Noklot 75mg Zydus mencegah aterosklerosis (3 lecet x 10 tablet)

Pada pasien dewasa dengan fibrilasi atrium, setidaknya ada satu faktor risiko kejadian vaskular, tidak cocok untuk pengobatan dengan antagonis vitamin K (VKA) dan mereka yang berisiko mengalami perdarahan rendah, clopidogrel diindikasikan dalam kombinasi dengan ASA untuk mencegah trombosis dan penyumbatan akibat trombosis, termasuk pukulan.

Farmakologi

Kelompok farmakologi: Penghambat trombosit, kecuali Heparin.

Kode ATC: b01ac04.

Mekanisme tindakan

Clopidogrel merupakan prekursor, salah satu metabolit obatnya adalah inhibitor asisten trombosit. Clopidogrel harus dimetabolisme oleh enzim CYP450 untuk menghasilkan metabolit dengan penghambat agregasi trombosit. Metabolit aktif Clopidogrel secara selektif menghambat kohesi adenosin difosfat (ADP) dan reseptor P2Y12 trombosit dan kemudian mengaktifkan kompleks Glikoprotein GPIIB/IIIA melalui perantara ADP, yang menghambat agregasi trombosit. Karena kohesi yang ireversibel, trombosit yang terpapar akan mempengaruhi sisa siklus hidup (sekitar 7-10 hari) dan rehabilitasi normal trombosit yang terjadi dengan kecepatan sesuai dengan produksi trombosit. Penghambatan trombosit yang disebabkan oleh kendaraan lain selain ADP juga terhambat karena adanya kunci aktivasi trombosit akibat pelepasan ADP.

Karena metabolit aktif yang dibentuk oleh enzim CYP450, beberapa di antaranya bersifat polimorfik atau dihambat oleh obat lain, tidak semua pasien akan mengalami penghambatan trombosit yang memadai.

Efek farmakologis

Dosis harian 75 mg per hari menciptakan penghambatan signifikan pengumpulan trombosit karena ADP sejak hari pertama; Penghambatan ini meningkat dan mencapai keadaan stabil antara hari ke 3 dan 7. Dalam keadaan stabil, konsentrasi penghambatan rata-rata dicatat pada dosis 75 mg setiap hari antara 40% dan 60%. Pengumpulan trombosit dan waktu pendarahan secara bertahap kembali ke dasar, umumnya dalam waktu 5 hari setelah pengobatan.

Farmakokinetik dinamis

penyerapan

Setelah dosis tunggal dan dosis 75 mg per hari, Clopidogrel cepat diserap. Rata-rata konsentrasi puncak serum Clopidogrel adalah konstan (sekitar 2,2-2,5 ng/ml setelah dosis tunggal oral 75 mg) terjadi sekitar 45 menit setelah penggunaan. Penyerapannya minimal 50%, berdasarkan eliminasi metabolit clopidogrel melalui urin.

distribusi

Clopidogrel dan metabolit utama dalam sirkulasi (tidak aktif) dapat dibalik dengan potein plasma in vitro (masing-masing 98% dan 94%). Kohesi tidak jenuh pada rentang in vitro yang luas.

transformasi

Clopidogrel dimetabolisme dengan kuat oleh hati. In vitro dan in vivo, clopidogrel dimetabolisme berdasarkan dua jalur metabolisme utama: satu melalui perantara esterase dan menyebabkan hidrolisis menjadi turunan asam karboksilat (85% zat metabolisme dalam sirkulasi), dan perantara multi-sitokrom P450. Clopidogrel pertama-tama diubah menjadi konversi 2-oxo-clopidogrel. Metabolisme zat antara kemudian menjadi 2-oxo-clopidogrel, yang menghasilkan pembentukan metabolit aktif, turunan dari clopidogrel. Metabolit aktif dibentuk terutama oleh CYP2C19 dengan kontribusi dari banyak enzim CYP lainnya, termasuk CYP1A2, CYP2B6 dan CYP3A4. Metabolit tiol aktif telah diisolasi secara in vitro, cepat dan tidak mampu membalikkan reseptor trombosit, sehingga menghambat agregasi trombosit.

Metabolit CMAX aktif, dua kali lebih tinggi dari dosis tunggal clopidogrel 300 mg dibandingkan dengan dosis pemeliharaan 75 mg setelah 4 hari. CMAX dicapai setelah penggunaan sekitar 30 hingga 60 menit.

