Noklot 75mg Zydus prévient l'athérosclérose (3 ampoules x 10 comprimés)

Chez les patients adultes atteints de fibrillation auriculaire, il existe au moins un facteur de risque d'événements vasculaires, ne convient pas au traitement par les antagonistes de la vitamine K (AVK) et chez ceux présentant un risque de saignement faible, le clopidogrel est indiqué en association avec l'AAS pour prévenir la thrombose et le blocage dus à une thrombose, y compris un accident vasculaire cérébral.

Pharmacocologie

Groupe pharmacologique : Inhibiteurs plaquettaires, sauf Héparine.

Code ATC : b01ac04.

Mécanisme d'action

Le clopidogrel est un précurseur, l'un des métabolites du médicament est un inhibiteur plaquettaire adjoint. Le clopidogrel doit être métabolisé par les enzymes CYP450 pour créer des métabolites dotés d'inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les métabolites actifs du clopidogrel inhibent sélectivement la cohésion de l'adénosine diphosphate (ADP) et du récepteur P2Y12 des plaquettes, puis activent le complexe glycoprotéine GPIIB/IIIA via des intermédiaires ADP, ce qui inhibe l'agrégation plaquettaire. En raison de la cohésion irréversible, les plaquettes exposées sont affectées pour le reste du cycle de vie (environ 7 à 10 jours) et la réhabilitation normale des plaquettes qui se produit à une vitesse conforme à la production de plaquettes. L'inhibition des plaquettes provoquée par d'autres véhicules n'est pas l'ADP est également inhibée en raison du verrouillage de l'activation des plaquettes dû à la libération de l'ADP.

En raison des métabolites actifs formés par les enzymes CYP450, dont certains sont polymorphes ou inhibés par d'autres médicaments, tous les patients n'auront pas une inhibition plaquettaire adéquate.

Effets pharmacologiques

La dose quotidienne de 75 mg par jour crée une inhibition significative de la collection plaquettaire due à l'ADP dès le premier jour ; Cette inhibition augmente et atteint un état stable entre le jour 3 et le jour 7. Dans un état stable, la concentration inhibitrice moyenne est enregistrée à la dose de 75 mg par jour entre 40 % et 60 %. La collecte des plaquettes et le temps de saignement reviennent progressivement à la base, généralement dans les 5 jours suivant le traitement.

Pharmacocinétique dynamique

absorption

Après les doses uniques et la dose de 75 mg par jour, le Clopidogrel est rapidement absorbé. La concentration sérique maximale moyenne de Clopidogrel est constante (environ 2,2 à 2,5 ng/ml après une dose unique de 75 mg par voie orale) et se produit environ 45 minutes après son utilisation. L'absorption est d'au moins 50 %, sur la base de l'élimination urinaire des métabolites du clopidogrel.

distribution

Le clopidogrel et le principal métabolite présent dans la circulation (inactif) peuvent être inversés avec la protéine plasmatique in vitro (98 % et 94 % respectivement). La cohésion n'est pas saturée sur une large plage in vitro.

transformation

Le clopidogrel est fortement métabolisé par le foie. In vitro et in vivo, le clopidogrel est métabolisé selon deux voies métaboliques principales : l'une par les intermédiaires estérases et conduit à une hydrolyse en dérivés d'acide carboxylique (85 % des substances métaboliques dans la circulation), et un intermédiaire multi-cytochrome P450. Le clopidogrel est d'abord converti en conversion 2-oxo-clopidogrel. Le métabolisme de la substance intermédiaire est alors le 2-oxo-clopidogrel, ce qui crée la formation de métabolites actifs, un dérivé du clopidogrel. Les métabolites actifs sont formés principalement par le CYP2C19 avec la contribution de nombreuses autres enzymes CYP, notamment le CYP1A2, le CYP2B6 et le CYP3A4. Des métabolites thiols actifs ont été isolés in vitro, rapides et incapables d'inverser le récepteur plaquettaire, inhibant ainsi l'agrégation plaquettaire.

CMAX des métabolites est actif, deux fois plus élevé qu'une dose unique de 300 mg de clopidogrel par rapport à la dose d'entretien de 75 mg après 4 jours. CMAX est atteint après environ 30 à 60 minutes d'utilisation.

Élimination

Après qu'une dose de Clopidogrel soit marquée 4C dans le Sud, environ 50 % sont éliminés dans l'urine et environ 46 % dans les selles pendant 120 heures après la prise du médicament. Après une dose unique de 75 mg par voie orale, le Clopidogrel a un temps d'action d'environ 6 heures. Le temps de vente des principaux métabolites dans la circulation (inactifs) est de 8 heures après une dose unique et une utilisation répétée.

