Ubat Lixiana 60mg Daiichi-sankyo menghalang strok dan pembekuan darah (2 lepuh x 14 tablet)

Kod ATC: B01AF03.

Mekanisme tindakan

Edoxaban menghalang tinggi, langsung dan pemulihan, serin protease berada di penghujung laluan biasa pembekuan darah. Edoxaban menghalang unsur kebebasan dan aktiviti prothrombinase. Menghalang faktor jauh dalam siri tindak balas pembekuan darah mengurangkan pembentukan trombin, memanjangkan masa untuk menghasilkan bekuan darah dan mengurangkan risiko pembentukan trombotik.

Kesan farmakologi

Permulaan Edoxaban berfungsi dengan cepat dalam masa 1-2 jam sepadan dengan kepekatan puncak Edoxaban CMAX. Kesan farmakologi diukur dengan ujian ujian anti-tahan yang boleh diramalkan dan dikaitkan dengan dos dan tahap Edoxaban. Disebabkan perencatan jauh, Edoxaban juga memanjangkan masa untuk menghasilkan bekuan darah dalam ujian seperti masa protrombin (PT) dan masa aktiviti separa tromboplastin (APTT). Perubahan ini direkodkan dalam ujian pembekuan darah ini yang dijangkakan dalam dos rawatan, namun, perubahan ini adalah kecil, mempunyai tahap ayunan yang tinggi dan tidak mempunyai faedah dalam memantau kesan antikoagulan EDOXABAN.

menjejaskan titik pembekuan darah apabila bergerak dari Rivaroxaban, Dabigatran atau Apixaban ke Edoxaban

Dalam kajian farmakologi klinikal, sukarelawan yang sihat menggunakan Rivaroxaban 20 mg sekali sehari, dabigatran 150 mg 2 kali sehari atau Apixaban 5 mg 2 kali sehari, diikuti dengan dos tunggal 80 mg Edoxaban pada ke-4. Kesan pada tempoh protrombin (PT) dan penunjuk biologi tembaga lain (seperti anti-APTT jauh) telah dikenal pasti. Selepas bertukar kepada Edoxaban pada ke-4, masa prothrombin sepadan dengan hari ke-3 menggunakan Rivaroxaban dan Apixaban. Dalam kes dabigatran, aktiviti APTT yang lebih tinggi telah direkodkan selepas menggunakan Edoxaban dengan rawatan Dabigatran sebelumnya berbanding dengan rawatan Edoxaban tunggal. Ini dianggap disebabkan oleh kesan rawatan Dabigatran, tetapi tidak memanjangkan masa pendarahan.

Berdasarkan data ini, apabila bertukar daripada antikoagulan ini kepada Edoxaban, Edoxaban boleh mula digunakan pada masa berikutnya ubat antikoagulan sebelumnya seperti yang dijadualkan (lihat bahagian dos, penggunaan).

Kecekapan dan keselamatan klinikal

Strok sistemik dan embolisme

Penyelidikan klinikal Edoxaban dalam fibrilasi atrium telah direka untuk membuktikan keberkesanan dan keselamatan dua tahap Edoxaban berbanding Warfarin dalam pencegahan strok dan embolisme sistemik pada pesakit dengan fibrilasi atrium akibat injap jantung dan risiko strok pada tahap purata ke tinggi dan embolisme badan (Lihat).

Dalam kajian utama fasa Engage 4, AF-38. berbilang pusat, rawak, buta dua ke atas 21,105 pesakit dengan kegagalan jantung kongestif, hipertensi, umur ≥ 75 tahun, diabetes, strok dengan purata skor ChADS2 2.8, dibahagikan secara rawak kepada kumpulan rawatan EDOXABAN 30 mg 1 kali/hari, rawatan EDOXABANR Warfarin berikutan dengan separuh dos klinikal: Pesakit dalam kedua-dua kumpulan rawatan adalah purata: kegagalan (CRCL 30 - 50 ml/min), berat ringan (≤ 60 kg) atau penggunaan serentak