Penghapusan

Setelah dosis Clopidogrel ditandai 4C di Selatan, sekitar 50% dieliminasi melalui urin dan sekitar 46% melalui tinja selama 120 jam setelah mengonsumsi obat. Setelah dosis tunggal 75 mg oral, Clopidogrel mempunyai waktu penjualan sekitar 6 jam. Waktu penjualan metabolit utama dalam peredaran (tidak aktif) adalah 8 jam setelah dosis tunggal dan penggunaan berulang.

Berhati-hatilah saat menggunakan

harus sangat berhati-hati saat mengonsumsi obat untuk pasien dalam kasus berikut:

pendarahan dan kelainan darah

Karena risiko perdarahan dan efek yang tidak diinginkan pada hematologi, penentuan jumlah sel darah dan/atau tes lain yang sesuai, hal ini harus dipertimbangkan ketika gejala klinis menunjukkan peningkatan perdarahan selama pengobatan. Seperti obat antiplatelet lainnya, penggunaan Clopidogrel secara hati-hati pada pasien mungkin berisiko mengalami peningkatan perdarahan akibat trauma, pembedahan atau penyakit lain dan pada pasien yang diobati dengan penghambat ASA, Heparin, Glikoprotein IIB/IIIA atau obat antiinflamasi nonsteroid (NSAID) termasuk penghambat COX-2, atau SSRRRO (SSRIS), SSRIS) Obat lain yang berhubungan dengan risiko perdarahan seperti pentoxyfyllin. Pasien harus dimonitor secara hati-hati terhadap tanda-tanda perdarahan termasuk perdarahan tertutup, terutama pada minggu-minggu pertama pengobatan dan/atau setelah operasi atau pembedahan jantung invasif. Penggunaan clopidogrel secara bersamaan dengan obat antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan keparahan perdarahan.

Jika pasien memerlukan pembedahan dan resistensi trombosit sementara tidak sesuai, Clopidogrel harus dihentikan 7 hari sebelum pembedahan. Pasien harus memberi tahu dokter atau dokter gigi bahwa mereka menggunakan clopidogrel sebelum merencanakan operasi apa pun dan sebelum menggunakan obat baru. Clopidogrel memperpanjang waktu perdarahan dan harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan kerusakan yang cenderung berdarah (terutama di perut dan mata intraokular).

Pasien harus diberitahu bahwa waktu perdarahan mungkin lebih lama dari biasanya saat menggunakan clopidogrel (tunggal atau dikombinasikan dengan ASA), dan harus melaporkan setiap kasus perdarahan abnormal (lokasi atau waktu) ke dokter.

Objek trombositopenia (TTP)

Trombositopenia darah (TTP) sangat jarang dilaporkan setelah penggunaan clopidogrel, terkadang setelah kontak singkat. Ditandai dengan trombositopenia dan anemia hemolitik, penyakit kapiler yang berhubungan dengan tanda-tanda gangguan neurologis, disfungsi ginjal atau demam. TTP merupakan kondisi fatal yang perlu segera ditangani termasuk pemisahan plasma.

Hematoma yang sulit

Telah dilaporkan hematoma bebas keras setelah penggunaan clopidogrel. Dalam kasus di mana perluasan tromboplastin telah terkena bagian yang terisolasi atau tidak ada perdarahan, perdarahan sulit untuk dipertimbangkan. Pasien yang telah didiagnosis mengalami kesulitan pembekuan darah harus dievaluasi dan dirawat oleh dokter spesialis dan harus menghentikan clopidogrel.

Stroke iskemik baru-baru ini

Dari data yang tidak cukup, Clopidogrel sebaiknya tidak digunakan dalam 7 hari pertama setelah stroke karena anemia akut.

sitokrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmasi genetik: Pada pasien dengan metabolisme CYP2C19 yang buruk, Clopidogrel pada dosis yang dianjurkan untuk membentuk metabolit aktivitas kecil dan kecil pada fungsi trombosit. Tes tersedia untuk menentukan jenis gen CYP2C19 pada pasien.

Karena Clopidogrel diubah menjadi sebagian zat aktif oleh CYP2C19, penggunaan inhibitor enzim yang menghambat enzim ini diduga menyebabkan penurunan konsentrasi metabolit clopidogrel. Keterlibatan klinis dari interaksi ini tidak pasti. Sebagai tindakan pencegahan, penggunaan simultan inhibitor kuat atau sedang CYP2C19 tidak disarankan.

CYP2C8

Hati-hati pada pasien yang diobati bersamaan dengan clopidogrel dan obat CYP2C8.

