Lixiana medicinale 60mg Daiichi-sankyo previene ictus e coaguli di sangue (2 blister x 14 compresse)

Codice ATC: B01AF03.

Meccanismo d'azione

Edoxaban inibisce in modo elevato, diretto e di recupero, la proteasi serina che si trova alla fine del percorso comune della coagulazione del sangue. Edoxaban inibisce l'elemento di libertà e l'attività della protrombinasi. L'inibizione del fattore distante nella serie di reazioni di coagulazione del sangue riduce la formazione di trombina, prolungando il tempo necessario per creare coaguli di sangue e riducendo il rischio di formazione trombotica.

Effetti farmacologici

L'esordio di Edoxaban funziona rapidamente entro 1-2 ore, in corrispondenza del picco di concentrazione di Edoxaban CMAX. Gli effetti farmacologici vengono misurati mediante test antiresistenti che possono essere previsti e correlati al dosaggio e al livello di Edoxaban. A causa dell'inibizione elevata, Edoxaban estende anche il tempo necessario per creare coaguli sanguigni in test quali il tempo di protrombina (PT) e il tempo di attività parziale della tromboplastina (APTT). I cambiamenti vengono registrati in questi test di coagulazione del sangue previsti nella dose di trattamento, tuttavia, questi cambiamenti sono piccoli, hanno un alto livello di oscillazione e non hanno alcun beneficio nel monitorare gli effetti anticoagulanti di EDOXABAN.

influenzano i punti di coagulazione del sangue quando si passa da Rivaroxaban, Dabigatran o Apixaban a Edoxaban

Negli studi farmacologici clinici, volontari sani hanno utilizzato Rivaroxaban 20 mg una volta al giorno, dabigatran 150 mg 2 volte/die o Apixaban 5 mg 2 volte/die, seguiti da una singola dose di 80 mg di Edoxaban il 4. Sono stati identificati effetti sul periodo protrombinico (PT) e su altri indicatori biologici del rame (come anti-APTT a distanza). Dopo il passaggio a Edoxaban il 4, il tempo di protrombina corrisponde al 3° giorno di utilizzo di Rivaroxaban e Apixaban. Nel caso di dabigatran, l’attività APTT più elevata è stata registrata dopo l’utilizzo di Edoxaban con un precedente trattamento con Dabigatran rispetto al solo trattamento con Edoxaban. Ciò è considerato dovuto all'effetto terapeutico di Dabigatran, ma non prolunga il tempo di sanguinamento.

Sulla base di questi dati, quando si passa da questi anticoagulanti a Edoxaban, Edoxaban può iniziare a essere utilizzato contemporaneamente al precedente farmaco anticoagulante come previsto (vedere la sezione dose e utilizzo).

Efficienza clinica e sicurezza

Ictus sistemico ed embolia

La ricerca clinica Edoxaban nella fibrillazione atriale è stata progettata per dimostrare l'efficacia e la sicurezza di due livelli di Edoxaban rispetto a Warfarin nella prevenzione di ictus ed embolia sistemica in pazienti con fibrillazione atriale dovuta a una valvola cardiaca e rischio di ictus di livello medio-alto ed embolia corporea (Vedi).

Nello studio chiave di Engage AF-Timi 48 (ricerca nel gruppo di eventi, fase 3, multicentrico, randomizzato, in doppio cieco su 21.105 pazienti con insufficienza cardiaca congestizia, ipertensione, età ≥ 75 anni, diabete, ictus con un punteggio ChADS2 medio di 2,8, suddivisi casualmente in gruppo di trattamento con EDOXABAN 30 mg 1 volta/giorno, trattamento con EDOXABANR Warfarin I pazienti in entrambi i gruppi di trattamento con EDOXABAN vengono ridotti della metà della dose se sono presenti i seguenti fattori clinici: Insufficienza renale media (CRCL 30 - 50). ml/min), peso leggero (≤ 60 kg) o uso simultaneo.

Il criterio di valutazione è una combinazione di ictus ed embolia corporea. I criteri di valutazione aggiuntivi includono: combinazione di ictus, embolia sistemica e morte cardiovascolare (CV); cause.

La ricerca ha un tempo di trattamento medio con Edoxaban con gruppi da 60 mg e 30 mg di 2,5 anni. Il tempo medio di monitoraggio di entrambi i gruppi di Edoxaban 60 mg e 30 mg è di 2,8 anni. Il periodo medio di trattamento annuo per paziente è di 15.471 e 15.840 corrispondenti al gruppo di 60 mg e 30 mg; Il tempo medio di monitoraggio annuale per paziente è 19.191 e 19.216 corrispondenti al gruppo 60 mg e al gruppo 30 mg.

