Remédio Lixiana 60mg Daiichi-sankyo previne acidente vascular cerebral e coágulos sanguíneos (2 blisters x 14 comprimidos)

Código ATC: B01AF03.

Mecanismo de ação

Edoxaban inibe alta, direta e recuperação, a protease serina está no final do caminho comum da coagulação sanguínea. Edoxabana inibe o elemento de liberdade e a atividade da protrombinase. A inibição do fator distante na série de reações de coagulação sanguínea reduz a formação de trombina, prolongando o tempo para criar coágulos sanguíneos e reduzindo o risco de formação trombótica.

Efeitos farmacológicos

O início do edoxabano atua rapidamente dentro de 1-2 horas, correspondendo ao pico de concentração de edoxabano CMAX. Os efeitos farmacológicos são medidos por testes anti-resistentes que podem ser previstos e correlacionados com a dosagem e o nível de edoxabana. Devido à inibição intensa, o edoxabano também prolonga o tempo de criação de coágulos sanguíneos em testes como o tempo de protrombina (PT) e o tempo de atividade parcial da tromboplastina (APTT). As alterações são registradas nestes exames de coagulação sanguínea esperadas na dose de tratamento, porém, essas alterações são pequenas, apresentam alto nível de oscilação e não trazem benefícios no monitoramento dos efeitos anticoagulantes do EDOXABAN.

afetam os pontos de coagulação sanguínea ao mudar de Rivaroxabana, Dabigatrana ou Apixabana para Edoxabana

Em estudos clínicos farmacológicos, voluntários saudáveis ​​utilizam Rivaroxabana 20 mg uma vez ao dia, dabigatrana 150 mg 2 vezes/dia ou Apixabana 5 mg 2 vezes/dia, seguida de dose única de 80 mg de edoxabana no dia 4. Foram identificados efeitos no período de protrombina (TP) e outros indicadores biológicos de cobre (como anti-APTT à distância). Após mudança para Edoxabana no dia 4, o tempo de protrombina corresponde ao 3º dia de uso de Rivaroxabana e Apixabana. No caso do dabigatrano, a maior atividade do APTT foi registada após a utilização de Edoxabano com tratamento prévio com Dabigatrano em comparação com o tratamento isolado com Edoxabano. Isto é considerado devido ao efeito do tratamento da Dabigatrana, mas não prolonga o tempo de sangramento.

Com base nesses dados, ao mudar desses anticoagulantes para Edoxabana, a Edoxabana pode começar a ser usada no próximo horário do medicamento anticoagulante anterior conforme programado (ver dose, seção de uso).

Eficiência clínica e segurança

AVC sistêmico e embolia

Pesquisa clínica Edoxabana na fibrilação atrial foi projetada para provar a eficácia e segurança de dois níveis de edoxabana em comparação com a varfarina na prevenção de acidente vascular cerebral e embolia sistêmica em pacientes com fibrilação atrial devido a uma válvula cardíaca e risco de acidente vascular cerebral em nível médio a alto e embolia corporal (ver).

No estudo principal do Engage AF-Timi 48 (pesquisa no grupo de eventos, fase 3, multicêntrico, aleatório, duplo cego em mais de 21.105 pacientes com insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade ≥ 75, diabetes, acidente vascular cerebral com uma pontuação ChADS2 média de 2,8, subdivididos aleatoriamente em grupo de tratamento com EDOXABAN 30 mg 1 vez/dia, tratamento com EDOXABANR Varfarina. ml/min), peso leve (≤ 60 kg) ou uso simultâneo

O critério de avaliação é uma combinação de acidente vascular cerebral e embolia corporal Os critérios de avaliação extras incluem: combinação de acidente vascular cerebral, embolia sistêmica e morte cardiovascular (CV), combinado com infarto do miocárdio não fatal, acidente vascular cerebral não fatal, embolia corporal não causa morte e morte por doença cardiovascular ou sangramento;

A pesquisa apresenta um tempo médio de tratamento com edoxabana com grupos de 60 mg e 30 mg de 2,5 anos. O tempo médio de rastreamento de ambos os grupos de Edoxabana 60 mg e 30 mg é de 2,8 anos. O período médio anual de tratamento por paciente é de 15.471 e 15.840 correspondendo ao grupo de 60 mg e 30 mg; O tempo médio anual de monitoramento por paciente é de 19.191 e 19.216 correspondendo ao grupo 60 mg e ao grupo 30 mg.