Reaksi silang pada kelompok thienopyridin

Cincin harus dievaluasi jika ada riwayat hipersensitivitas terhadap Thienopyridin (seperti Clopidogrel, Ticlopidin, Prasugrel) karena laporan reaksi silang pada kelompok Thienopyridin. Thienopyridine dapat menyebabkan reaksi alergi yang parah hingga parah seperti ruam, angioedema, atau reaksi hematologi seperti trombositopenia dan leukopenia. Pasien pernah mengalami reaksi alergi dan/atau reaksi hematologi sebelumnya dengan Thienopyricin yang dapat meningkatkan risiko terjadinya reaksi serupa atau reaksi berbeda terhadap Thienopyricin lainnya. Rekomendasi untuk memantau tanda-tanda reaksi hipersensitivitas pada pasien yang diketahui alergi terhadap Thienopyrin.

gagal ginjal

Pengalaman pengobatan Clopidogrel terbatas pada pasien dengan gagal ginjal. Oleh karena itu Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien ini.

gagal hati

Pengalaman terbatas pada pasien sedang dengan penyakit hati yang mungkin mengalami pendarahan organ. Oleh karena itu Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada kelompok populasi ini.

eksipien

Obat ini mengandung laktosa. Pasien dengan masalah genetik langka adalah intoleransi galaktosa, defisiensi laktase, atau glukosa-galaktosa, yang tidak boleh digunakan.

Efek obat pada mengemudi dan mengoperasikan mesin

Clopidogrel tidak memiliki atau memiliki efek yang dapat diabaikan pada kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.

Penggunaan obat-obatan bagi wanita pada masa kehamilan dan menyusui

Penggunaan obat-obatan untuk ibu hamil

Karena kurangnya data klinis yang tersedia mengenai paparan Clopidogrel selama kehamilan, sebagai tindakan pencegahan sebaiknya tidak menggunakan clopidogrel selama kehamilan.

Penelitian pada hewan tidak menunjukkan efek langsung atau tidak langsung selama kehamilan, perkembangan embrio/janin, reproduksi atau perkembangan pasca melahirkan.

Penggunaan obat untuk wanita menyusui

kesuburan

Clopidogrel tidak mengubah kesuburan pada penelitian pada hewan.

Interaksi obat

obat berhubungan dengan risiko perdarahan: Terdapat peningkatan risiko perdarahan karena potensi efek samping. Perhatian harus hati-hati saat menggunakan obat-obatan yang berhubungan dengan risiko pendarahan.

Antikoagulan oral: Penggunaan clopidogrel secara bersamaan dengan antikoagulan oral tidak dianjurkan karena dapat meningkatkan keparahan perdarahan. Meskipun penggunaan Clopidogrel 75 mg/hari tidak mengubah farmakokinetik s-warfarin atau tingkat normalisasi internasional (INR) pada pasien yang menggunakan warfarin untuk waktu yang lama, penggunaan simultan clopidogrel dengan warfarin meningkatkan risiko perdarahan karena efek independen pada hemostasis. Inhibitor glikoprotein IIB/IIIA: Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati pada pasien yang menggunakan inhibitor Glikoprotein IIB/IIIA secara bersamaan. Asam asetilsalisilat (ASA): Asa tidak mengubah penghambatan clopidogrel pengumpulan trombosit yang disebabkan oleh ADP, namun clopidogrel meningkatkan pengaruh Asa pada pengumpulan trombosit yang disebabkan oleh kolagen. Namun penggunaan ASA 500 mg 2 kali/hari secara simultan selama 1 hari tidak meningkatkan pemanjangan waktu perdarahan akibat clopidogrel secara signifikan. Ada kemungkinan interaksi farmakologis antara clopidogrel dan asam asetilsalisilat, sehingga meningkatkan risiko perdarahan. Oleh karena itu berhati-hatilah saat menggunakan secara bersamaan. Namun Clopidogrel dan ASA telah digunakan bersamaan hingga 1 tahun.

Heparin: Dalam studi klinis yang dilakukan pada objek sehat, clopidogrel tidak mengubah dosis heparin atau mengubah efek heparin pada pembekuan darah. Penggunaan heparin secara simultan tidak mempengaruhi penghambatan pengumpulan trombosit heparin. Interaksi farmakologis antara clopidogrel dan heparin mungkin terjadi, yang mengakibatkan peningkatan risiko perdarahan. Oleh karena itu, berhati-hatilah saat menggunakan secara bersamaan.

Obat kelarutan darah: Keamanan penggunaan simultan clopidogrel, obat trombolitik spesifik seperti fibrin atau non-fibrin dan heparin telah dievaluasi pada pasien infark miokard akut. Tingkat perdarahan klinis serupa dengan yang diterima ketika obat trombolitik dan heparin digunakan dengan ASA.