Nel gruppo che utilizza warfarin, il ttr medio (il tempo nell'intervallo di trattamento, Inr da 2,0 a 3,0) è del 68,4%.

L'analisi principale dell'efficacia mira a indicare l'equivalente di Edoxa-Ban rispetto a Warfarin al primo ictus o embolia corporea che compare durante un ictus o entro 3 giorni dall'ultima dose nel complesso che cambia l'andamento del trattamento (guanto). Edoxaban 60 mg non è inferiore al Warfarin in termini di criteri per valutare l'efficienza principale correlata all'ictus o all'embolia sistemica (il limite superiore dell'attendibilità del 97,5% di HR è inferiore all'ampiezza di non inferiore a 1,38).

Si prega di consultare ulteriori informazioni sui farmaci nelle istruzioni per l'uso dei farmaci allegate.

Il livello di sicurezza nei pazienti con fibrillazione atriale non è dovuto alla causa della valvola cardiaca nello studio AF-TIMI 48

Il prezzo principale per valutare la sicurezza è il massiccio evento di sanguinamento.

Nel gruppo Edoxaban da 60 mg, il rischio di sanguinamento massiccio e altri tipi di sanguinamento è significativo rispetto al gruppo che utilizza warfarin (corrispondente al 2,75% e al 3,43% all'anno) [HR (intervallo di confidenza al 95%): 0,80 (0,71; 0,91); P = 0,0009], Ich (equivalente a 0,39% e 0,85% all'anno) [HR (intervallo di fiducia del 95%): 0,47 (0,34; 0,63); P

Nel gruppo di trattamento con Edoxaban EDOXABAN da 60 mg, l'evento di sanguinamento porta a una diminuzione della morte rispetto al gruppo di trattamento con warfarin (0,21% e 0,38%) [HR (intervallo di confidenza al 95%): 0,55 (0,36; 0,84); P = 0,0059 in termini di superiorità], principalmente a causa della ridotta mortalità dovuta a sanguinamento da ICH [HR (intervallo di fiducia 95%): 0,58 (0,35; 0,95); P = 0,0312].

Nell'analisi del gruppo, per i pazienti del gruppo Edoxa-Ban da 80 mg, la dose deve essere ridotta a 30 mg nello studio AF-TIMI, 48 a causa del peso corporeo ≤ 60 kg, dell'insufficienza renale media o dell'uso simultaneo con inibitori P-GP, 104 (3,05% all'anno) nel gruppo di pazienti che utilizzano la dose di 30 mg e 166 (4,85%/anno) Massive emorragia [HR (intervallo di confidenza al 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

Nello studio Engage AF-Timi 48, c'è stato un miglioramento significativo nei risultati clinici chiari (la prima regolazione, l'embolia corporea, il sanguinamento massiccio o la morte per tutte le cause; popolazione mitt, periodo di ricerca complessivo) a favore del gruppo che utilizza Edoxaban, HR (intervallo di fiducia del 95%): 0,89 (0,83; 0,96); P = 0,0024 confrontando il gruppo di trattamento con EDOXABAN 60 mg rispetto a Warfarin.

Si prega di consultare ulteriori informazioni sui farmaci nelle istruzioni per l'uso dei farmaci allegate.

Embolia venosa profonda, trattamento dell'embolia polmonare e prevenzione dell'embolia venosa profonda e dell'embolia polmonare (trombosi venosa)

Il programma di ricerca clinica su Edoxaban nel trattamento delle vene profonde è progettato per dimostrare l'effetto e la sicurezza di Edoxaban nel trattamento delle vene profonde e dell'embolia polmonare, prevenire la recidiva delle vene profonde e l'ostruzione polmonare.

Nello studio chiave Hokusai-VTE, 8292 pazienti sono stati sottoposti in modo casuale a trattamento iniziale con eparina (enoxaparina o eparina senza segmento), quindi hanno utilizzato Edoxaban 60 mg una volta al giorno o medicinale di riferimento. Nel gruppo dei farmaci di riferimento, il trattamento con eparina suona all'inizio contemporaneamente al warfarin, aggiustato al target INR da 2,0 a 3,0, quindi utilizza il warfarin solitario. Il periodo di trattamento va da 3 mesi a 12 mesi, monitorato dai ricercatori in base alle condizioni cliniche del paziente.