No grupo em uso de varfarina, o TTR médio (tempo na faixa de tratamento, Inr 2,0 a 3,0) é de 68,4%.

A principal análise de eficiência visa indicar o equivalente do Edoxa-Ban em comparação à Varfarina no primeiro AVC ou embolia corporal que surge durante um AVC ou em até 3 dias após a última dose do complexo que muda a tendência do tratamento (luva). A edoxabana 60 mg não é inferior à varfarina em termos de critérios de avaliação da principal eficiência relacionada ao acidente vascular cerebral ou embolia sistêmica (o limite superior da confiança de 97,5% do HR está abaixo da amplitude não inferior a 1,38).

Consulte mais informações sobre medicamentos nas instruções de uso de medicamentos anexas.

O nível de segurança em pacientes com fibrilação atrial não se deve à causa da válvula cardíaca no estudo AF-TIMI 48

O principal preço para avaliar a segurança é o evento hemorrágico maciço.

No Edoxabano 60 mg, o risco de hemorragia maciça e outros tipos de hemorragia são significativos em comparação com o grupo que utiliza varfarina (correspondente a 2,75% e 3,43% por ano) [HR (intervalo de confiança de 95%): 0,80 (0,71; 0,91); P = 0,0009], Ich (equivalente a 0,39% e 0,85% ao ano) [HR (faixa de confiança de 95%): 0,47 (0,34; 0,63); P

No grupo de tratamento com 60 mg de Edoxabana EDOXABAN, o evento hemorrágico leva a uma diminuição na morte em comparação com o grupo de tratamento com varfarina (0,21% e 0,38%) [HR (intervalo de confiança de 95%): 0,55 (0,36; 0,84); P = 0,0059 em termos de superioridade], principalmente devido à redução da mortalidade devido a hemorragia HIC [HR (intervalo de confiança de 95%): 0,58 (0,35; 0,95); P = 0,0312].

Na análise sob o grupo, para pacientes do grupo Edoxa-Ban 80 mg, a dose deve ser reduzida para 30 mg no estudo de AF-TIMI 48 devido ao peso corporal ≤ 60 kg, insuficiência renal média ou uso simultâneo com inibidores da P-GP, 104 (3,05% ao ano) no grupo de pacientes que usam a dose de 30 mg e 166 (4,85%/ano) Massive hemorragia [HR (intervalo de confiança de 95%): 0,63 (0,50; 0,81)].

No estudo do Engage AF-Timi 48, houve uma melhoria significativa nos resultados clínicos claros (a primeira regulação, embolia corporal, sangramento maciço ou morte por todas as causas; população de luvas, período geral de pesquisa) em favor do grupo que usou Edoxabana, HR (intervalo de confiança de 95%): 0,89 (0,83; 0,96); P = 0,0024 ao comparar o grupo de tratamento EDOXABAN 60 mg em comparação com Varfarina.

Consulte mais informações sobre medicamentos nas instruções de uso de medicamentos anexas.

Embolia venosa profunda, tratamento de embolia pulmonar e prevenção de embolia venosa profunda e embolia pulmonar (trombose venosa)

O programa de pesquisa clínica de edoxabana no tratamento de veias profundas é projetado para provar o efeito e a segurança de edoxabana no tratamento de veias profundas e embolia pulmonar, prevenir a recorrência de veias profundas e obstrução pulmonar.

No estudo principal Hokusai-VTE, 8.292 pacientes foram subclodidos aleatoriamente para inicialmente tratados com heparina (enoxaparina ou heparina sem segmento), depois usaram edoxabana 60 mg uma vez ao dia ou referência remédio. No grupo de medicamentos de referência, o tratamento com heparina inicia-se simultaneamente à varfarina, ajustado para alvo de INR de 2,0 a 3,0, sendo então utilizada a varfarina solitária. O período de tratamento é de 3 meses a 12 meses, monitorado por pesquisadores de acordo com o quadro clínico do paciente.

