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Bei erwachsenen Patienten mit Vorhofflimmern besteht mindestens ein Risikofaktor für vaskuläre Ereignisse, die für eine Behandlung mit Vitamin-K-(VKA)-Antagonisten nicht geeignet sind, und solchen mit dem Risiko geringer Blutungen. Clopidogrel ist in Kombination mit ASS indiziert, um Thrombosen und Blockaden aufgrund von Thrombosen zu verhindern Schlaganfall.

Pharmakokologie

Pharmakologische Gruppe: Thrombozytenaggregationshemmer, außer Heparin.

ATC-Code: b01ac04.

Wirkmechanismus

Clopidogrel ist eine Vorstufe, einer der Metaboliten des Arzneimittels sind Thrombozyten-Assistenzhemmer. Clopidogrel muss durch CYP450-Enzyme metabolisiert werden, um Metaboliten mit Thrombozytenaggregationshemmern zu bilden. Die aktiven Metaboliten von Clopidogrel hemmen selektiv die Kohäsion von Adenosindiphosphat (ADP) und dem P2Y12-Rezeptor der Blutplättchen und aktivieren dann über ADP-Vermittler den Glykoprotein-GPIIB/IIIA-Komplex, der die Blutplättchenaggregation hemmt. Aufgrund des irreversiblen Zusammenhalts bleiben die freiliegenden Blutplättchen für den Rest ihres Lebenszyklus (ca. 7–10 Tage) und die normale Regeneration der Blutplättchen erhalten, die mit einer Geschwindigkeit erfolgt, die der Blutplättchenproduktion entspricht. Die Hemmung von Blutplättchen durch andere Vehikel wird nicht durch ADP gehemmt, sondern auch durch die Aktivierungssperre der Blutplättchen aufgrund der ADP-Freisetzung.

Aufgrund der aktiven Metaboliten, die von CYP450-Enzymen gebildet werden, von denen einige polymorph sind oder durch andere Medikamente gehemmt werden, wird nicht bei allen Patienten eine ausreichende Thrombozytenhemmung erzielt.

Pharmakologische Wirkungen

Die tägliche Dosis von 75 mg pro Tag führt vom ersten Tag an zu einer deutlichen Hemmung der Blutplättchenansammlung aufgrund von ADP; Diese Hemmung nimmt zu und erreicht zwischen Tag 3 und 7 einen stabilen Zustand. In einem stabilen Zustand liegt die durchschnittliche Hemmkonzentration bei einer Dosis von 75 mg täglich zwischen 40 % und 60 %. Die Ansammlung der Blutplättchen und die Blutungszeit normalisieren sich allmählich, im Allgemeinen innerhalb von 5 Tagen nach der Behandlung.

Dynamische Pharmakokinetik

Absorption

Nach den Einzeldosen und der Dosis von 75 mg pro Tag wird Clopidogrel schnell resorbiert. Die durchschnittliche maximale Serumkonzentration von Clopidogrel ist konstant (etwa 2,2–2,5 ng/ml nach einer Einzeldosis von 75 mg zum Einnehmen) und wird etwa 45 Minuten nach der Anwendung erreicht. Die Resorption beträgt mindestens 50 %, basierend auf der Ausscheidung der Metaboliten von Clopidogrel im Urin.

Verteilung

Clopidogrel und der Hauptmetabolit im Kreislauf (inaktiv) können mit dem In-vitro-Plasmapotein rückgängig gemacht werden (98 % bzw. 94 %). Die Kohäsion ist in einem weiten Bereich in vitro nicht gesättigt.

Transformation

Clopidogrel wird stark in der Leber metabolisiert. In vitro und in vivo wird Clopidogrel auf der Grundlage von zwei Hauptstoffwechselwegen metabolisiert: einer über die Esterase-Vermittler, der zu Carbonsäurederivaten hydrolysiert (85 % der Stoffwechselsubstanzen im Kreislauf), und ein Multi-Cytochrom-P450-Vermittler. Clopidogrel wird zunächst in 2-Oxo-Clopidogrel umgewandelt. Der Metabolismus der Zwischensubstanz ist dann 2-Oxo-Clopidogrel, wodurch die Bildung aktiver Metaboliten, eines Derivats von Clopidogrel, entsteht. Die aktiven Metaboliten werden hauptsächlich von CYP2C19 unter Mitwirkung vieler anderer CYP-Enzyme gebildet, darunter CYP1A2, CYP2B6 und CYP3A4. Aktive Thiol-Metaboliten wurden in vitro isoliert, sind schnell und nicht in der Lage, den Thrombozytenrezeptor umzukehren, wodurch die Thrombozytenaggregation gehemmt wird.

