Noklot 75mg Zydus zapobiega miażdżycy (3 blistry x 10 tabletek)

U dorosłych pacjentów z migotaniem przedsionków istnieje co najmniej jeden czynnik ryzyka zdarzeń naczyniowych, nieodpowiednich do leczenia antagonistami witaminy K (VKA) oraz u pacjentów z ryzykiem niskiego krwawienia, klopidogrel jest wskazany w skojarzeniu z ASA w celu zapobiegania zakrzepicy i blokadzie spowodowanej zakrzepicą, w tym udarowi.

Farmakologia

Grupa farmakologiczna: Inhibitory płytek krwi, z wyjątkiem heparyny.

Kod ATC: b01ac04.

Mechanizm działania

Klopidogrel jest prekursorem, jednym z metabolitów leku są inhibitory wspomagania płytek krwi. Klopidogrel musi być metabolizowany przez enzymy CYP450 w celu wytworzenia metabolitów z inhibitorami agregacji płytek krwi. Aktywne metabolity klopidogrelu selektywnie hamują kohezję difosforanu adenozyny (ADP) i receptora P2Y12 płytek krwi, a następnie aktywują kompleks glikoproteiny GPIIB/IIIA poprzez pośredniki ADP, co hamuje agregację płytek krwi. Ze względu na nieodwracalną spójność odsłonięte płytki krwi wpływają na resztę cyklu życiowego (około 7-10 dni) i normalną rehabilitację płytek krwi, która następuje z szybkością zgodną z produkcją płytek krwi. Hamowanie płytek krwi spowodowane przez inne nośniki nie jest ADP jest również hamowane z powodu blokady aktywacji płytek krwi w wyniku uwalniania ADP.

Ze względu na aktywne metabolity utworzone przez enzymy CYP450, z których niektóre są polimorficzne lub hamowane przez inne leki, nie u wszystkich pacjentów wystąpi odpowiednie hamowanie płytek krwi.

Skutki farmakologiczne

Dzienna dawka 75 mg na dzień powoduje znaczne zahamowanie gromadzenia płytek krwi w wyniku ADP już od pierwszego dnia; To hamowanie wzrasta i osiąga stabilny stan między 3 a 7 dniem. W stanie stabilnym średnie stężenie hamujące rejestruje się przy dawce 75 mg dziennie pomiędzy 40% a 60%. Pobieranie płytek krwi i czas krwawienia stopniowo wracają do normy, zwykle w ciągu 5 dni po zabiegu.

Farmakokinetyka dynamiczna

wchłanianie

Po podaniu pojedynczych dawek i dawki 75 mg na dzień, klopidogrel szybko się wchłania. Średnie maksymalne stężenie klopidogrelu w surowicy jest stałe (około 2,2-2,5 ng/ml po doustnym podaniu pojedynczej dawki 75 mg) i występuje po około 45 minutach po zastosowaniu. Wchłanianie wynosi co najmniej 50%, biorąc pod uwagę eliminację metabolitów klopidogrelu z moczem.

dystrybucja

Klopidogrel i główny metabolit w krążeniu (nieaktywny) można odwrócić za pomocą poteiny w osoczu in vitro (odpowiednio 98% i 94%). Spójność nie jest nasycona w szerokim zakresie in vitro.

transformacja

Klopidogrel jest silnie metabolizowany w wątrobie. In vitro i in vivo klopidogrel jest metabolizowany na dwóch głównych szlakach metabolicznych: jeden przez pośredniki esterazy i prowadzący do hydrolizy do pochodnych kwasu karboksylowego (85% substancji metabolicznych w krążeniu) oraz pośrednik wielocytochromowy P450. Klopidogrel jest najpierw przekształcany w 2-okso-klopidogrel. Metabolizmem substancji pośredniej jest wówczas 2-okso-klopidogrel, który powoduje powstawanie aktywnych metabolitów, pochodnej klopidogrelu. Aktywne metabolity tworzone są głównie przez CYP2C19 przy udziale wielu innych enzymów CYP, w tym CYP1A2, CYP2B6 i CYP3A4. Aktywne metabolity tiolowe wyizolowano in vitro, szybko i niezdolne do odwrócenia działania receptora płytkowego, hamując w ten sposób agregację płytek krwi.

