Lixiana-medicijn 60 mg Daiichi-sankyo voorkomt beroerte en bloedstolsels (2 blisters x 14 tabletten)

ATC-code: B01AF03.

Werkingsmechanisme

Edoxaban remt hoog, direct en herstel, het protease serine bevindt zich aan het einde van het gemeenschappelijke pad van de bloedstolling. Edoxaban remt het element van vrijheid en protrombinase-activiteit. Het remmen van de verre factor in de reeks bloedstollingsreacties vermindert de vorming van trombine, waardoor de tijd voor het ontstaan ​​van bloedstolsels wordt verlengd en het risico op trombotische vorming wordt verminderd.

Farmacologische effecten

Het begin van Edoxaban werkt snel binnen 1-2 uur, wat overeenkomt met de piekconcentratie van Edoxaban CMAX. Farmacologische effecten worden gemeten door middel van antiresistentietests die kunnen worden voorspeld en gecorreleerd met de dosering en het Edoxaban-niveau. Vanwege verregaande remming verlengt Edoxaban ook de tijd die nodig is om bloedstolsels te creëren in tests zoals de protrombinetijd (PT) en de gedeeltelijke activiteitstijd van tromboplastine (APTT). De verwachte veranderingen in de behandelingsdosis worden geregistreerd in deze bloedstollingstests. Deze veranderingen zijn echter klein, hebben een hoge mate van oscillatie en hebben geen voordelen bij het monitoren van de antistollingseffecten van EDOXABAN.

beïnvloedt de bloedstollingspunten bij het overstappen van Rivaroxaban, Dabigatran of Apixaban naar Edoxaban

In klinische farmacologische onderzoeken gebruiken gezonde vrijwilligers Rivaroxaban 20 mg eenmaal daags, dabigatran 150 mg tweemaal daags of Apixaban 5 mg tweemaal daags, gevolgd door een enkele dosis van 80 mg Edoxaban op de 4e. Er zijn effecten op de protrombineperiode (PT) en andere biologische koperindicatoren (zoals anti-APTT op afstand) geïdentificeerd. Na het overstappen op Edoxaban op de 4e komt de protrombinetijd overeen met de 3e dag waarop Rivaroxaban en Apixaban worden gebruikt. In het geval van dabigatran is de hogere APTT-activiteit geregistreerd na gebruik van Edoxaban in combinatie met een eerdere behandeling met Dabigatran vergeleken met de enige behandeling met Edoxaban. Er wordt aangenomen dat dit te wijten is aan het behandeleffect van Dabigatran, maar dat dit de bloedingstijd niet verlengt.

Op basis van deze gegevens kan Edoxaban bij het overstappen van deze antistollingsmiddelen naar Edoxaban worden gebruikt op het volgende tijdstip van het vorige antistollingsmiddel, zoals gepland (zie het gedeelte over dosering en gebruik).

Klinische efficiëntie en veiligheid

Systemische beroerte en embolie

Klinisch onderzoek Edoxaban bij atriumfibrilleren is ontworpen om de effectiviteit en veiligheid van twee niveaus Edoxaban vergeleken met Warfarine aan te tonen bij de preventie van beroerte en systemische embolie bij patiënten met atriumfibrilleren als gevolg van een hartklep en een risico op een beroerte op een gemiddeld tot hoog niveau en lichaamsembolie (zie).

In de belangrijkste studie van Engage AF-Timi 48 (onderzoek in de evenementengroep, fase 3, multicenter, willekeurig, dubbelblind over 21.105 patiënten met congestief hartfalen, hypertensie, leeftijd ≥ 75 jaar, diabetes, beroerte met een gemiddelde ChADS2-score van 2,8, willekeurig onderverdeeld in EDOXABAN-behandelingsgroep 30 mg 1 keer/dag, EDOXABANR-behandeling Warfarine Patiënten in beide EDOXABAN-behandelingsgroepen worden met een halve dosis verlaagd als er de volgende klinische factoren zijn: Gemiddeld nierfalen (CRCL 30 - 50). ml/min), licht gewicht (≤ 60 kg) of gelijktijdig gebruik

Het evaluatiecriterium is een combinatie van beroerte en lichaamsembolie. De extra beoordelingscriteria zijn onder meer: combinatie van beroerte, systemische embolie en cardiovasculaire dood (CV); Belangrijkste bijwerkingen op het hart (MACE), gecombineerd met niet-fataal myocardinfarct, niet-fatale beroerte, lichaamsembolie veroorzaakt geen dood en overlijden door hart- en vaatziekten of bloedingen. Combinatie van beroerte, lichaamscongestie en overlijden als gevolg van alles oorzaken.