Der CMAX der Metaboliten ist aktiv und doppelt so hoch wie bei einer Einzeldosis von 300 mg Clopidogrel im Vergleich zur Erhaltungsdosis von 75 mg nach 4 Tagen. CMAX wird nach etwa 30 bis 60 Minuten Anwendung erreicht.

Eliminierung

Nachdem eine Clopidogrel-Dosis im Süden mit 4C markiert ist, werden 120 Stunden nach Einnahme des Arzneimittels etwa 50 % im Urin und etwa 46 % im Stuhl ausgeschieden. Nach einer Einzeldosis von 75 mg oral hat Clopidogrel eine Wirkungszeit von etwa 6 Stunden. Die Verkaufszeit der Hauptmetaboliten im Kreislauf (inaktiv) beträgt 8 Stunden nach einer Einzeldosis und wiederholter Anwendung.

Seien Sie vorsichtig bei der Anwendung

In den folgenden Fällen müssen Sie bei der Einnahme des Arzneimittels für Patienten sehr vorsichtig sein:

Blutungen und Bluterkrankungen

Aufgrund des Blutungsrisikos und unerwünschter Auswirkungen auf die Hämatologie, die Bestimmung der Blutzellenzahl und/oder andere geeignete Tests sollte rechtzeitig darüber nachgedacht werden, wenn klinische Symptome auf eine verstärkte Blutung während der Behandlung hinweisen. Wie bei anderen Thrombozytenaggregationshemmern kann bei vorsichtiger Anwendung von Clopidogrel bei Patienten das Risiko erhöhter Blutungen aufgrund von Traumata, Operationen oder anderen Krankheiten bestehen, und bei Patienten, die mit ASS, Heparin, Glykoprotein-IIB/IIIA-Hemmern oder nichtsteroidalen Antirheumatika (NSAIDs), einschließlich COX-2-Hemmern, oder SSRRRO (SSRIS), SSRIS) behandelt werden. Andere Arzneimittel wie Pentoxyfyllin sind mit einem Blutungsrisiko verbunden. Die Patienten sollten sorgfältig auf Anzeichen von Blutungen, einschließlich geschlossener Blutungen, überwacht werden, insbesondere in den ersten Behandlungswochen und/oder nach invasiven Herzoperationen oder chirurgischen Eingriffen. Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da dies die Schwere der Blutung verstärken kann.

Wenn der Patient operiert werden muss und eine vorübergehende Thrombozytenresistenz unangemessen ist, sollte Clopidogrel 7 Tage vor der Operation abgesetzt werden. Patienten sollten ihren Arzt oder Zahnarzt darüber informieren, dass sie Clopidogrel anwenden, bevor sie eine Operation planen und bevor sie ein neues Medikament einnehmen. Clopidogrel verlängert die Blutungszeit und sollte bei geschädigten Patienten, die zu Blutungen neigen (insbesondere im Magen und in den intraokularen Augen), mit Vorsicht angewendet werden.

Patienten sollten darüber informiert werden, dass die Blutungszeit bei der Anwendung von Clopidogrel (einzeln oder in Kombination mit ASS) länger als gewöhnlich dauern kann, und sie sollten jeden Fall einer abnormalen Blutung (Ort oder Zeit) dem Arzt melden.

Objekt der Thrombozytopenie (TTP)

Blutthrombozytopenie (TTP) wurde sehr selten nach der Anwendung von Clopidogrel berichtet, manchmal nach einem kurzen Kontakt. Charakterisiert durch Thrombozytopenie und hämolytische Anämie, eine Kapillarerkrankung, die mit Anzeichen neurologischer Störungen, Nierenfunktionsstörungen oder Fieber einhergeht. TTP ist eine tödliche Erkrankung, die umgehend behandelt werden muss, einschließlich Plasmaseparation.

