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En pacientes adultos con fibrilación auricular, existe al menos un factor de riesgo de eventos vasculares, no es adecuado para el tratamiento con antagonistas de la vitamina K (AVKA) y aquellos con riesgo de sangrado bajo, clopidogrel está indicado en combinación con AAS para prevenir la trombosis y el bloqueo debido a la trombosis, incluido el accidente cerebrovascular.

Farmacología

Grupo farmacológico: Inhibidores plaquetarios, excepto heparina.

Código ATC: b01ac04.

Mecanismo de acción

El clopidogrel es un precursor, uno de los metabolitos del fármaco son los inhibidores auxiliares de las plaquetas. El clopidogrel debe ser metabolizado por las enzimas CYP450 para crear metabolitos con inhibidores de la agregación plaquetaria. Los metabolitos activos de clopidogrel inhiben selectivamente la cohesión del difosfato de adenosina (ADP) y el receptor plaquetario P2Y12 y luego activan el complejo de glicoproteína GPIIB/IIIA a través de intermediarios del ADP, que inhibe la agregación plaquetaria. Debido a la cohesión irreversible, las plaquetas expuestas se ven afectadas por el resto del ciclo vital (unos 7-10 días) y la rehabilitación normal de las plaquetas se produce a un ritmo acorde con la producción de plaquetas. La inhibición de las plaquetas causada por otros vehículos no es el ADP, también se inhibe debido al bloqueo de la activación plaquetaria debido a la liberación de ADP.

Debido a los metabolitos activos formados por las enzimas CYP450, algunos de los cuales son polimórficos o inhibidos por otros fármacos, no todos los pacientes tendrán una inhibición plaquetaria adecuada.

Efectos farmacológicos

La dosis diaria de 75 mg al día crea una inhibición significativa de la recolección de plaquetas debido al ADP desde el primer día; Esta inhibición aumenta y alcanza un estado estable entre el día 3 y 7. En estado estable, la concentración inhibitoria promedio se registra a una dosis de 75 mg diarios entre el 40% y el 60%. El tiempo de recolección de plaquetas y sangrado regresa gradualmente a su nivel inicial, generalmente dentro de los 5 días posteriores al tratamiento.

Farmacocinética dinámica

absorción

Después de las dosis únicas y la dosis de 75 mg al día, Clopidogrel se absorbe rápidamente. La concentración máxima promedio en suero de clopidogrel es constante (alrededor de 2,2 a 2,5 ng/ml después de una dosis única de 75 mg por vía oral) y se produce aproximadamente 45 minutos después de su uso. La absorción es de al menos el 50%, basada en la eliminación urinaria de los metabolitos del clopidogrel.

distribución

El clopidogrel y el principal metabolito en la circulación (inactivo) pueden revertirse con la proteína plasmática in vitro (98% y 94% respectivamente). La cohesión no está saturada en un amplio rango in vitro.

transformación

El clopidogrel se metaboliza fuertemente en el hígado. In vitro e in vivo, el clopidogrel se metaboliza basándose en dos vías metabólicas principales: una a través de los intermediarios de esterasa y que conduce a la hidrolización en derivados de ácido carboxílico (85% de las sustancias metabólicas en la circulación), y un intermediario multicitocromo P450. El clopidogrel se convierte primero en 2-oxo-clopidogrel. El metabolismo de la sustancia intermedia es entonces 2-oxoclopidogrel, lo que crea la formación de metabolitos activos, un derivado del clopidogrel. Los metabolitos activos están formados principalmente por CYP2C19 con la contribución de muchas otras enzimas CYP, incluidas CYP1A2, CYP2B6 y CYP3A4. Se han aislado in vitro metabolitos de tiol activos, rápidos e incapaces de revertir el receptor plaquetario de las plaquetas, inhibiendo así la agregación plaquetaria.

La CMAX de los metabolitos es activa, dos veces más alta que una dosis única de 300 mg de clopidogrel en comparación con la dosis de mantenimiento de 75 mg después de 4 días. La CMAX se alcanza después de aproximadamente 30 a 60 minutos de uso.