Onderzoek heeft een gemiddelde behandeltijd met Edoxaban bij zowel 60 mg- als 30 mg-groepen van 2,5 jaar. De gemiddelde volgtijd van beide groepen Edoxaban 60 mg en 30 mg is 2,8 jaar. De gemiddelde jaarlijkse behandelingsperiode per patiënt bedraagt ​​15.471 en 15.840, wat overeenkomt met de groep van 60 mg en 30 mg; De gemiddelde jaarlijkse monitoringtijd per patiënt is 19.191 en 19.216, overeenkomend met de groep 60 mg en de groep 30 mg.

In de groep die warfarine gebruikt, is de gemiddelde ttr (de tijd in het behandelingsbereik, Inr 2,0 tot 3,0) 68,4%.

De hoofdanalyse van de efficiëntie heeft tot doel het equivalent van Edoxa-Ban aan te geven in vergelijking met Warfarine bij de eerste beroerte of bij een lichaamsembolie die optreedt tijdens een beroerte of binnen 3 dagen na de laatste dosis in het complex dat de trend van de behandeling verandert (handschoen). Edoxaban 60 mg is niet inferieur aan Warfarine in termen van criteria voor het evalueren van de belangrijkste efficiëntie gerelateerd aan een beroerte of systemische embolie (de bovengrens van HR's 97,5% vertrouwen ligt onder de amplitude van niet lager dan die van 1,38).

Meer informatie over medicijnen vindt u in de bijgevoegde instructies voor het gebruik van medicijnen.

Het veiligheidsniveau bij patiënten met atriumfibrilleren is niet te wijten aan de oorzaak van de hartklep in het onderzoek van AF-TIMI 48

De belangrijkste prijs voor het evalueren van de veiligheid is het optreden van massale bloedingen.

Bij de 60 mg Edoxaban is het risico op massale bloedingen en andere soorten bloedingen significant vergeleken met de groep die warfarine gebruikt (overeenkomend met 2,75% en 3,43% per jaar) [HR (95% betrouwbaarheidsinterval): 0,80 (0,71; 0,91); P = 0,0009], Ich (equivalent 0,39% en 0,85% per jaar) [HR (95% betrouwbaarheidsbereik): 0,47 (0,34; 0,63); P

In de behandelingsgroep met 60 mg Edoxaban EDOXABAN leidt de bloeding tot een afname van het aantal sterfgevallen vergeleken met de behandelingsgroep met warfarine (0,21% en 0,38%) [HR (95% betrouwbaarheidsinterval): 0,55 (0,36; 0,84); P = 0,0059 in termen van superioriteit], voornamelijk als gevolg van verminderde mortaliteit als gevolg van ICH-bloedingen [HR (95% betrouwbaarheidsbereik): 0,58 (0,35; 0,95); P = 0,0312].

In de analyse onder de groep moet voor patiënten in de 80 mg Edoxa-Ban-groep de dosis worden verlaagd naar 30 mg in de studie van AF-TIMI 48 vanwege lichaamsgewicht ≤ 60 kg, gemiddeld nierfalen of gelijktijdig gebruik met P-GP-remmers, 104 (3,05% per jaar) in de groep patiënten die de dosis van 30 mg gebruiken en 166 (4,85%/jaar) Massale bloeding [HR (95% betrouwbaarheidsinterval): 0,63 (0,50; 0,81)].

