 0,25 mg 2 kali/hari (8 dan 9) dan 0,25 mg 1 kali/hari (10 hingga 14) meningkatkan cmax Edoxaban 17%, dampaknya tidak signifikan terhadap area di bawah kurva atau tingkat pembersihan ginjal dalam keadaan stabil. Pengaruh EDOXABAN terhadap farmakokinetik Digoxin juga telah dipelajari, CMAX Digoxin meningkat sekitar 28% dan AUC meningkat sekitar 7%.

Hal ini sepertinya tidak mempunyai pengaruh klinis. Tidak perlu mengubah dosis bila Lixiana digunakan dengan Digoxin.

obat antikoagulan, anti trombosit, NSAID, dan antikoagulan SSRI/SSRI/SNRRSS: kontraindikasi penggunaan Edoxaban dengan obat anti darah lainnya karena peningkatan risiko perdarahan.

Asam asetilsalisilat (ASA): penggunaan ASA secara bersamaan (100 mg atau 325 mg) dan Edoxaban meningkatkan waktu perdarahan dibandingkan bila menggunakan obat ini saja. Penggunaan ASA dosis tinggi secara bersamaan (325 mg) meningkatkan CMAX dan AUC Edoxaban dalam keadaan stabil masing-masing sebesar 35% dan 32%. Tidak dianjurkan untuk menggunakan ASA dosis tinggi (325 mg) secara bersamaan dengan Edoxaban. Hanya gunakan pada waktu yang sama dengan dosis tinggi di atas 100 mg ASA di bawah pengawasan medis.

Dalam studi klinis simultan (dosis rendah ≤ 100 mg/hari), obat anti-platelet lain dan thienopyridine diperbolehkan untuk digunakan, menyebabkan peningkatan risiko perdarahan masif dibandingkan dengan penggunaan simultan, meskipun tingkat perjumpaannya serupa pada kelompok yang menggunakan Edoxaban dan Warfarin. Penggunaan ASA dosis rendah secara bersamaan (≤ 100 mg) tidak mempengaruhi konsentrasi puncak atau konsentrasi total Edoxaban yang beredar bahkan ketika menggunakan dosis tunggal atau keadaan stabil.

Edoxaban dapat digunakan dalam ASA dosis rendah (

Penghambatan pengumpulan trombosit: Dalam studi AF-Timi 48, solicidin (seperti clopidogrel) digunakan secara bersamaan, yang dapat menyebabkan peningkatan perdarahan secara klinis meskipun risiko perdarahan Edoxaban lebih rendah dibandingkan Warfarin.

Pengalaman penggunaan Edoxaban dengan pengobatan pengumpulan ganda anti-platelet atau dengan obat lada serat terbatas.

NSAID: Penggunaan Naproxen dan Edoxaban secara bersamaan meningkatkan waktu perdarahan dibandingkan dengan obat-obatan ini. Naproxen tidak mempengaruhi CMAX dan AUC Edoxaban. Dalam studi klinis, penggunaan simultan dengan obat NSAID meningkatkan perdarahan klinis. Tidak merekomendasikan penggunaan obat NSAID dengan Edoxaban dalam jangka panjang.

SSRI/SNRLS: Mirip dengan antikoagulan lain, kemungkinan besar pasien memiliki peningkatan risiko perdarahan bila digunakan bersamaan dengan SSRI atau SNRIS karena trombosit.

Pengaruh Edoxaban pada obat lain

Edoxaban meningkatkan CMAX bila digunakan bersamaan dengan 28%Digoxin; Namun, area di bawah kurva tidak terpengaruh. Edoxaban tidak mempengaruhi CMAX dan AUC Quinidin.

Edoxaban mengurangi CMAX dan AUC bila digunakan bersamaan dengan Verapamil, masing-masing sebesar 14% dan 16%.

Hal ini dianggap tidak signifikan secara klinis. Dalam studi Engage AF-Timi 48 pada pasien dengan fibrilasi atrium tanpa penyebab katup jantung, efektivitas dan keamanan dicapai serupa pada pasien yang menggunakan atau tidak menggunakan Amiodaron.