Schwieriges Hämatom

Nach der Anwendung von Clopidogrel wurde über hartnäckige Hämatome berichtet. In Fällen, in denen die Ausbreitung von Thromboplastin dem isolierten oder nicht blutenden Teil ausgesetzt war, kann die Blutung nur schwer in Betracht gezogen werden. Patienten, bei denen Gerinnungsstörungen diagnostiziert wurden, sollten von einem Spezialisten untersucht und behandelt werden und Clopidogrel absetzen.

Kürzlich aufgetretener ischämischer Schlaganfall

Da keine ausreichenden Daten vorliegen, sollte Clopidogrel in den ersten 7 Tagen nach einem Schlaganfall aufgrund einer akuten Anämie nicht angewendet werden.

Cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Genetische Pharmazie: Bei Patienten mit schlechtem CYP2C19-Metabolismus bildet Clopidogrel in den empfohlenen Dosen eine kleine und geringe Aktivität des Metabolismus auf die Thrombozytenfunktion. Die Tests stehen zur Verfügung, um den Typ des CYP2C19-Gens bei Patienten zu bestimmen.

Da Clopidogrel durch CYP2C19 in teilweise aktive Substanzen umgewandelt wird, wird angenommen, dass der Einsatz von Enzyminhibitoren, die dieses Enzym hemmen, zu einer Verringerung der Konzentration von Clopidogrel-Metaboliten führt. Die klinische Beteiligung dieser Wechselwirkung ist ungewiss. Aus Vorsichtsgründen wird die gleichzeitige Anwendung starker oder mittelstarker CYP2C19-Inhibitoren nicht empfohlen.

CYP2C8

Seien Sie vorsichtig bei Patienten, die gleichzeitig Clopidogrel und CYP2C8-Medikamente erhalten.

Kreuzreaktionen in Thienopyridingruppen

Ringe sollten bei bekannter Überempfindlichkeit gegen Thienopyridin (wie Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) aufgrund eines Berichts über Kreuzreaktionen in der Thienopyridin-Gruppe untersucht werden. Thienopyridin kann schwere bis schwere allergische Reaktionen wie Hautausschlag, Angioödeme oder hämatologische Reaktionen wie Thrombozytopenie und Leukopenie hervorrufen. Der Patient hat eine allergische Reaktion und/oder eine frühere hämatologische Reaktion mit einem Thienopyricin festgestellt, was das Risiko für die Entwicklung ähnlicher Reaktionen oder einer anderen Reaktion auf ein anderes Thienopyricin erhöhen kann. Empfehlung zur Überwachung von Anzeichen von Überempfindlichkeitsreaktionen bei Patienten mit bekannten Allergien gegen Thienopyrin.

Nierenversagen

Die Erfahrungen mit der Behandlung mit Clopidogrel sind auf Patienten mit Nierenversagen beschränkt. Daher sollte Clopidogrel bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden.

Leberversagen

Bei mittelgroßen Patienten mit Lebererkrankungen, bei denen es zu Organblutungen kommen kann, liegen nur begrenzte Erfahrungen vor. Daher sollte Clopidogrel in dieser Bevölkerungsgruppe mit Vorsicht angewendet werden.

Hilfsstoffe

This drug contains lactose. Patienten mit seltenen genetischen Problemen sind Galaktoseintoleranz, Laktasemangel oder Glukose-Galaktose, die nicht angewendet werden sollten.

Die Wirkung des Arzneimittels auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Clopidogrel hat keine oder nur vernachlässigbare Auswirkungen auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen.

Einnahme von Medikamenten für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit

Einnahme von Medikamenten für schwangere Frauen

Da für die Exposition gegenüber Clopidogrel während der Schwangerschaft keine klinischen Daten vorliegen, sollte Clopidogrel während der Schwangerschaft nicht als vorbeugende Maßnahme eingesetzt werden.