In het onderzoek naar Engage AF-Timi 48 is er een significante verbetering opgetreden in de duidelijke klinische resultaten (de eerste regulatie, de lichaamsembolie, massale bloedingen of overlijden door welke oorzaak dan ook; handschoenpopulatie, totale onderzoeksperiode) ten gunste van de groep die Edoxaban gebruikte, HR (95% betrouwbaarheidsbereik): 0,89 (0,83; 0,96); P = 0,0024 bij vergelijking van de EDOXABAN-behandelingsgroep 60 mg vergeleken met warfarine.

Meer informatie over medicijnen vindt u in de bijgevoegde instructies voor het gebruik van medicijnen.

Diepe veneuze embolie, behandeling van longembolie en preventie van diepe veneuze embolie en longembolie (veneuze trombose)

Het klinische onderzoeksprogramma van Edoxaban voor de behandeling van diepe aderen is ontworpen om het effect en de veiligheid van Edoxaban bij de behandeling van diepe aderen en longembolie aan te tonen en herhaling van diepe aderen en longobstructie te voorkomen.

In het belangrijkste Hokusai-VTE-onderzoek werden 8292 patiënten willekeurig ingedeeld in een aanvankelijke behandeling met heparine (enoxaparine of heparine zonder segment) en vervolgens met Edoxaban 60 mg eenmaal daags of referentiegeneesmiddel. In de groep referentiegeneesmiddelen ging de behandeling met heparine in het begin gelijktijdig met warfarine, aangepast naar de INR-doelstelling van 2,0 naar 3,0, en werd vervolgens solitaire oorlogsfarine gebruikt. De behandelingsperiode bedraagt ​​3 tot 12 maanden en wordt gecontroleerd door onderzoekers op basis van de klinische toestand van de patiënt.

De meeste patiënten worden behandeld als blanke mensen (69,6%) en Aziaten (21,0%), 3,8% is zwart, 14,3% van andere rassen.

De behandeltijd bedraagt ​​minimaal 3 maanden voor 3718 (91,6%) van de patiënten die Edoxa-Ban gebruiken, vergeleken met 3727 (91,4%) van de patiënten die Warfarine gebruiken; Ten minste 6 maanden voor 3495 (86,1%) van de patiënten die Edoxaban gebruikten, vergeleken met 3491 (85,6%) patiënten die warfarine gebruikten; en 12 maanden voor 1643 (40,5%) van de patiënten die Edoxaban gebruikten, vergeleken met 1659 (40,4%) patiënten die warfarine gebruikten. Criteria voor het evalueren van de effectiviteit zijn het terugkeren van diep veneuze veneuze bootsymptomen, gedefinieerd als een combinatie van het opnieuw optreden van symptomen van diepe veneuze embolie, symptomen van niet-fatale longembolie en fatale longembolie bij patiënten in een periode van 12 maanden onderzoek. De criteria voor de beoordeling van de bijwerkingen omvatten de klinische resultaten van diepe aderen en overlijden door welke oorzaak dan ook.

Edoxaban 30 mg 1 maal/dag wordt gebruikt voor patiënten met een of meer onderstaande klinische factoren: Gemiddeld nierfalen (CRCl 30 - 50 ml/minuut; lichaamsgewicht

In het Hokusai-VTE-onderzoek is aangetoond dat Edoxaban niet inferieur is aan Warfarine op basis van de resultaten van de belangrijkste beoordeling van de efficiëntie, namelijk het terugkeren van diepe aderen. Dit kwam voor bij 130 van de 4118 patiënten (3,2%) in de groep die Edoxaban gebruikte, vergeleken met 146 van de 4122 patiënten (3,5%) in de Warfa-Rin-groep [HR (95% vertrouwde bereik) P

Meer informatie over medicijnen vindt u in de bijgevoegde instructies voor het gebruik van medicijnen.