Kriteria penilaian adalah gabungan strok dan embolisme badan Kriteria penilaian tambahan termasuk: menggabungkan strok, embolisme sistemik dan kematian kardiovaskular (CV); kematian akibat penyakit kardiovaskular atau pendarahan;

Penyelidikan mempunyai masa rawatan Edoxaban sederhana dengan kedua-dua kumpulan 60 mg dan 30 mg selama 2.5 tahun. Purata masa pengesanan kedua-dua kumpulan Edoxaban 60 mg dan 30 mg ialah 2.8 tahun. Purata tempoh rawatan tahunan bagi setiap pesakit ialah 15,471 dan 15,840 bersamaan dengan kumpulan 60 mg dan 30 mg; Purata masa pemantauan tahunan bagi setiap pesakit ialah 19.191 dan 19,216 sepadan dengan kumpulan 60 mg dan kumpulan 30 mg.

Dalam kumpulan yang menggunakan warfarin, purata ttr (masa dalam julat rawatan, Inr 2.0 hingga 3.0) ialah 68.4%.

Analisis kecekapan utama bertujuan untuk menunjukkan persamaan Edoxa-Ban berbanding Warfarin pada strok pertama atau embolisme badan yang muncul semasa strok atau dalam masa 3 hari selepas dos terakhir di kompleks yang mengubah trend rawatan (mitt). Edoxaban 60 mg tidak kalah dengan Warfarin dari segi kriteria untuk menilai kecekapan utama yang berkaitan dengan strok atau embolisme sistemik (had atas kepercayaan 97.5% HR adalah di bawah amplitud tidak lebih rendah daripada itu ialah 1,38).

Sila lihat maklumat lanjut tentang ubat dalam arahan penggunaan ubat yang dilampirkan.

Tahap keselamatan pada pesakit dengan fibrilasi atrium bukan disebabkan oleh punca injap jantung dalam kajian AF-TIMI 48

Harga utama untuk menilai keselamatan ialah peristiwa pendarahan besar-besaran.

Dalam 60 mg Edoxaban, risiko pendarahan besar-besaran dan jenis pendarahan lain adalah ketara berbanding kumpulan yang menggunakan warfarin (bersamaan dengan 2.75% dan 3.43% setahun) [HR (95% selang keyakinan): 0.80 (0.71; 0.91); P = 0.0009], Ich (bersamaan 0.39% dan 0.85% setahun) [HR (95% julat kepercayaan): 0.47 (0.34; 0.63); P

Dalam kumpulan rawatan 60 mg Edoxaban EDOXABAN, peristiwa pendarahan membawa kepada penurunan kematian berbanding kumpulan rawatan warfarin (0.21%dan 0.38%) [HR (95% selang keyakinan): 0.55 (0.36; 0.84); P = 0.0059 dari segi keunggulan], terutamanya disebabkan oleh pengurangan kematian akibat pendarahan ICH [HR (95 % julat kepercayaan): 0.58 (0.35; 0.95); P = 0.0312].

Dalam analisis di bawah kumpulan, untuk pesakit dalam kumpulan Edoxa-Ban 80 mg, dos mesti dikurangkan kepada 30 mg dalam kajian AF-TIMI 48 disebabkan berat badan ≤ 60 kg, kegagalan buah pinggang purata atau penggunaan serentak dengan perencat P-GP, 104 (3.05% setahun) dan dos 6 pesakit yang menggunakan 3 mg setiap tahun. (4.85%/tahun) Pendarahan besar-besaran [HR (95%selang keyakinan): 0.63 (0.50; 0.81)].

Dalam kajian Engage AF-Timi 48, terdapat peningkatan yang ketara dalam keputusan klinikal yang jelas (peraturan pertama, embolisme badan, pendarahan besar-besaran, atau kematian disebabkan oleh semua sebab; populasi mitt, tempoh penyelidikan keseluruhan) memihak kepada kumpulan yang menggunakan Edoxaban, HR (julat kepercayaan 95%): 0.89 (0.83; 0.89); P = 0.0024 apabila membandingkan kumpulan rawatan EDOXABAN 60 mg berbanding Warfarin.