A maioria dos pacientes são tratados como brancos (69,6%) e asiáticos (21,0%), 3,8% são negros, 14,3% de outras raças.

O tempo de tratamento é de pelo menos 3 meses para 3.718 (91,6%) dos pacientes que usam Edoxa-Ban em comparação com 3.727 (91,4%) dos pacientes que usam Varfarina; Pelo menos 6 meses para 3.495 (86,1%) dos pacientes que usaram Edoxabana em comparação com 3.491 (85,6%) pacientes que usaram varfarina; e 12 meses para 1.643 (40,5%) pacientes em uso de edoxabana em comparação com 1.659 (40,4%) pacientes em uso de varfarina.

O critério para avaliar a eficácia é a recorrência de sintomas de barco venoso venoso profundo, definidos como uma combinação de recorrência de sintomas de embolia venosa profunda, sintomas de embolia pulmonar não fatal e embolia pulmonar fatal em pacientes em 12 meses de pesquisa. Os critérios para avaliação da eficácia colateral incluem os resultados clínicos de veias profundas e morte por todas as causas.

Edoxabana 30 mg 1 vez/dia é usada para pacientes com um ou mais fatores clínicos abaixo: Insuficiência renal média (CRCl 30 - 50 ml/minuto; peso corporal

No estudo Hokusai-VTE, o edoxaban não se mostrou inferior à varfarina nos resultados da avaliação de eficiência principal, recorrência de veias profundas, aparecendo em mais de 130 de 4.118 pacientes (3,2%) no grupo que usou edoxaban em comparação com 146 de 4.122 pacientes (3,5%) no grupo Warfa-Rin [HR (95% faixa confiável) P

Consulte mais informações sobre medicamentos nas instruções de uso de medicamentos anexas.

Farmacocinética dinâmica

absorção

A edoxabana é absorvida até atingir o pico de concentração plasmática em 1-2 horas. A biodisponibilidade absoluta do medicamento é de cerca de 62%. Os alimentos aumentam o pico de concentração em diferentes graus, mas pouco afetam a concentração total do fármaco durante a circulação. A edoxabana é utilizada ou não com alimentos no estudo da pesquisa AF-Timi 48 e Hokusai-VTE. A edoxabana é pouco dissolvida em pH de 6 ou mais. O uso simultâneo com inibidores da bomba de prótons não afeta os níveis de edoxabana na circulação.

distribuição

Medicamento de distribuição em 2 fases. O volume médio de distribuição é de 107 (19,9) l (SD).

Os medicamentos in vitro estão associados às proteínas plasmáticas em cerca de 55%. Não há manifestação clínica relacionada ao acúmulo de Edoxabana (taxa cumulativa de 1,14) na dose de 1 vez/dia.

A concentração do medicamento em estado estável é alcançada em 3 dias.

Metabolismo biológico

edgaban não marinho é a principal forma de plasma. A edoxabana é metabolizada pela via de hidrólise (via mediador da carboxi acidase 1), combinada ou oxidada pelo CYP3A4/5 (

Eliminação

Num voluntário saudável, a depuração total é estimada em 22 (± 3) l/hora; 50% da depuração renal (11 l/hora). A depuração renal é estimada em 35% da dose. A depuração restante inclui metabolismo e excreção através da bile/intestino delgado. O tempo de descarte do medicamento oral é de 10 a 14 horas.

linear/não linear

A edoxabana mostra que a proporção farmacocinética é aproximadamente a proporção de doses no intervalo de doses de 15 mg a 60 mg em um voluntário saudável.

População especial

Idosos

Depois de levar em consideração a função renal e o peso corporal, o impacto da idade não é clinicamente significativo para a farmacocinética do Edoxabano na análise farmacocinética do principal complexo de pesquisa clínica da fase 3 no paciente com fibrilação atrial devido à causa da válvula cardíaca (Engage AF-TIMI 48).

Gênero

Depois de levar em conta o peso corporal, o sexo não afeta o significado clínico para a farmacocinética da edoxabana quando a análise do complexo farmacocinético farmacocinético da fase 3 da pesquisa clínica no paciente com fibrilação atrial sem válvula cardíaca (Engage AF-TIMI 48).