Tierstudien weisen nicht auf direkte oder indirekte Auswirkungen während der Schwangerschaft, der embryonalen/fötalen Entwicklung, der Fortpflanzung oder der postpartalen Entwicklung hin.

Verwendung von Arzneimitteln für stillende Frauen

Fruchtbarkeit

Clopidogrel verändert die Fruchtbarkeit im Tierversuch nicht.

Arzneimittelwechselwirkung

Arzneimittel, die mit einem Blutungsrisiko verbunden sind: Aufgrund möglicher Nebenwirkungen besteht ein erhöhtes Blutungsrisiko. Bei der Einnahme von Medikamenten ist Vorsicht geboten, da das Risiko einer Blutung besteht.

Orale Antikoagulanzien: Die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit oralen Antikoagulanzien wird nicht empfohlen, da dies die Schwere der Blutung verstärken kann. Obwohl die Anwendung von Clopidogrel 75 mg/Tag die Pharmakokinetik von S-Warfarin oder die internationale Normalisierungsrate (INR) bei Patienten, die Warfarin über einen längeren Zeitraum anwenden, nicht verändert, erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel mit Warfarin das Blutungsrisiko aufgrund unabhängiger Auswirkungen auf die Hämostase. Glykoprotein-IIB/IIIA-Inhibitoren: Clopidogrel sollte bei Patienten, die gleichzeitig Glykoprotein IIB/IIIA einnehmen, mit Vorsicht angewendet werden Inhibitoren. Acetylsalicylsäure (ASS): Asa verändert die durch ADP verursachte Hemmung der Blutplättchensammlung durch Clopidogrel nicht, Clopidogrel erhöht jedoch den Einfluss von Asa auf die durch Kollagen verursachte Blutplättchensammlung. Die gleichzeitige Einnahme von 500 mg ASS 2-mal täglich über einen Tag führt jedoch nicht zu einer signifikanten Verlängerung der Blutungszeit durch Clopidogrel. Es besteht die Möglichkeit einer pharmakologischen Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Acetylsalicylsäure, die zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Seien Sie daher bei gleichzeitiger Verwendung vorsichtig. Clopidogrel und ASS wurden jedoch bis zu einem Jahr zusammen angewendet.

Heparin: In einer klinischen Studie an gesunden Objekten veränderte Clopidogrel weder die Heparindosis noch die Wirkung von Heparin auf die Blutgerinnung. Die gleichzeitige Anwendung von Heparin hat keinen Einfluss auf die Hemmung der Heparin-Thrombozytenansammlung. Eine pharmakologische Wechselwirkung zwischen Clopidogrel und Heparin ist möglich, was zu einem erhöhten Blutungsrisiko führt. Seien Sie daher bei gleichzeitiger Verwendung vorsichtig.

Blutlösliche Arzneimittel: Die Sicherheit der gleichzeitigen Anwendung von Clopidogrel, spezifischen thrombolytischen Arzneimitteln wie Fibrin oder Nicht-Fibrin und Heparin wurde bei Patienten mit akutem Myokardinfarkt untersucht. Die klinische Blutungsrate ähnelt der, die bei der Anwendung von Thrombolytika und Heparinmedikamenten zusammen mit ASS akzeptiert wird.

NSAIDs: In einer Studie an gesunden Probanden erhöht die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Naproxen den gastrointestinalen Blutverlust. Aufgrund fehlender Wechselwirkungsstudien mit anderen NSAID-Medikamenten besteht jedoch bei allen NSAIDs das Risiko einer Magen-Darm-Blutung. Daher sollten NSAIDs wie Cox-2- und Clopidogrel-Hemmer mit Vorsicht angewendet werden.

SSRIs: Da SSRIs die Thrombozytenaktivierung beeinflussen und das Blutungsrisiko erhöhen, sollte bei der gleichzeitigen Anwendung von SSRIs mit Clopidogrel Vorsicht geboten sein.

Andere Kombinationstherapien: Da Clopidogrel durch CYP2C19 in eine teilweise aktive Stoffwechselsubstanz umgewandelt wird, wird angenommen, dass die Verwendung aktiver Inhibitoren dieses Enzyms zu einer Verringerung der Konzentration von Clopidogrel-Metaboliten führt. Die klinische Beteiligung dieser Wechselwirkung ist unbekannt. Als Maßnahme zur Verhinderung der Verwendung starker oder mittlerer CYP2C19-Inhibitoren.