Soyez prudent lors de l'utilisation

devez être très prudent lors de la prise du médicament pour les patients dans les cas suivants :

saignements et troubles sanguins

En raison du risque de saignement et d'effets indésirables sur l'hématologie, la détermination du nombre de cellules sanguines et/ou d'autres tests appropriés doivent être envisagés à temps lorsque les symptômes cliniques suggèrent une augmentation des saignements pendant le traitement. Comme d'autres médicaments antiplaquettaires, l'utilisation prudente de Clopidogrel chez les patients peut présenter un risque d'augmentation des saignements dus à un traumatisme, une intervention chirurgicale ou d'autres maladies et chez les patients traités par de l'AAS, de l'héparine, des inhibiteurs de la glycoprotéine IIB/IIIA ou des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS), y compris les inhibiteurs de la COX-2, ou SSRRRO (SSRIS), SSRIS). D'autres médicaments sont liés au risque de saignement comme la pentoxyfylline. Les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter tout signe de saignement, y compris les saignements fermés, en particulier au cours des premières semaines de traitement et/ou après une chirurgie cardiaque invasive ou une intervention chirurgicale. L'utilisation concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée car elle peut augmenter la gravité des saignements.

Si le patient a besoin d'une intervention chirurgicale et qu'une résistance plaquettaire temporaire est inappropriée, le clopidogrel doit être arrêté 7 jours avant l'intervention chirurgicale. Les patients doivent informer le médecin ou le dentiste qu'ils utilisent du clopidogrel avant de planifier une intervention chirurgicale et avant d'utiliser un nouveau médicament. Le clopidogrel prolonge le temps de saignement et doit être utilisé avec prudence chez les patients lésés ayant tendance à saigner (en particulier au niveau de l'estomac et des yeux intraoculaires).

Les patients doivent être informés que le temps de saignement peut durer plus longtemps que d'habitude lorsqu'ils utilisent du clopidogrel (seul ou associé à de l'AAS) et doivent signaler tout cas de saignement anormal (lieu ou heure) au médecin.

Objet de thrombocytopénie (TTP)

Une thrombopénie sanguine (TTP) a été rapportée très rarement après l'utilisation du clopidogrel, parfois après un court contact. Caractérisé par une thrombocytopénie et une anémie hémolytique, une maladie capillaire associée à des signes de troubles neurologiques, un dysfonctionnement rénal ou de la fièvre. Le TTP est une maladie mortelle qui doit être traitée rapidement, y compris la séparation du plasma.

Hématome difficile

Un hématome dur et libre a été rapporté après l'utilisation du clopidogrel. Dans les cas où l'extension de thromboplastine a été exposée à la partie isolée ou non hémorragique, l'hémorragie est difficile à envisager. Les patients chez qui on a diagnostiqué des difficultés de coagulation doivent être évalués et traités par un spécialiste et doivent arrêter le clopidogrel.

AVC ischémique récent

Les données étant insuffisantes, le Clopidogrel ne doit pas être utilisé dans les 7 premiers jours suivant un accident vasculaire cérébral dû à une anémie aiguë.

cytochrome P450 2C19 (CYP2C19)

Pharmacie génétique : Chez les patients présentant un métabolisme faible du CYP2C19, Clopidogrel aux doses recommandées pour former un métabolite d'activité faible et faible sur la fonction plaquettaire. Les tests sont disponibles pour déterminer le type de gène CYP2C19 chez les patients.

Étant donné que le clopidogrel est converti en substances partiellement actives par le CYP2C19, l'utilisation d'inhibiteurs enzymatiques inhibant cette enzyme devrait entraîner une réduction de la concentration des métabolites du clopidogrel. L'implication clinique de cette interaction est incertaine. Par mesure de précaution, l'utilisation simultanée d'inhibiteurs puissants ou moyens du CYP2C19 n'est pas recommandée.

CYP2C8

Soyez prudent chez les patients traités simultanément par le clopidogrel et les médicaments CYP2C8.