Corrida

Na análise farmacocinética do estudo AF-TIMI 48, o pico de concentração e a concentração total do medicamento no plasma em pacientes asiáticos e não asiáticos são semelhantes.

insuficiência renal

A área sob a curva de concentração plasmática em pacientes com insuficiência renal leve (CrCl> 50 - 80 ml/minuto), média (CrCl 30 - 50 ml/min) e grave (CrCl

Existe uma correlação linear entre a concentração de edoxabana no plasma e os efeitos anti-fatores remotos que não estão relacionados à função renal.

As doenças que pressionam a doença renal terminal devem separar o peritoneal com a concentração total do medicamento no sistema circulatório superior a 93% maior que a de uma pessoa saudável.

O modelo farmacocinético populacional mostra que a concentração de medicamentos em pacientes com insuficiência renal grave (CrCl 15 - 29 ml/min) dobra em pacientes com função renal normal.

A atividade animal está distante de acordo com o nível de depuração do CrCL

Consulte mais informações sobre medicamentos nas instruções de uso de medicamentos anexas.

diálise

A diálise em 4 horas reduz 9% da concentração total de edoxabana na circulação.

Comprometimento da função hepática

Farmacocinética e farmacocinética de medicamentos em pacientes com insuficiência hepática leve ou média com grupo controle saudável. A edoxabana não foi estudada em pacientes com insuficiência hepática grave (ver seção de dose, uso).

Peso corporal

Na análise farmacocinética do estudo Engage AF-TIMI 48 em pacientes com atrial atrial, válvula não cardíaca, CMAX e AUC em pacientes com peso corporal médio baixo (55 kg) aumentaram 40% e 13% em comparação com pacientes com peso corporal médio alto (84 kg). Em estudos clínicos de fase 3 (ambos para pacientes com fibrilação atrial sem causa da válvula cardíaca e embolia venosa), o paciente apresenta peso ≤ 60 kg, redução de 50% na dose de Edoxabana para obter efeito semelhante e menos sangramento que a Varfarina.

Correlação farmacocinética/farmacocinética móvel

PT, INR, APTT e resistência a fatores remotos têm correlação linear com a concentração de edoxabana.

O sangramento vaginal é comumente observado em mulheres com menos de 50 anos, embora raramente em mulheres com mais de 50 anos.

Descreva as reações adversas selecionadas

Anemia hemorrágica

Devido ao mecanismo de efeitos farmacológicos, o uso de Lixiana pode estar associado ao aumento do risco de sangramento inexplicável ou sangramento de algum tecido ou órgão levando à anemia após hemorragia. Sinais, sintomas e gravidade (incluindo morte) variam dependendo da localização e nível de sangramento e/ou anemia.

Em estudos clínicos, sangramento de mucosas (como sangramento nasal, sangramento gastrointestinal, sangramento genital) e anemia que tem ocorrido com mais frequência durante o tratamento de longo prazo com Edoxabana em comparação com medicamentos antivitamínicos de vitamina K, portanto, além do monitoramento clínico, testes de hemoglobina/hematócrito devem ser realizados para identificar sangramento desconhecido. O risco de sangramento pode aumentar em alguns pacientes, como pacientes com hipertensão arterial grave não controlada e/ou que estão sendo tratados simultaneamente com medicamentos que afetam a coagulação sanguínea. Os períodos menstruais podem ser maiores e/ou prolongados.

Podem ocorrer complicações hemorrágicas, como fadiga, palidez, tontura, dor de cabeça ou inchaço inexplicável, falta de ar e choque desconhecido.

As complicações secundárias da perda sanguínea grave são conhecidas como síndrome e foi registada insuficiência renal devido à perda de perfusão com Lixiana. Portanto, a hemorragia deve ser considerada ao avaliar pacientes que estejam tomando algum anticoagulante.

Instruções sobre como lidar com ADR:

Notifique o médico sobre os efeitos indesejados ao usar o medicamento.