Eliminación

Después de que una dosis de clopidogrel se marca como 4C en el Sur, aproximadamente el 50 % se elimina en la orina y aproximadamente el 46 % en las heces durante 120 horas después de tomar el medicamento. Después de una dosis única de 75 mg por vía oral, Clopidogrel tiene un tiempo de exposición de unas 6 horas. El tiempo de salida de los principales metabolitos a la circulación (inactivos) es de 8 horas después de una dosis única y uso repetido.

Tenga cuidado al usarlo

Los pacientes deben tener mucho cuidado al tomar el medicamento en los siguientes casos:

sangrado y trastornos sanguíneos

Debido al riesgo de sangrado y efectos no deseados sobre la hematología, la determinación del número de células sanguíneas y/u otras pruebas apropiadas, se debe considerar a tiempo cuando los síntomas clínicos sugieran un aumento del sangrado durante el tratamiento. Al igual que otros medicamentos antiplaquetarios, el uso prudente de clopidogrel en pacientes puede tener riesgo de aumento de sangrado debido a traumatismos, cirugía u otras enfermedades y en pacientes tratados con AAS, heparina, inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA o medicamentos antiinflamatorios no esteroides (AINE), incluidos inhibidores de la COX-2, o SSRRRO (SSRIS), SSRIS). Otros medicamentos están relacionados con el riesgo de sangrado, como la pentoxifilina. Los pacientes deben ser monitoreados cuidadosamente para detectar cualquier signo de sangrado, incluido el sangrado cerrado, especialmente en las primeras semanas de tratamiento y/o después de una cirugía o cirugía cardíaca invasiva. No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales porque puede aumentar la gravedad del sangrado.

Si el paciente necesita cirugía y la resistencia plaquetaria temporal es inapropiada, se debe suspender el clopidogrel 7 días antes de la cirugía. Los pacientes deben notificar al médico o dentista que están usando clopidogrel antes de planificar cualquier cirugía y antes de usar cualquier medicamento nuevo. Clopidogrel prolonga el tiempo de sangrado y debe usarse con precaución en pacientes dañados que tienden a sangrar (especialmente en el estómago y los ojos intraoculares).

Se debe notificar a los pacientes que el tiempo de sangrado puede durar más de lo habitual cuando usan clopidogrel (solo o combinado con AAS), y deben informar cualquier caso de sangrado anormal (lugar o tiempo) al médico.

Objeto de trombocitopenia (TTP)

Se han notificado casos muy raros de trombocitopenia sanguínea (PTT) después de usar clopidogrel, a veces después de un contacto breve. Se caracteriza por trombocitopenia y anemia hemolítica, enfermedad capilar asociada a signos de trastornos neurológicos, disfunción renal o fiebre. La PTT es una afección mortal que debe tratarse con prontitud, incluida la separación del plasma.

Hematoma difícil

Se han notificado hematomas duros después de usar clopidogrel. En los casos en los que la extensión de tromboplastina ha estado expuesta a la parte que sangra aislada o no, es difícil considerar la hemorragia. Los pacientes a los que se les haya diagnosticado dificultad para la coagulación deben ser evaluados y tratados por un especialista y deben suspender el clopidogrel.

Actus isquémico reciente

Los datos no son suficientes, Clopidogrel no debe usarse en los primeros 7 días después de un accidente cerebrovascular debido a anemia aguda.

Citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacia genética: en pacientes con metabolismo deficiente CYP2C19, clopidogrel en las dosis recomendadas para formar un metabolito pequeño y de pequeña actividad sobre la función plaquetaria. Las pruebas están disponibles para determinar el tipo de gen CYP2C19 en los pacientes.

Debido a que el clopidogrel se convierte en sustancias parcialmente activas mediante el CYP2C19, se cree que el uso de inhibidores enzimáticos que inhiben esta enzima conduce a una reducción en la concentración de los metabolitos del clopidogrel. La implicación clínica de esta interacción es incierta. Como precaución, no se recomienda el uso simultáneo de inhibidores potentes o medios del CYP2C19.

CYP2C8

Tener precaución en pacientes tratados simultáneamente con clopidogrel y fármacos CYP2C8.