Sila lihat maklumat lanjut tentang ubat dalam arahan penggunaan ubat yang dilampirkan.

Embolisme vena dalam, rawatan embolisme pulmonari dan pencegahan embolisme vena dalam dan embolisme pulmonari (trombosis vena)

Program penyelidikan klinikal Edoxaban dalam rawatan vena dalam direka untuk membuktikan kesan dan keselamatan Edoxaban dalam rawatan vena dalam dan embolisme pulmonari, mencegah berulangnya vena dalam dan halangan pulmonari.

Dalam kajian utama Hokusai-VTE, 8292 pesakit secara rawak subclosed kepada (tanpa segmen enoxaparin atau heparin pada mulanya digunakan) 60 mg sekali sehari atau ubat rujukan. Dalam kumpulan ubat rujukan, rawatan heparin berdering pada permulaan serentak dengan Warfarin, diselaraskan kepada sasaran INR dari 2.0 hingga 3.0, kemudian menggunakan war-farin bersendirian. Tempoh rawatan adalah dari 3 bulan hingga 12 bulan, dipantau oleh penyelidik berdasarkan keadaan klinikal pesakit.

Kebanyakan pesakit dirawat sebagai orang kulit putih (69.6%) dan Asia (21.0%), 3.8% adalah kulit hitam, 14.3% daripada kaum lain.

Tempoh rawatan adalah sekurang-kurangnya 3 bulan untuk 3718 (91.6%) pesakit yang menggunakan Edoxa-Ban berbanding 3727 (91.4%) pesakit yang menggunakan Warfarin; Sekurang-kurangnya 6 bulan untuk 3495 (86.1 %) pesakit yang menggunakan Edoxaban berbanding 3491 (85.6 %) pesakit yang menggunakan warfarin; dan 12 bulan untuk 1643 (40.5%) pesakit yang menggunakan Edoxaban berbanding 1659 (40.4%) pesakit yang menggunakan Warfarin.

Kriteria untuk menilai keberkesanan adalah berulangnya gejala bot vena vena dalam, yang ditakrifkan sebagai gabungan berulangnya gejala embolisme vena dalam dalam simptom embolisme pulmonari bukan fatal1 dan bulan2 embolisme pulmonari fatal1. daripada penyelidikan. Kriteria untuk penilaian keberkesanan sampingan termasuk keputusan klinikal urat dalam dan kematian akibat semua sebab.

Edoxaban 30 mg 1 kali/hari digunakan untuk pesakit yang mempunyai satu atau lebih faktor klinikal di bawah: Purata kegagalan buah pinggang (CRCl 30 - 50 ml/minit; berat badan

Dalam kajian Hokusai-VTE, Edoxaban telah ditunjukkan tidak kalah dengan Warfarin pada keputusan penilaian kecekapan utama, pengulangan vena dalam, muncul lebih 130 daripada 4118 pesakit (3.2 %) dalam kumpulan yang menggunakan Edoxaban berbanding 146 daripada 4122 pesakit (3.5 %) dalam kumpulan Warfa (3.5 %) dalam trusted P (3.5 %).

Sila lihat maklumat lanjut tentang ubat dalam arahan penggunaan ubat yang dilampirkan.

Farmakokinetik dinamik

penyerapan

Edoxaban diserap untuk mencapai kepekatan plasma puncak dalam masa 1-2 jam. Ketersediaan bio mutlak ubat adalah kira-kira 62%. Makanan meningkatkan kepekatan puncak pada darjah yang berbeza tetapi sedikit mempengaruhi jumlah kepekatan ubat semasa peredaran. Edoxaban digunakan atau tidak dengan makanan dalam kajian penyelidikan AF-Timi 48 dan Hokusai-VTE. Edoxaban kurang larut pada pH dari 6 atau lebih. Penggunaan serentak dengan perencat pam proton tidak menjejaskan tahap Edoxaban dalam edaran.

pengedaran

Ubat pengedaran 2 fasa. Purata volum pengedaran ialah 107 (19.9) l (SD).