Dynamische farmacokinetiek

absorptie

Edoxaban wordt geabsorbeerd en bereikt binnen 1-2 uur de maximale plasmaconcentratie. De absolute biologische beschikbaarheid van het medicijn is ongeveer 62%. Voedsel verhoogt de piekconcentratie in verschillende mate, maar heeft weinig invloed op de totale concentratie van het medicijn tijdens de circulatie. Edoxaban wordt wel of niet met voedsel gebruikt in de studie van AF-Timi 48 en Hokusai-VTE-onderzoek. Edoxaban wordt slecht opgelost bij een pH van 6 of hoger. Gelijktijdig gebruik met protonpompremmers heeft geen invloed op de edoxabanspiegels in de bloedsomloop.

distributie

2-fase distributiemedicijn. Het gemiddelde distributievolume bedraagt ​​107 (19,9) l (SD).

On-vitromedicijnen zijn voor ongeveer 55% in verband gebracht met plasma-eiwitten. Er is geen klinische manifestatie gerelateerd aan de accumulatie van Edoxaban (de cumulatieve snelheid van 1,14) bij een dosis van 1 keer per dag.

De geneesmiddelconcentratie in een stabiele toestand wordt binnen 3 dagen bereikt.

Biologisch metabolisme

non-sea edgaban is een belangrijke vorm van plasma. Edoxaban wordt gemetaboliseerd via het hydrolysepad (via mediator van carboxyacidase 1), gecombineerd of geoxideerd door CYP3A4/5 (

Eliminatie

Bij een gezonde vrijwilliger wordt de totale klaring geschat op 22 (± 3) l/uur; 50% van de nierklaring (11 l/uur). De nierklaring wordt geschat op 35% van de dosis. De resterende klaring omvat het metabolisme en de uitscheiding via de gal/dunne darm. De verwijderingstijd voor orale geneesmiddelen bedraagt ​​10-14 uur.

lineair/niet-lineair

Edoxaban laat zien dat de farmacokinetische verhouding ongeveer gelijk is aan de dosisverhoudingen in het dosisbereik van 15 mg tot 60 mg bij een gezonde vrijwilliger.

Speciale populatie

Ouderen

Nadat rekening is gehouden met de nierfunctie en het lichaamsgewicht, is de leeftijdsimpact niet klinisch significant voor de farmacokinetiek van Edoxaban in de farmacokinetische analyse van het belangrijkste klinische onderzoekscomplex van fase 3 bij de patiënt met atriumfibrilleren vanwege de oorzaak van de hartklep (Engage AF-TIMI 48).

Geslacht

Na rekening te hebben gehouden met het lichaamsgewicht heeft het geslacht geen invloed op de klinische betekenis van de farmacokinetiek van Edoxaban bij analyse van het farmacokinetisch farmacokinetisch complex van klinische onderzoeksfase 3 bij de atriumfibrillatiepatiënt zonder hartklep (Engage AF-TIMI 48).

Race

In de farmacokinetische analyse van het AF-TIMI 48-onderzoek zijn de piekconcentratie en de totale concentratie van het geneesmiddel in plasma bij Aziatische patiënten en niet-Aziatische patiënten vergelijkbaar.

nierfalen

Het gebied onder de plasmaconcentratiecurve bij patiënten met milde nierinsufficiëntie (CrCl> 50 - 80 ml/minuut), gemiddeld (CrCl 30 - 50 ml/min) en ernstig (CrCl

Er is een lineair verband tussen de Edoxaban-concentratie in plasma en anti-de externe factoren die geen verband houden met de nierfunctie.

ESRD-bedreigende ziekten moeten het peritoneale gebied scheiden, waarbij de totale concentratie van het medicijn in de bloedsomloop ruim 93% hoger is dan bij een gezond persoon.

Het farmacokinetische populatiemodel laat zien dat de concentratie van geneesmiddelen bij patiënten met ernstige nierinsufficiëntie (CrCl 15 - 29 ml/min) verdubbelt bij patiënten met een normale nierfunctie.

Dierlijke activiteit is ver weg volgens het niveau van de goedkeuring van CrCL

Meer informatie over medicijnen vindt u in de bijgevoegde instructies voor het gebruik van medicijnen.

dialyse

Dialyse in 4 uur vermindert 9% van de totale Edoxaban-concentratie in de bloedsomloop.