NSAID: Dalam penelitian yang dilakukan pada sukarelawan sehat, penggunaan clopidogrel dan Naproxen secara bersamaan meningkatkan kehilangan darah gastrointestinal. Namun, karena kurangnya studi interaktif dengan obat NSAID lainnya, risiko perdarahan gastrointestinal terjadi pada semua NSAID. Oleh karena itu, NSAID termasuk penghambat Cox-2 dan Clopidogrel harus digunakan dengan hati-hati.

SSRI: Karena SSRI mempengaruhi aktivasi trombosit dan meningkatkan risiko perdarahan, sebaiknya berhati-hati saat menggunakan SSRI dengan Clopidogrel secara bersamaan.

Rejimen kombinasi lainnya: Karena Clopidogrel diubah menjadi zat metabolik aktif sebagian oleh CYP2C19, penggunaan inhibitor aktif enzim ini diperkirakan menyebabkan penurunan konsentrasi metabolit clopidogrel. Keterlibatan klinis dari interaksi ini tidak diketahui. Sebagai tindakan untuk mencegah penggunaan inhibitor kuat atau sedang CYP2C19.

Inhibitor CYP2C19 kuat atau sedang meliputi seperti omeprazol dan ecomeprazol, fluvoxamin, fluoxetin, moclobemid, vorikonazol, flukonazol, tiklopidin, karbamazepin, dan efavirenz.

Inhibitor pompa proton (PPI): Omeprazol 80 mg sekali sehari digunakan bersamaan dengan clopidogrel atau dalam waktu 12 jam antara 2 obat yang menurunkan konsentrasi metabolit dengan 45% aktif (load dose) dan 40% (dosis pemeliharaan). Penurunan ini berhubungan dengan penurunan penghambatan agregasi trombosit sebesar 39% (load dose) dan 21% (maintenance dose). Esomeprazol dikatakan memiliki interaksi yang sama dengan clopidogrel.

Data seragam mengenai signifikansi klinis interaksi farmakologis (PK)/Farmasi (PD) dalam kaitannya dengan kejadian kardiovaskular telah dilaporkan baik dari catatan maupun studi klinis. Sebagai tindakan pencegahan, tidak disarankan untuk digunakan bersamaan dengan omeprazol atau esomeprazol.

Pantoprazol dan Lanzoprazol kurang mengurangi konsentrasi metabolit lebih aktif.

Konsentrasi metabolit plasma mengalami penurunan 20% (dosis beban) dan 14% (dosis pemeliharaan) bila diobati secara bersamaan dengan pantoprazol 80 mg sekali sehari. Hal ini melibatkan pengurangan penghambatan trombosit rata-rata masing-masing sekitar 15% dan 11%. Hasil ini menunjukkan bahwa clopidogrel dapat digunakan dengan pantoprazol. Tidak ada bukti bahwa obat lain menurunkan asam lambung seperti resistensi H2 atau antasida yang mempengaruhi aktivitas trombosit clopidogrel.

Obat lain: Sejumlah studi klinis lainnya dilakukan dengan clopidogrel dan obat lain yang digunakan untuk menilai kemungkinan interaksi farmakokinetik dan farmakokinetik. Tidak ada interaksi farmakologis klinis yang signifikan yang tercatat ketika clopidogrel digunakan bersamaan dengan Atenolol, Nifedipin atau keduanya Atenolol dan Nifedipin. Selain itu, aktivitas farmakologi Clopidogrel tidak terpengaruh secara signifikan oleh penggunaan fenobarbital atau estrogen secara simultan.

Farmakokinetik digodik Digoksin atau teofilin tidak berubah dengan penggunaan clopidogrel secara bersamaan. Antasida tidak mengubah tingkat penyerapan clopidogrel.

Data dari penelitian Caprie menunjukkan bahwa Phenytoin dan Tobutamid dimetabolisme oleh CYP2C9 yang dapat digunakan bersamaan dengan Clopidogrel.

Obat-obatannya adalah CYP2C8: Clopidogrel telah terbukti meningkatkan kontak repaglinid pada sukarelawan sehat. Penelitian in vitro menunjukkan bahwa peningkatan paparan repaglinid disebabkan oleh penghambatan CYP2C8 akibat metabolisme glukuronida Clopidogrel. Karena peningkatan risiko konsentrasi plasma, penggunaan simultan clopidogrel dan obat-obatan yang terutama dieliminasi oleh metabolisme CYP2C8 (seperti repaglinid, paclitaxel) harus dilakukan dengan hati-hati.

tabu

Karena belum adanya penelitian mengenai korelasi obat, tidak mencampurkan obat ini dengan obat lain.