Ubat on vitro dikaitkan dengan protein plasma kira-kira 55 %. Tiada manifestasi klinikal yang berkaitan dengan pengumpulan Edoxaban (kadar kumulatif 1.14) pada dos 1 kali/hari.

Kepekatan ubat dalam keadaan stabil dicapai dalam masa 3 hari.

Metabolisme biologi

edgaban bukan laut ialah bentuk utama plasma. Edoxaban dimetabolismekan dalam laluan hidrolisis (melalui mediator carboxy acidase 1), digabungkan atau dioksidakan oleh CYP3A4/5 (

Penghapusan

Pada sukarelawan yang sihat, jumlah pelepasan dianggarkan pada 22 (± 3) l/jam; 50% daripada pembersihan buah pinggang (11 l/jam). Pembersihan buah pinggang dianggarkan pada 35% daripada dos. Baki pelepasan termasuk metabolisme dan perkumuhan melalui hempedu/usus kecil. Masa pelupusan ubat oral ialah 10-14 jam.

linear/bukan linear

Edoxaban menunjukkan bahawa nisbah farmakokinetik adalah lebih kurang nisbah dos dalam julat dos dari 15 mg hingga 60 mg pada sukarelawan yang sihat.

Penduduk istimewa

Warga emas

Selepas mengambil kira fungsi buah pinggang dan berat badan, kesan umur tidak signifikan secara klinikal kepada farmakokinetik Edoxaban dalam analisis farmakokinetik kompleks penyelidikan klinikal utama fasa 3 dalam pesakit fibrilasi atrium disebabkan oleh punca injap jantung (Engage AF-TIMI 48).

Jantina

Selepas mengambil kira berat badan, jantina tidak menjejaskan kepentingan klinikal kepada farmakokinetik Edoxaban apabila analisis kompleks farmakokinetik farmakokinetik fasa 3 penyelidikan klinikal dalam pesakit fibrilasi atrium tanpa injap jantung (Libatkan AF-TIMI 48).

Perlumbaan

Dalam analisis farmakokinetik kajian AF-TIMI 48, kepekatan puncak dan jumlah kepekatan ubat dalam plasma dalam pesakit Asia dan pesakit bukan Asia adalah serupa.

kegagalan buah pinggang

Kawasan di bawah lengkung kepekatan plasma pada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang ringan (CrCl> 50 - 80 ml/minit), purata (CrCl 30 - 50 ml/min) dan teruk (CrCl

Terdapat korelasi linear antara kepekatan Edoxaban dalam plasma dan kesan anti-faktor jauh yang tidak berkaitan dengan fungsi buah pinggang.

Penyakit menekan ESRD mesti memisahkan peritoneal dengan jumlah kepekatan ubat dalam peredaran darah lebih tinggi daripada 93% lebih tinggi daripada orang yang sihat.

Model farmakokinetik populasi menunjukkan kepekatan ubat pada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang yang teruk (CrCl 15 - 29 ml/min) dua kali ganda pada pesakit dengan fungsi buah pinggang yang normal.

Aktiviti haiwan adalah jauh mengikut tahap kelegaan CrCL

Sila lihat maklumat lanjut tentang ubat dalam arahan penggunaan ubat yang dilampirkan.

dialisis

Dialisis dalam 4 jam mengurangkan 9% daripada jumlah kepekatan Edoxaban dalam peredaran.

Kemerosotan fungsi hati

Farmakokinetik dan farmakokinetik ubat pada pesakit dengan kegagalan hati ringan atau sederhana dengan kumpulan kawalan yang sihat. Edoxaban belum dikaji pada pesakit yang mengalami kegagalan hati yang teruk (lihat bahagian dos, penggunaan).