Leverfunctiestoornis

Farmacokinetiek en farmacokinetiek van geneesmiddelen bij patiënten met licht of gemiddeld leverfalen bij een gezonde controlegroep. Edoxaban is niet onderzocht bij patiënten met ernstig leverfalen (zie de dosisrubriek, gebruik).

Lichaamsgewicht

In de farmacokinetische analyse van het onderzoek naar Engage AF-TIMI 48 bij patiënten met atriale atriale, niet-hartkleppen, nam de CMAX en AUC bij patiënten met een laag gemiddeld lichaamsgewicht (55 kg) toe met 40% en 13% vergeleken met patiënten met een hoog gemiddeld lichaamsgewicht (84 kg). In fase 3 klinische onderzoeken (beide voor patiënten met atriumfibrilleren zonder de oorzaak van de hartklep- en aderembolie) heeft de patiënt een gewicht van ≤ 60 kg, een verlaging van de dosis Edoxaban met 50% om een ​​vergelijkbaar effect en minder bloedingen te verkrijgen dan Warfarine.

Mobiele farmacokinetische/farmacokinetische correlatie

PT, INR, APTT en resistentie tegen externe factoren hebben een lineaire correlatie met de Edoxaban-concentratie.

Vaginale bloedingen worden vaak gezien bij vrouwen onder de 50 jaar, terwijl ze zelden voorkomen bij vrouwen ouder dan 50 jaar.

Beschrijf de geselecteerde bijwerkingen

Bloedarmoede

Vanwege het mechanisme van farmacologische effecten kan het gebruik van Lixiana in verband worden gebracht met een toename van het risico op onverklaarbare bloedingen of bloedingen uit weefsels of organen die leiden tot bloedarmoede na een bloeding. Tekenen, symptomen en ernst (waaronder overlijden) variëren afhankelijk van de plaats en mate van bloeding en/of bloedarmoede.

In klinische onderzoeken zijn mucosale bloedingen (zoals neusbloedingen, gastro-intestinale bloedingen, genitale bloedingen) en bloedarmoede vaker voorgekomen bij langdurige behandeling met Edoxaban dan bij vitamine K-antivitaminemedicijnen. Daarom moeten, naast klinische monitoring, hemoglobine-/hematocriettests worden uitgevoerd om onbekende bloedingen te identificeren. Het risico op bloedingen kan bij sommige patiënten toenemen, zoals patiënten met ongecontroleerde ernstige arteriële hypertensie en/of die gelijktijdig worden behandeld met geneesmiddelen die de bloedstolling beïnvloeden. De menstruatie kan langer en/of langer duren.

Er kunnen hemorragische complicaties optreden, zoals vermoeidheid, bleekheid, duizeligheid, hoofdpijn of onverklaarbare zwelling, kortademigheid en onbekende shock.

Secundaire complicaties van ernstig bloedverlies staan ​​bekend als het syndroom en nierfalen als gevolg van perfusieverlies is geregistreerd bij gebruik van Lixiana. Daarom moet bij de evaluatie van patiënten die anticoagulantia gebruiken rekening worden gehouden met bloedingen.

Instructies voor het omgaan met ADR:

Breng de arts op de hoogte van de ongewenste effecten bij gebruik van het medicijn.

P-GP-inductiemedicijnen

Gelijktijdig gebruik van Edoxaban met Rifampicine zorgt ervoor dat P-GP-inductie het gebied onder de middencurve van Edoxaban verkleint en de verkooptijd verkort, wat kan leiden tot een vermindering van het farmacologische effect van het medicijn. Gelijktijdig gebruik van Edoxa-Ban met andere P-GP-inductiegeneesmiddelen (zoals fenytoïne, carbamazepin, feno-barbital of sint-janskruid) kan leiden tot verlaagde edaxaban-spiegels in het plasma. Wees voorzichtig bij het gebruik van Edoxaban- en P-GP-inductiemedicijnen.