Réactions croisées dans les groupes thiénopyridine

Les anneaux doivent être évalués en cas d'antécédents d'hypersensibilité à la thiénopyridine (comme le clopidogrel, la ticlopidine, le prasugrel) en raison d'un rapport de réactions croisées dans le groupe thiénopyridine. La thiénopyridine peut provoquer des réactions allergiques graves à sévères telles qu'une éruption cutanée, un œdème de Quincke ou des réactions hématologiques telles qu'une thrombocytopénie et une leucopénie. Le patient a présenté une réaction allergique et/ou une réaction hématologique antérieure avec une thiénopyricine qui peut augmenter le risque de développer des réactions similaires ou une réaction différente à une autre thiénopyricine. Recommandation de surveiller les signes de réactions d'hypersensibilité chez les patients ayant des allergies connues à la thiénopyrine.

insuffisance rénale

L'expérience du traitement par Clopidogrel est limitée aux patients souffrant d'insuffisance rénale. Le Clopidogrel doit donc être utilisé avec prudence chez ces patients.

insuffisance hépatique

L'expérience est limitée chez les patients de taille moyenne atteints d'une maladie du foie pouvant présenter des saignements d'organes. Le clopidogrel doit donc être utilisé avec prudence dans ce groupe de population.

excipients

Ce médicament contient du lactose. Les patients présentant des problèmes génétiques rares sont l'intolérance au galactose, le déficit en lactase ou le glucose-galactose, qui ne doivent pas être utilisés.

L'effet du médicament sur la conduite automobile et l'utilisation de machines

Le clopidogrel n'a pas ou a des effets négligeables sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Utilisation de médicaments chez les femmes enceintes et pendant l'allaitement

Utilisation de médicaments chez les femmes enceintes

En raison du manque de données cliniques disponibles sur l'exposition au clopidogrel pendant la grossesse, à titre préventif, le clopidogrel ne doit pas être utilisé pendant la grossesse.

Les études animales n'indiquent pas d'effets directs ou indirects pendant la grossesse, le développement embryonnaire/fœtal, la reproduction ou le développement post-partum.

Utilisation de médicaments pour les femmes qui allaitent

fertilité

Le clopidogrel ne modifie pas la fertilité dans les études animales.

Interactions médicamenteuses

médicaments associés au risque de saignement : Il existe une augmentation du risque de saignement en raison d'effets secondaires potentiels. Il faut être prudent lors de l'utilisation de médicaments liés au risque de saignement.

Anticoagulants oraux : l'utilisation concomitante de clopidogrel et d'anticoagulants oraux n'est pas recommandée car elle peut augmenter la gravité des saignements. Bien que l'utilisation de Clopidogrel 75 mg/jour ne modifie pas la pharmacocinétique de la s-warfarine ni le taux de normalisation international (INR) chez les patients utilisant la warfarine pendant une longue période, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de warfarine augmente le risque de saignement en raison d'effets indépendants sur l'hémostase. Inhibiteurs de la glycoprotéine IIB/IIIA : le clopidogrel doit être utilisé avec prudence chez les patients utilisant simultanément la glycoprotéine IIB/IIIA. inhibiteurs. Acide acétylsalicylique (ASA) : l'Asa ne modifie pas l'inhibition du clopidogrel de la collection plaquettaire provoquée par l'ADP, mais le clopidogrel augmente l'influence de l'Asa sur la collection plaquettaire provoquée par le collagène. Cependant, l'utilisation simultanée de 500 mg d'AAS 2 fois/jour pendant 1 jour n'augmente pas significativement l'allongement du temps de saignement provoqué par le clopidogrel. Il existe une possibilité d'interaction pharmacologique entre le clopidogrel et l'acide acétylsalicylique, entraînant un risque accru de saignement. Soyez donc prudent lorsque vous utilisez simultanément. Cependant, le Clopidogrel et l'AAS sont utilisés ensemble depuis un maximum d'un an.

Héparine : Dans une étude clinique menée sur des objets sains, le clopidogrel n'a pas modifié la dose d'héparine ni modifié les effets de l'héparine sur la coagulation sanguine. L'utilisation simultanée d'héparine n'affecte pas l'inhibition de la collecte des plaquettes par l'héparine. Une interaction pharmacologique entre le clopidogrel et l'héparine est possible, entraînant un risque accru de saignement. Soyez donc prudent lorsque vous utilisez simultanément.

Médicaments hydrosolubles : la sécurité de l'utilisation simultanée du clopidogrel, de médicaments thrombolytiques spécifiques tels que la fibrine ou la non-fibrine et l'héparine a été évaluée chez des patients atteints d'infarctus aigu du myocarde. Le taux de saignement clinique est similaire à celui accepté lorsque des médicaments thrombolytiques et héparinés sont utilisés avec de l'AAS.