Berat badan

Dalam analisis farmakokinetik kajian Engage AF-TIMI 48 pada pesakit dengan atrial atrial, injap bukan jantung, CMAX dan AUC pada pesakit dengan berat badan purata rendah (55 kg) meningkat sebanyak 40% dan 13% berbanding pesakit dengan berat badan purata tinggi (84 kg). Dalam kajian klinikal fasa 3 (kedua-duanya untuk pesakit dengan fibrilasi atrium tanpa punca injap jantung dan embolisme vena), pesakit mempunyai berat ≤ 60 kg, pengurangan 50% dalam dos Edoxaban untuk mendapatkan kesan yang sama dan kurang pendarahan daripada Warfarin.

Hubungan farmakokinetik/farmakokinetik mudah alih

PT, INR, APTT dan rintangan kepada faktor jauh mempunyai korelasi linear dengan kepekatan Edoxaban.

Pendarahan faraj biasanya dilihat pada wanita di bawah umur 50 tahun, manakala jarang berlaku pada wanita berusia lebih 50 tahun.

Terangkan tindak balas buruk yang dipilih

Anemia pendarahan

Disebabkan oleh mekanisme kesan farmakologi, penggunaan Lixiana mungkin dikaitkan dengan peningkatan risiko pendarahan yang tidak dapat dijelaskan atau pendarahan daripada mana-mana tisu atau organ yang membawa kepada anemia selepas pendarahan. Tanda, gejala dan keterukan (termasuk kematian) berbeza-beza bergantung pada lokasi dan tahap pendarahan dan/atau anemia.

Dalam kajian klinikal, pendarahan mukosa (seperti pendarahan hidung, pendarahan gastrousus, pendarahan kemaluan) dan anemia yang lebih kerap berlaku apabila rawatan jangka panjang dengan Edoxaban berbanding dengan ubat-ubatan anti-vitamin/Haemoglobin vitamin K, oleh itu, ubat-ubatan anti-vitamin K, tambahan kepada Haemoglobin. ujian perlu dilakukan untuk mengenal pasti pendarahan yang tidak diketahui. Risiko pendarahan mungkin meningkat pada sesetengah pesakit seperti pesakit dengan hipertensi arteri teruk yang tidak terkawal dan/atau sedang dirawat serentak dengan ubat yang menjejaskan pembekuan darah. Tempoh haid mungkin lebih dan/atau berpanjangan.

Komplikasi hemoragik mungkin berlaku seperti keletihan, pucat, pening, sakit kepala atau bengkak yang tidak dapat dijelaskan, sesak nafas dan kejutan yang tidak diketahui.

Komplikasi sekunder kehilangan darah yang teruk telah dikenali sebagai sindrom dan kegagalan buah pinggang akibat kehilangan perfusi telah direkodkan dengan Lixiana. Oleh itu, pendarahan harus dipertimbangkan semasa menilai pesakit yang mengambil sebarang antikoagulan.

Arahan tentang cara mengendalikan ADR:

Beritahu doktor kesan yang tidak diingini apabila menggunakan ubat.

Ubat induksi P-GP

Penggunaan serentak Edoxaban dengan Rifampicin menyebabkan induksi P-GP mengurangkan kawasan di bawah lengkung sederhana Edoxaban dan memendekkan masa jualan, yang boleh membawa kepada mengurangkan kesan farmakologi ubat. Penggunaan serentak Edoxa-Ban dengan ubat induksi P-GP lain (seperti Phenytoin, Carbamazepin, Pheno-Barbital atau St. Johns Wort) boleh menyebabkan pengurangan tahap edaxaban dalam plasma. Harus berhati-hati apabila menggunakan ubat induksi Edoxaban dan P-GP.