La maggior parte dei pazienti sono trattati come bianchi (69,6%) e asiatici (21,0%), il 3,8% sono neri, il 14,3% di altre razze.

Il tempo di trattamento è di almeno 3 mesi per 3.718 (91,6%) pazienti che utilizzano Edoxa-Ban rispetto a 3.727 (91,4%) dei pazienti che utilizzano Warfarin; Almeno 6 mesi per 3.495 (86,1%) pazienti che utilizzavano Edoxaban rispetto a 3.491 (85,6%) pazienti che utilizzavano warfarin; e 12 mesi per 1.643 (40,5%) pazienti che utilizzavano Edoxaban rispetto a 1.659 (40,4%) pazienti che utilizzavano Warfarin.

Il criterio per valutare l'efficacia è la recidiva dei sintomi della barca venosa profonda, definita come una combinazione di recidiva dei sintomi dell'embolia venosa profonda, sintomi dell'embolia polmonare non fatale ed embolia polmonare fatale nei pazienti in 12 mesi di ricerca. I criteri per la valutazione dell'efficacia collaterale includono i risultati clinici delle vene profonde e della morte per tutte le cause.

Edoxaban 30 mg 1 volta/giorno è utilizzato per pazienti con uno o più fattori clinici riportati di seguito: Insufficienza renale media (CRCl 30 - 50 ml/minuto; peso corporeo

Nello studio Hokusai-VTE, Edoxaban si è dimostrato non inferiore a Warfarin nei risultati della valutazione principale dell'efficienza, recidiva delle vene profonde, riscontrandosi in oltre 130 pazienti su 4.118 (3,2%) nel gruppo che utilizzava Edoxaban rispetto a 146 pazienti su 4.122 (3,5%) nel gruppo Warfa-Rin [HR (intervallo attendibile al 95%) P

Si prega di consultare ulteriori informazioni sui farmaci nelle istruzioni per l'uso dei farmaci allegate.

Farmacocinetica dinamica

assorbimento

Edoxaban viene assorbito per raggiungere il picco di concentrazione plasmatica entro 1-2 ore. La biodisponibilità assoluta del farmaco è di circa il 62%. Il cibo aumenta la concentrazione di picco in misura diversa, ma influenza poco la concentrazione totale del farmaco durante la circolazione. Edoxaban è utilizzato o meno con il cibo nello studio AF-Timi 48 e nella ricerca Hokusai-VTE. Edoxaban è scarsamente disciolto a pH pari o superiori a 6. L'uso simultaneo con inibitori della pompa protonica non influisce sui livelli di Edoxaban nella circolazione.

distribuzione

Farmaco con distribuzione in 2 fasi. Il volume medio di distribuzione è di 107 (19,9) l (SD).

I farmaci in vitro sono associati alle proteine ​​plasmatiche per circa il 55%. Non vi è alcuna manifestazione clinica correlata all'accumulo di Edoxaban (il tasso cumulativo di 1,14) alla dose 1 volta/giorno.

La concentrazione del farmaco in uno stato stabile viene raggiunta entro 3 giorni.

Metabolismo biologico

L'edgaban non marino è la forma principale di plasma. Edoxaban viene metabolizzato nel percorso dell'idrolisi (tramite il mediatore della carbossiacidosi 1), combinato o ossidato dal CYP3A4/5 (

Eliminazione

Su un volontario sano, la clearance totale è stimata a 22 (± 3) l/ora; 50% della clearance renale (11 l/ora). La clearance renale è stimata al 35% della dose. La rimanente clearance comprende il metabolismo e l'escrezione attraverso la bile/l'intestino tenue. Il tempo di smaltimento del farmaco orale è di 10-14 ore.

lineare/non lineare

Edoxaban mostra che il rapporto farmacocinetico corrisponde approssimativamente ai rapporti di dose nell'intervallo di dosi da 15 mg a 60 mg su un volontario sano.

Popolazione speciale

Anziani

Dopo aver preso in considerazione la funzionalità renale e il peso corporeo, l'impatto dell'età non è clinicamente significativo per la farmacocinetica di Edoxaban nell'analisi farmacocinetica del complesso chiave della ricerca clinica di fase 3 nel paziente con fibrillazione atriale a causa della valvola cardiaca (Engage AF-TIMI 48).

Sesso

Dopo aver preso in considerazione il peso corporeo, il sesso non influisce sul significato clinico della farmacocinetica di Edoxaban durante l'analisi del complesso farmacocinetico della ricerca clinica di fase 3 nel paziente con fibrillazione atriale senza valvola cardiaca (Engage AF-TIMI 48).