Reacciones cruzadas en grupos de tienopiridinas

Los anillos deben evaluarse en caso de antecedentes de hipersensibilidad a la tienopiridina (como clopidogrel, ticlopidina, prasugrel) debido a un informe sobre reacciones cruzadas en el grupo de la tienopiridina. La tienopiridina puede provocar reacciones alérgicas de graves a graves, como erupción cutánea, angioedema o reacciones hematológicas como trombocitopenia y leucopenia. El paciente ha presentado una reacción alérgica y/o reacción hematológica previa con una Tienopiricina que puede aumentar el riesgo de desarrollar reacciones similares o una reacción diferente a otras Tienopiricina. Recomendación de controlar los signos de reacciones de hipersensibilidad en pacientes que tienen alergias conocidas a la tienopirina.

insuficiencia renal

La experiencia en el tratamiento con clopidogrel se limita a pacientes con insuficiencia renal. Por tanto, clopidogrel debe utilizarse con precaución en estos pacientes.

insuficiencia hepática

La experiencia es limitada en pacientes medianos con enfermedad hepática que pueden tener sangrado de órganos. Por tanto, clopidogrel debe utilizarse con precaución en este grupo de población.

excipientes

Este medicamento contiene lactosa. Los pacientes con problemas genéticos raros son intolerancia a la galactosa, deficiencia de lactasa o glucosa-galactosa, que no deben usarse.

El efecto del fármaco sobre la conducción y el manejo de maquinaria

Clopidogrel no tiene o tiene efectos insignificantes sobre la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Uso de medicamentos para mujeres durante el embarazo y lactancia

Uso de medicamentos para mujeres embarazadas

Debido a la falta de datos clínicos disponibles sobre la exposición a clopidogrel durante el embarazo, como medida preventiva no se debe utilizar clopidogrel durante el embarazo.

Los estudios en animales no indican efectos directos o indirectos durante el embarazo, el desarrollo embrionario/fetal, la reproducción o el desarrollo posparto.

Uso de medicamentos en mujeres que amamantan

fertilidad

Clopidogrel no cambia la fertilidad en estudios con animales.

Interacción con otros medicamentos

medicamentos asociados con el riesgo de sangrado: Existe un aumento en el riesgo de sangrado debido a posibles efectos secundarios. Se debe tener precaución al utilizar medicamentos relacionados con el riesgo de hemorragia.

Anticoagulantes orales: No se recomienda el uso concomitante de clopidogrel con anticoagulantes orales porque puede aumentar la gravedad del sangrado. Aunque el uso de Clopidogrel 75 mg/día no cambia la farmacocinética de s-warfarina ni la tasa de normalización internacional (INR) en pacientes que usan warfarina durante un período prolongado, el uso simultáneo de clopidogrel con warfarina aumenta el riesgo de hemorragia debido a efectos independientes sobre la hemostasia. Inhibidores de la glicoproteína IIB/IIIA: Clopidogrel debe usarse con precaución en pacientes que usan simultáneamente con glicoproteína Inhibidores IIB/IIIA. Ácido acetilsalicílico (AAS): Asa no cambia la inhibición del clopidogrel de la recolección de plaquetas causada por el ADP, pero el clopidogrel aumenta la influencia de Asa sobre la recolección de plaquetas causada por el colágeno. Sin embargo, el uso simultáneo de 500 mg de AAS 2 veces/día durante 1 día no aumenta significativamente la prolongación del tiempo de hemorragia causada por clopidogrel. Existe la posibilidad de interacción farmacológica entre clopidogrel y ácido acetilsalicílico, lo que resulta en un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, tenga cuidado al usarlo simultáneamente. Sin embargo, Clopidogrel y AAS se han utilizado juntos durante hasta 1 año.

Heparina: en un estudio clínico realizado en objetos sanos, clopidogrel no cambió la dosis de heparina ni cambió los efectos de la heparina sobre la coagulación sanguínea. El uso simultáneo de heparina no afecta la inhibición de la acumulación de plaquetas con heparina. Es posible que se produzca una interacción farmacológica entre clopidogrel y heparina, lo que da lugar a un mayor riesgo de hemorragia. Por lo tanto, tenga cuidado al usarlo simultáneamente.

Fármacos de solubilidad en sangre: se ha evaluado la seguridad del uso simultáneo de clopidogrel, fármacos trombolíticos específicos como fibrina o no fibrina y heparina en pacientes con infarto agudo de miocardio. La tasa de hemorragia clínica es similar a la aceptada cuando se utilizan fármacos trombolíticos y heparina con AAS.