Substrat P-GP

Digoxin: Edoxaban 60 mg 1 kali/hari pada 1 hingga 14 Gunakan serentak dengan dos harian Digoxin 0.25 mg 2 kali/hari (8 dan 9) dan 0.25 mg 1 kali/hari (10 hingga 14) meningkatkan cmaks Edoxaban 17%, atau kesan di bawahnya adalah tidak ketara bagi buah pinggang. negeri. Pengaruh EDOXABAN terhadap farmakokinetik Digoxin juga telah dikaji, CMAX Digoxin meningkat kira-kira 28% dan AUC meningkat kira-kira 7%.

Ini nampaknya tidak mempunyai pengaruh klinikal. Tidak perlu menukar dos apabila Lixiana digunakan bersama Digoxin.

ubat antikoagulan, anti -platelet, NSAID dan antikoagulan SSRI/SSRI/SNRRSS: penggunaan kontraindikasi Edoxaban bersama ubat anti darah anti darah lain disebabkan peningkatan risiko pendarahan.

Asid acetylsalicylic (ASA): menggunakan ASA (100 mg atau 325 mg) secara serentak dan Edoxaban meningkatkan masa pendarahan berbanding dengan menggunakan ubat ini sahaja. Penggunaan serentak ASA dos tinggi (325 mg) meningkatkan CMAX dan AUC Edoxaban dalam keadaan stabil masing-masing 35% dan 32%. Ia tidak disyorkan untuk menggunakan ASA dos tinggi (325 mg) secara serentak dengan Edoxaban. Hanya gunakan pada masa yang sama dengan dos yang tinggi melebihi 100 mg ASA di bawah pemantauan perubatan.

Dalam kajian klinikal serentak (dos rendah ≤ 100 mg/hari), ubat anti-plateletik lain dan thienopyridine dibenarkan untuk digunakan, yang membawa kepada peningkatan risiko pendarahan besar-besaran berbanding penggunaan serentak, walaupun tahap pertemuan adalah serupa dalam kumpulan yang menggunakan Edoxaban dan Warfarin. Digunakan serentak pada dos rendah ASA (≤ 100 mg) tidak menjejaskan kepekatan puncak atau jumlah kepekatan peredaran Edoxaban walaupun apabila menggunakan dos tunggal atau keadaan stabil.

Edoxaban boleh digunakan dalam dos rendah ASA (

Perencatan pengumpulan platelet: Dalam kajian AF-Timi 48, secara serentak menggunakan solicidin (seperti clopidogrel), yang dibenarkan membawa kepada peningkatan pendarahan secara klinikal walaupun risiko pendarahan Edoxaban lebih rendah daripada Warfarin.

Pengalaman dalam penggunaan Edoxaban dengan rawatan pengumpulan dwi anti-plateletik atau dengan ubat lada serat terhad.

NSAIDS: Penggunaan serentak Naproxen dan Edoxaban meningkatkan masa pendarahan berbanding dengan ubat-ubatan ini. Naproxen tidak menjejaskan CMAX dan AUC Edoxaban. Dalam kajian klinikal, penggunaan serentak dengan ubat NSAID meningkatkan pendarahan klinikal. Jangan mengesyorkan penggunaan jangka panjang ubat NSAID dengan Edoxaban.

SSRI/SNRLS: Sama seperti antikoagulan lain, kemungkinan pesakit mengalami peningkatan risiko pendarahan apabila digunakan serentak dengan SSRI atau SNRIS disebabkan oleh platelet.

Kesan Edoxaban pada ubat lain

Edoxaban meningkatkan CMAX apabila digunakan serentak dengan 28%Digoxin; Walau bagaimanapun, kawasan di bawah lengkung tidak terjejas. Edoxaban tidak menjejaskan CMAX dan AUC Quinidin.

Edoxaban mengurangkan CMAX dan AUC apabila digunakan serentak dengan Verapamil, masing-masing, 14% dan 16%.

Ini dianggap tidak signifikan secara klinikal. Dalam kajian Engage AF-Timi 48 pada pesakit dengan fibrilasi atrium tanpa punca injap jantung, keberkesanan dan keselamatan dicapai sama pada pesakit untuk menggunakan atau tidak dengan Amiodaron.