Gara

Nell'analisi farmacocinetica dello studio AF-TIMI 48, la concentrazione di picco e la concentrazione totale del farmaco nel plasma nei pazienti asiatici e nei pazienti non asiatici sono simili.

insufficienza renale

L'area sotto la curva della concentrazione plasmatica nei pazienti con insufficienza renale lieve (CrCl> 50 - 80 ml/min), media (CrCl 30 - 50 ml/min) e grave (CrCl

Esiste una correlazione lineare tra la concentrazione di Edoxaban nel plasma e gli effetti anti-fattore remoto che non sono correlati alla funzionalità renale.

Le malattie che pressano l'ESRD devono separare il peritoneale con una concentrazione totale del farmaco nel circolatorio superiore del 93% rispetto alla persona sana.

Il modello farmacocinetico di popolazione mostra che la concentrazione dei farmaci nei pazienti con grave insufficienza renale (CrCl 15 - 29 ml/min) è doppia rispetto ai pazienti con funzionalità renale normale.

L'attività degli animali è lontana a seconda del livello di eliminazione di CrCL

Si prega di consultare ulteriori informazioni sui farmaci nelle istruzioni per l'uso dei farmaci allegate.

dialisi

La dialisi in 4 ore riduce il 9% della concentrazione totale di Edoxaban in circolo.

Compromissione della funzionalità epatica

Farmacocinetica e farmacocinetica dei farmaci in pazienti con insufficienza epatica lieve o media con un gruppo di controllo sano. Edoxaban non è stato studiato in pazienti con grave insufficienza epatica (vedere la sezione sulla dose e utilizzo).

Peso corporeo

Nell'analisi farmacocinetica dello studio Engage AF-TIMI 48 in pazienti con valvola atriale, non cardiaca, la CMAX e l'AUC in pazienti con peso corporeo medio basso (55 kg) sono aumentate del 40% e del 13% rispetto ai pazienti con peso corporeo medio elevato (84 kg). Negli studi clinici di fase 3 (entrambi per pazienti con fibrillazione atriale senza la causa della valvola cardiaca e dell'embolia venosa), il paziente ha un peso ≤ 60 kg, una riduzione del 50% della dose di Edoxaban per ottenere un effetto simile e meno sanguinamenti rispetto al Warfarin.

Correlazione farmacocinetica/farmacocinetica mobile

PT, INR, APTT e resistenza a fattori remoti hanno una correlazione lineare con la concentrazione di Edoxaban.

Il sanguinamento vaginale è comunemente osservato nelle donne sotto i 50 anni, mentre raramente nelle donne di età superiore ai 50 anni.

Descrivi le reazioni avverse selezionate

Anemia emorragica

A causa del meccanismo degli effetti farmacologici, l'uso di Lixiana può essere associato ad un aumento del rischio di sanguinamento inspiegabile o sanguinamento da qualsiasi tessuto o organo che porta all'anemia dopo l'emorragia. Segni, sintomi e gravità (inclusa la morte) variano a seconda della sede e del livello del sanguinamento e/o dell'anemia.

Negli studi clinici, è stato riscontrato sanguinamento delle mucose (come sangue dal naso, sanguinamento gastrointestinale, sanguinamento genitale) e anemia che si è verificato più spesso durante il trattamento a lungo termine con Edoxaban rispetto ai farmaci antivitaminici della vitamina K; pertanto, oltre al monitoraggio clinico, devono essere eseguiti test dell'emoglobina/ematocrito per identificare sanguinamenti sconosciuti. Il rischio di sanguinamento può aumentare in alcuni pazienti, ad esempio pazienti con ipertensione arteriosa grave non controllata e/o trattati contemporaneamente con farmaci che influenzano la coagulazione del sangue. I periodi mestruali possono essere più e/o prolungati.

Possono verificarsi complicazioni emorragiche come affaticamento, pallore, vertigini, mal di testa o gonfiore inspiegabile, mancanza di respiro e shock sconosciuto.

Con Lixiana sono state registrate complicanze secondarie dovute a gravi perdite di sangue come sindrome e insufficienza renale dovuta alla perdita di perfusione. Pertanto, l'emorragia deve essere presa in considerazione quando si valutano i pazienti che assumono anticoagulanti.

Istruzioni su come gestire l'ADR:

Informare il medico degli effetti indesiderati durante l'utilizzo del farmaco.