AINE: En un estudio realizado en voluntarios sanos, el uso simultáneo de clopidogrel y naproxeno aumenta la pérdida de sangre gastrointestinal. Sin embargo, debido a la falta de estudios interactivos con otros AINE, el riesgo de hemorragia gastrointestinal ocurre con todos los AINE. Por lo tanto, los AINE que incluyen los inhibidores de la Cox-2 y el clopidogrel deben usarse con precaución.

ISRS: debido a que los ISRS afectan la activación plaquetaria y aumentan el riesgo de hemorragia, se debe tener cuidado al usar ISRS con clopidogrel simultáneamente.

Otros regímenes combinados: debido a que el CYP2C19 convierte el clopidogrel en una sustancia metabólica parcialmente activa, se cree que el uso de inhibidores activos de esta enzima conduce a una reducción en la concentración de los metabolitos del clopidogreled. Se desconoce la implicación clínica de esta interacción. Como medida para prevenir el uso de inhibidores potentes o medios del CYP2C19.

Los inhibidores potentes o medios del CYP2C19 incluyen omeprazol y ecomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemid, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina y efavirenz.

Inhibidores de la bomba de protones (IBP): Omeprazol 80 mg una vez al día se usan al mismo tiempo que clopidogrel o dentro de las 12 horas entre 2 medicamentos que reducen la concentración de metabolitos con un 45% activo (dosis de carga) y un 40% (dosis de mantenimiento). Esta disminución se asocia con una reducción de la inhibición de la agregación plaquetaria del 39% (dosis de carga) y del 21% (dosis de mantenimiento). Se dice que esomeprazol tiene la misma interacción con clopidogrel.

Los datos uniformes sobre la importancia clínica de las interacciones farmacológicas (PK)/farmacéuticas (PD) en términos de eventos cardiovasculares se han informado tanto a partir de registros como de estudios clínicos. Como medida preventiva, no se recomienda su uso simultáneo con omeprazol o esomeprazol.

Pantoprazol y Lanzoprazol reducen menos la concentración de metabolitos más activos.

Las concentraciones plasmáticas de los metabolitos tienen una reducción del 20% (dosis de carga) y del 14% (dosis de mantenimiento) mientras se trata simultáneamente con pantoprazol 80 mg una vez al día. Esto implica reducir la inhibición plaquetaria en promedio alrededor del 15% y el 11%, respectivamente. Estos resultados indican que clopidogrel se puede utilizar con pantoprazol. No hay evidencia de que otros medicamentos reduzcan el ácido del estómago, como la resistencia a H2 o los antiácidos que afectan la actividad plaquetaria del clopidogrel.

Otros medicamentos: se realizan varios otros estudios clínicos con clopidogrel y otros medicamentos utilizados para evaluar la posibilidad de interacciones farmacocinéticas y farmacocinéticas. No se registra ninguna interacción farmacológica clínicamente significativa cuando clopidogrel se usa simultáneamente con Atenolol, Nifedipin o tanto Atenolol como Nifedipin. Además, la actividad farmacológica de clopidogrel no se ve afectada significativamente por el uso simultáneo de fenobarbital o estrógeno.

La farmacocinética digodica de digoxina o teofilina no cambia con el uso simultáneo de clopidogrel. Los antiácidos no cambian el nivel de absorción de clopidogrel.

Los datos de la investigación de Caprie muestran que la fenitoína y la tobutamida se metabolizan mediante el CYP2C9, que puede usarse simultáneamente con clopidogrel.

Los medicamentos son CYP2C8: se ha demostrado que el clopidogrel aumenta el contacto de repaglinida en voluntarios sanos. Los estudios in vitro han demostrado que el aumento de la exposición a repaglinida se debe a la inhibición del CYP2C8 debido al metabolismo del glucurónido de clopidogrel. Debido al mayor riesgo de las concentraciones plasmáticas, el uso simultáneo de clopidogrel y fármacos eliminados principalmente por el metabolismo CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) se debe realizar con precaución.

tabú

Debido a la ausencia de estudios sobre la correlación del fármaco, no se recomienda mezclar este fármaco con otros fármacos.