Het substraat van P-GP

Digoxine: Edoxaban 60 mg 1 keer per dag op 1 tot 14 Gelijktijdig gebruik met de dagelijkse dosis Digoxin 0,25 mg 2 keer per dag (8 en 9) en 0,25 mg 1 keer per dag (10 tot 14) verhoogt de cmax van Edoxaban met 17%, de impact is niet significant op het gebied onder de curve of op het niveau van de nierklaring in stabiele toestand. De invloed van EDOXABAN op de farmacokinetiek van Digoxine is ook onderzocht; de CMAX van Digoxine nam met ongeveer 28% toe en de AUC nam met ongeveer 7% toe.

Dit lijkt geen klinische invloed te hebben. Het is niet nodig de dosis te veranderen wanneer Lixiana samen met Digoxine wordt gebruikt.

antistollingsmiddelen, bloedplaatjesaggregatieremmers, NSAID's en SSRI's/SSRI's/SNRRSS-anticoagulantia: gecontra-indiceerd gebruik van Edoxaban met andere anti-bloed anti-bloed medicijnen vanwege verhoogd risico op bloedingen.

Acetylsalicylzuur (ASA): gelijktijdig gebruik van ASA (100 mg of 325 mg) en Edoxaban verlengt de bloedingstijd in vergelijking met het gebruik van deze geneesmiddelen alleen. Gelijktijdig gebruik van hoge doses ASA (325 mg) verhoogt de CMAX en AUC van Edoxaban in een stabiele toestand van respectievelijk 35% en 32%. Het wordt niet aanbevolen om gelijktijdig een hoge dosis ASA (325 mg) te gebruiken met Edoxaban. Alleen gelijktijdig gebruiken met hoge doses van meer dan 100 mg ASA onder medisch toezicht.

In gelijktijdige klinische onderzoeken (lage doses ≤ 100 mg/dag) mogen andere bloedplaatjesaggregatieremmers en thienopyridine worden gebruikt, wat leidt tot een toename van het risico op massale bloedingen in vergelijking met gelijktijdig gebruik, hoewel de mate van ontmoeting vergelijkbaar is in de groep die Edoxaban en Warfarine gebruikt. Gelijktijdig gebruik in lage doses ASA (≤ 100 mg) heeft geen invloed op de piekconcentratie of de totale concentratie van Edoxaban in het bloed, zelfs niet bij gebruik van een enkele dosis of in een stabiele toestand.

Edoxaban kan worden gebruikt in lage doses ASA (

Remming van het verzamelen van bloedplaatjes: In de studie van AF-Timi 48 werd gelijktijdig solicidine gebruikt (zoals clopidogrel), wat kan leiden tot klinisch verhoogde bloedingen, ondanks dat het risico op Edoxaban-bloedingen lager is dan bij warfarine.

Ervaring met het gebruik van Edoxaban met een antibloedplaatjesbehandeling met dubbele verzameling of met pepermedicijnen met beperkte vezels.

NSAID's: Gelijktijdig gebruik van Naproxen en Edoxaban verlengt de bloedingstijd in vergelijking met deze geneesmiddelen. Naproxen heeft geen invloed op de CMAX en AUC van Edoxaban. In klinische onderzoeken verhoogt gelijktijdig gebruik met NSAID-geneesmiddelen de klinische bloeding. Het langdurig gebruik van NSAID-geneesmiddelen met Edoxaban wordt niet aanbevolen.

SSRI/SNRLS: Net als bij andere anticoagulantia heeft de patiënt waarschijnlijk een verhoogd risico op bloedingen bij gelijktijdig gebruik met SSRI's of SNRIS als gevolg van bloedplaatjes.

Effect van Edoxaban op andere geneesmiddelen

Edoxaban verhoogt de CMAX bij gelijktijdig gebruik met 28% digoxine; Het gebied onder de curve wordt echter niet beïnvloed. Edoxaban heeft geen invloed op de CMAX en AUC van kinidine.

Edoxaban verlaagt de CMAX en AUC bij gelijktijdig gebruik met Verapamil, respectievelijk met 14% en 16%.

Dit wordt als niet klinisch significant beschouwd. In de studie van Engage AF-Timi 48 bij patiënten met atriumfibrilleren zonder de oorzaak van de hartklep, werden de effectiviteit en veiligheid op vergelijkbare wijze bereikt bij patiënten die wel of niet Amiodaron gebruikten.