AINS : dans une étude menée auprès de volontaires sains, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de naproxène augmente la perte de sang gastro-intestinale. Cependant, en raison du manque d’études interactives avec d’autres AINS, le risque d’hémorragie gastro-intestinale existe avec tous les AINS. Par conséquent, les AINS, notamment les inhibiteurs de la Cox-2 et du Clopidogrel, doivent être utilisés avec prudence.

ISRS : étant donné que les ISRS affectent l'activation plaquettaire et augmentent le risque de saignement, il convient d'être prudent lors de l'utilisation simultanée d'ISRS et de clopidogrel.

Autres schémas thérapeutiques d'association : le clopidogrel étant converti en une substance métabolique partiellement active par le CYP2C19, on pense que l'utilisation d'inhibiteurs actifs de cette enzyme entraîne une réduction de la concentration des métabolites du clopidogreled. L'implication clinique de cette interaction est inconnue. Comme mesure pour empêcher l'utilisation d'inhibiteurs forts ou moyens du CYP2C19.

Les inhibiteurs forts ou moyens du CYP2C19 comprennent tels que l'oméprazole et l'écoméprazole, la fluvoxamine, la fluoxétine, le moclobémide, le voriconazole, le fluconazole, la ticlopidine, la carbamazépine et l'éfavirenz.

Inhibiteurs de la pompe à protons (IPP) : Oméprazol 80 mg une fois par jour s'utilise en même temps que le clopidogrel ou dans les 12 heures entre 2 médicaments qui réduisent la concentration des métabolites à 45% d'actifs (dose de charge) et 40% (dose d'entretien). Cette diminution est associée à une réduction de l'inhibition de l'agrégation plaquettaire de 39 % (dose de charge) et de 21 % (dose d'entretien). L'ésoméprazole aurait la même interaction avec le clopidogrel.

Les données uniformes sur la signification clinique des interactions pharmacologiques (PK)/pharmaceutiques (PD) en termes d'événements cardiovasculaires ont été rapportées à la fois dans des dossiers et dans des études cliniques. À titre préventif, il n'est pas recommandé d'utiliser simultanément avec l'oméprazole ou l'ésoméprazole.

Le Pantoprazole et le Lanzoprazol réduisent moins la concentration de métabolites plus actifs.

Les concentrations plasmatiques des métabolites ont une réduction de 20 % (dose de charge) et de 14 % (dose d'entretien) lors d'un traitement simultané avec 80 mg de pantoprazole une fois par jour. Il s'agit de réduire l'inhibition des plaquettes en moyenne d'environ 15 % et 11 %, respectivement. Ces résultats indiquent que le clopidogrel peut être utilisé avec le pantoprazole. Il n'existe aucune preuve que d'autres médicaments réduisent l'acide gastrique, comme la résistance H2 ou les antiacides qui affectent l'activité plaquettaire du clopidogrel.

Autres médicaments : un certain nombre d'autres études cliniques sont menées avec le clopidogrel et d'autres médicaments utilisés pour évaluer la possibilité d'interactions pharmacocinétiques et pharmacocinétiques. Aucune interaction pharmacologique cliniquement significative n'est enregistrée lorsque le clopidogrel est utilisé simultanément avec l'aténolol, la nifédipine ou l'aténolol et la nifédipine. De plus, l'activité pharmacologique du Clopidogrel n'est pas significativement affectée par l'utilisation simultanée de phénobarbital ou d'œstrogène.

La pharmacocinétique digodique de la digoxine ou de la théophylline n'est pas modifiée par l'utilisation simultanée de clopidogrel. Les antiacides ne modifient pas le niveau d'absorption du clopidogrel.

Les données de la recherche Caprie montrent que la phénytoïne et le tobutamide sont métabolisés par le CYP2C9 et peuvent être utilisés simultanément avec le clopidogrel.

Les médicaments sont le CYP2C8 : il a été démontré que le clopidogrel augmente le contact du répaglinide chez des volontaires sains. Des études in vitro ont montré que l'augmentation de l'exposition au répaglinide est due à l'inhibition du CYP2C8 due au métabolisme des glucuronides du Clopidogrel. En raison du risque accru de concentrations plasmatiques, l'utilisation simultanée de clopidogrel et de médicaments principalement éliminés par le métabolisme du CYP2C8 (tels que le répaglinide, le paclitaxel) doit être effectuée avec prudence.

tabou

En raison de l'absence d'études sur la corrélation du médicament, il est interdit de mélanger ce médicament avec d'autres médicaments.