Zu den starken oder mittleren CYP2C19-Inhibitoren gehören Omeprazol und Ecomeprazol, Fluvoxamin, Fluoxetin, Moclobemid, Voriconazol, Fluconazol, Ticlopidin, Carbamazepin und Efavirenz.

Protonenpumpenhemmer (PPI): Omeprazol 80 mg einmal täglich werden gleichzeitig mit Clopidogrel oder innerhalb von 12 Stunden zwischen 2 Arzneimitteln angewendet, die die Konzentration der Metaboliten um 45 % (Beladungsdosis) und 40 % (Erhaltungsdosis) reduzieren. Dieser Rückgang ist mit einer Verringerung der Hemmung der Thrombozytenaggregation um 39 % (Belastungsdosis) bzw. 21 % (Erhaltungsdosis) verbunden. Esomeprazol soll die gleiche Wechselwirkung mit Clopidogrel haben.

Die einheitlichen Daten zur klinischen Bedeutung pharmakologischer Wechselwirkungen (PK)/Arzneimittel (PD) im Hinblick auf kardiovaskuläre Ereignisse wurden sowohl aus Aufzeichnungen als auch aus klinischen Studien gemeldet. Als vorbeugende Maßnahme wird die gleichzeitige Anwendung mit Omeprazol oder Esomeprazol nicht empfohlen.

Pantoprazol und Lanzoprazol reduzieren die Konzentration aktiverer Metaboliten weniger.

Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pantoprazol 80 mg einmal täglich kam es zu einer Reduzierung der Plasmakonzentrationen von Metaboliten um 20 % (Beladungsdosis) und 14 % (Erhaltungsdosis). Dabei wird die Hemmung der Blutplättchen um durchschnittlich etwa 15 % bzw. 11 % reduziert. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Clopidogrel zusammen mit Pantoprazol angewendet werden kann. Es gibt keine Hinweise darauf, dass andere Medikamente die Magensäure reduzieren, wie z. B. H2-Resistenz oder Antazida, die die Thrombozytenaktivität von Clopidogrel beeinflussen.

Andere Arzneimittel: Es werden eine Reihe weiterer klinischer Studien mit Clopidogrel und anderen Arzneimitteln durchgeführt, um die Möglichkeit pharmakokinetischer und pharmakokinetischer Wechselwirkungen zu bewerten. Bei gleichzeitiger Anwendung von Clopidogrel mit Atenolol, Nifedipin oder sowohl Atenolol als auch Nifedipin wurden keine klinisch signifikanten pharmakologischen Wechselwirkungen festgestellt. Darüber hinaus wird die pharmakologische Aktivität von Clopidogrel durch die gleichzeitige Anwendung von Phenobarbital oder Östrogen nicht wesentlich beeinträchtigt.

Die digodische Pharmakokinetik von Digoxin oder Theophyllin wird durch die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel nicht verändert. Antazida verändern den Grad der Clopidogrel-Absorption nicht.

Daten aus der Caprie-Forschung zeigen, dass Phenytoin und Tobutamid durch CYP2C9 metabolisiert werden, was gleichzeitig mit Clopidogrel verwendet werden kann.

Arzneimittel sind CYP2C8: Es wurde gezeigt, dass Clopidogrel den Kontakt von Repaglinid bei gesunden Probanden erhöht. In-vitro-Studien haben gezeigt, dass der Anstieg der Repaglinid-Exposition auf die Hemmung von CYP2C8 aufgrund des Glucuronid-Metabolismus von Clopidogrel zurückzuführen ist. Aufgrund des erhöhten Risikos von Plasmakonzentrationen sollte die gleichzeitige Anwendung von Clopidogrel und Arzneimitteln, die hauptsächlich durch den CYP2C8-Metabolismus eliminiert werden (wie Repaglinid, Paclitaxel), mit Vorsicht erfolgen.

Tabu

Da es keine Studien zur Korrelation des Arzneimittels gibt, sollte dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.