Farmaci che inducono P-GP

L'uso simultaneo di Edoxaban e Rifampicina provoca l'induzione della P-GP per ridurre l'area sotto la curva media di Edoxaban e abbreviare il tempo di vendita, il che può portare a una riduzione dell'effetto farmacologico del farmaco. L'uso simultaneo di Edoxa-Ban con altri farmaci che inducono la P-GP (come fenitoina, carbamazepina, fenobarbital o erba di San Giovanni) può portare a una riduzione dei livelli di edaxaban nel plasma. Dovrebbe essere cauto quando si usano Edoxaban e farmaci di induzione P-GP.

Il substrato di P-GP

Digoxin: Edoxaban 60 mg 1 volta/die da 1 a 14 L'uso contemporaneo con la dose giornaliera di Digoxin 0,25 mg 2 volte/die (8 e 9) e 0,25 mg 1 volta/die (da 10 a 14) aumenta la cmax di Edoxaban 17%, l'impatto non è significativo sull'area sotto la curva o sul livello di clearance renale in stato stabile. È stata studiata anche l'influenza di EDOXABAN sulla farmacocinetica della digossina, la CMAX della digossina è aumentata di circa il 28% e l'AUC è aumentata di circa il 7%.

Ciò sembra non avere alcuna influenza clinica. Non è necessario modificare la dose quando Lixiana viene utilizzato con Digossina.

Farmaci anticoagulanti, antiaggreganti piastrinici, FANS e anticoagulanti SSRI/SSRI/SNRRSS: uso controindicato di Edoxaban con altri farmaci anti-ematocriti a causa dell'aumento del rischio di sanguinamento.

Acido acetilsalicilico (ASA): l'uso contemporaneo di ASA (100 mg o 325 mg) ed Edoxaban aumenta il tempo di sanguinamento rispetto all'uso di questi farmaci da soli. L’uso simultaneo di alte dosi di ASA (325 mg) aumenta la CMAX e l’AUC di edoxaban in uno stato stabile rispettivamente del 35% e del 32%. Non è raccomandato l'uso contemporaneo di ASA ad alte dosi (325 mg) con Edoxaban. Utilizzare solo contemporaneamente a dosi elevate superiori a 100 mg di ASA sotto controllo medico.

Negli studi clinici simultanei (basse dosi ≤ 100 mg/giorno), è consentito l'uso di altri farmaci antipiastrinici e della tienopiridina, con conseguente aumento del rischio di sanguinamento massiccio rispetto all'uso simultaneo, sebbene il livello di incontro sia simile nel gruppo che utilizza Edoxaban e Warfarin. L'uso simultaneo di ASA a basse dosi (≤ 100 mg) non influisce sulla concentrazione di picco o sulla concentrazione totale circolante di Edoxaban anche quando si utilizza una dose singola o in uno stato stabile.

Edoxaban può essere utilizzato a basse dosi di ASA (

Inibizione della raccolta piastrinica: nello studio AF-Timi 48, è stata utilizzata contemporaneamente la solicidina (come clopidogrel), che può portare a un sanguinamento clinicamente aumentato nonostante il rischio di sanguinamento di Edoxaban sia inferiore rispetto a Warfarin.

Esperienza nell'uso di Edoxaban con trattamento antipiastrinico a doppia raccolta o con farmaci a base di peperoncino a fibra limitata.

FANS: l'uso concomitante di Naprossene ed Edoxaban aumenta il tempo di sanguinamento rispetto a questi farmaci. Il naprossene non influisce sulla CMAX e sull'AUC di Edoxaban. Negli studi clinici, l'uso simultaneo con farmaci FANS aumenta il sanguinamento clinico. Non raccomandare l'uso a lungo termine di farmaci FANS con Edoxaban.

SSRI/SNRLS: analogamente ad altri anticoagulanti, è probabile che il paziente abbia un aumento del rischio di sanguinamento se utilizzato contemporaneamente a SSRI o SNRIS a causa delle piastrine.

Effetto di Edoxaban su altri farmaci

Edoxaban aumenta la CMAX se usato contemporaneamente a 28% Digossina; Tuttavia, l’area sotto la curva non è interessata. Edoxaban non influenza la CMAX e l'AUC della chinidina.

Edoxaban riduce la CMAX e l'AUC se usato contemporaneamente a Verapamil, rispettivamente, del 14% e del 16%.

Ciò è considerato non clinicamente significativo. Nello studio di Engage AF-Timi 48 in pazienti con fibrillazione atriale senza la causa della valvola cardiaca, l'efficacia e la sicurezza sono state ottenute in modo simile sui pazienti che utilizzavano o meno Amiodaron.