Medicamentos de indução de P-GP

O uso simultâneo de Edoxabana com Rifampicina faz com que a indução da P-GP reduza a área sob a curva média da Edoxabana e encurte o tempo de venda, o que pode levar à redução do efeito farmacológico do medicamento. O uso simultâneo de Edoxa-Ban com outros medicamentos de indução de P-GP (como fenitoína, carbamazepina, feno-barbital ou erva de São João) pode levar à redução dos níveis de edaxabana no plasma. Deve-se ter cautela ao usar medicamentos de indução com Edoxabana e P-GP.

O substrato do P-GP

Digoxina: Edoxabana 60 mg 1 vez/dia em 1 a 14 O uso simultâneo com a dose diária de Digoxina 0,25 mg 2 vezes/dia (8 e 9) e 0,25 mg 1 vez/dia (10 a 14) aumenta a cmax da Edoxabana 17%, o impacto não é significativo na área sob a curva ou no nível de depuração renal em estado estável. A influência do EDOXABAN na farmacocinética da digoxina também foi estudada, a CMAX da digoxina aumentou cerca de 28% e a AUC aumentou cerca de 7%.

Isto parece não ter influência clínica. Não há necessidade de alterar a dose quando Lixiana é usada com Digoxina.

medicamentos anticoagulantes, antiplaquetários, AINEs e anticoagulantes ISRS/ISRS/SNRRSS: uso contraindicado de Edoxabana com outros medicamentos anti-sangue devido ao aumento do risco de sangramento.

Ácido acetilsalicílico (AAS): usar AAS (100 mg ou 325 mg) simultaneamente e Edoxabana aumenta o tempo de sangramento em comparação ao uso isolado desses medicamentos. O uso simultâneo de altas doses de AAS (325 mg) aumenta a CMAX e a AUC da edoxabana em um estado estável de 35% e 32%, respectivamente. Não é recomendado o uso simultâneo de altas doses de AAS (325 mg) com Edoxabana. Utilizar apenas ao mesmo tempo com altas doses acima de 100 mg de AAS sob acompanhamento médico.

Em estudos clínicos simultâneos (doses baixas ≤ 100 mg/dia), é permitido o uso de outros antiplaquetários e tienopiridina, levando a um aumento no risco de sangramento maciço em comparação ao uso simultâneo, embora o nível de encontro seja semelhante no grupo que utiliza Edoxabana e Varfarina. O uso simultâneo em doses baixas de AAS (≤ 100 mg) não afeta o pico de concentração ou a concentração total da circulação de edoxabana, mesmo quando usado em dose única ou em estado estável.

A edoxabana pode ser usada em baixas doses de AAS (

Inibição da coleta de plaquetas: no estudo AF-Timi 48, foi usada simultaneamente solicidina (como o clopidogrel), que pode levar a sangramento clinicamente aumentado, apesar do risco de sangramento da edoxabana ser menor do que a varfarina.

Experiência no uso de Edoxabana com tratamento antiplaquetário de dupla coleta ou com medicamentos de pimenta com fibra limitada.

AINEs: O uso concomitante de Naproxeno e Edoxabana aumenta o tempo de sangramento em comparação com esses medicamentos. O naproxeno não afeta a CMAX e a AUC do edoxabano. Em estudos clínicos, o uso simultâneo de medicamentos AINEs aumenta o sangramento clínico. Não recomende o uso prolongado de medicamentos AINE com Edoxabana.

ISRS/SNRLS: Semelhante a outros anticoagulantes, é provável que o paciente tenha um risco aumentado de sangramento quando usado simultaneamente com ISRS ou SNRIS devido às plaquetas.

Efeito da Edoxabana em outros medicamentos

Edoxabana aumenta a CMAX quando usada simultaneamente com Digoxina 28%; No entanto, a área sob a curva não é afetada. A edoxabana não afeta a CMAX e a AUC da Quinidina.

A edoxabana reduz a CMAX e a AUC quando usada simultaneamente com o verapamil, respectivamente, 14% e 16%.

Isto não é considerado clinicamente significativo. No estudo do Engage AF-Timi 48 em pacientes com fibrilação atrial sem causa da válvula cardíaca, a eficácia e a segurança foram alcançadas de forma semelhante em pacientes que usaram ou não Amiodaron.