CMAX metabolitów jest aktywny, dwukrotnie większy niż pojedyncza dawka 300 mg klopidogrelu w porównaniu z dawką podtrzymującą 75 mg po 4 dniach. CMAX osiąga się po około 30 do 60 minutach stosowania.

Eliminacja

Po oznaczeniu dawki klopidogrelu jako 4C na południu, około 50% dawki jest wydalane z moczem, a około 46% z kałem przez 120 godzin po przyjęciu leku. Czas sprzedaży klopidogrelu po podaniu doustnym wynoszącym 75 mg wynosi około 6 godzin. Czas sprzedaży głównych metabolitów w krążeniu (nieaktywnych) wynosi 8 godzin po pojedynczej dawce i wielokrotnym użyciu.

Należy zachować ostrożność podczas stosowania

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów w następujących przypadkach:

krwawienia i zaburzenia krwi

Ze względu na ryzyko krwawień i niepożądany wpływ na hematologię, oznaczenie liczby krwinek i/lub inne odpowiednie badania, należy to rozważyć w momencie, gdy objawy kliniczne sugerują zwiększone krwawienie w trakcie leczenia. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpłytkowych, należy zachować ostrożność podczas stosowania klopidogrelu u pacjentów, u których może wystąpić ryzyko zwiększonego krwawienia z powodu urazu, zabiegu chirurgicznego lub innych chorób oraz u pacjentów leczonych ASA, heparyną, inhibitorami glikoproteiny IIB/IIIA lub niesteroidowymi lekami przeciwzapalnymi (NLPZ), w tym inhibitorami COX-2 lub SSRRRO (SSRIS), SSRIS). Inne leki, takie jak pentoksyfilina, wiążą się z ryzykiem krwawienia. Należy uważnie monitorować pacjentów pod kątem jakichkolwiek objawów krwawienia, w tym krwawienia zamkniętego, szczególnie w pierwszych tygodniach leczenia i (lub) po inwazyjnej operacji serca lub operacji. Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększyć nasilenie krwawienia.

Jeżeli pacjent wymaga operacji, a przejściowa oporność płytek krwi jest nieodpowiednia, podawanie klopidogrelu należy przerwać na 7 dni przed operacją. Pacjenci powinni poinformować lekarza lub dentystę o stosowaniu klopidogrelu przed planowaniem jakiejkolwiek operacji i przed zastosowaniem nowego leku. Klopidogrel wydłuża czas krwawienia i należy go stosować ostrożnie u pacjentów z uszkodzeniami i skłonnością do krwawień (szczególnie w żołądku i oczach wewnątrzgałkowych).

Należy poinformować pacjentów, że czas krwawienia może trwać dłużej niż zwykle podczas stosowania klopidogrelu (w monoterapii lub w skojarzeniu z ASA) i powinni zgłaszać lekarzowi każdy przypadek nieprawidłowego krwawienia (miejsce i czas).

Obiekt trombocytopenii (TTP)

Bardzo rzadko zgłaszano trombocytopenię krwi (TTP) po zastosowaniu klopidogrelu, czasami po krótkim kontakcie. Charakteryzuje się trombocytopenią i niedokrwistością hemolityczną, chorobą naczyń włosowatych z objawami zaburzeń neurologicznych, dysfunkcją nerek lub gorączką. TTP to stan śmiertelny, który należy natychmiast leczyć, łącznie z separacją osocza.

Trudny krwiak

Po zastosowaniu klopidogrelu zgłaszano przypadki krwiaków wolnych od twardych. W przypadkach, gdy tromboplastyna została narażona na izolowaną część krwawiącą lub nie krwawiącą, trudno jest uwzględnić krwotok. Pacjenci, u których zdiagnozowano trudności z krzepnięciem krwi, powinni zostać zbadani i leczeni przez specjalistę oraz powinni przerwać stosowanie klopidogrelu.

Niedawny udar niedokrwienny mózgu

Z niewystarczających danych wynika, że ​​klopidogrelu nie należy stosować w ciągu pierwszych 7 dni po udarze z powodu ostrej niedokrwistości.

cytochrom P450 2C19 (CYP2C19)

Farmacja genetyczna: U pacjentów ze słabym metabolizmem CYP2C19, klopidogrel w zalecanych dawkach tworzy metabolit o małej i małej aktywności na czynność płytek krwi. Dostępne są testy umożliwiające określenie typu genu CYP2C19 u pacjentów.

Ponieważ klopidogrel jest przekształcany w substancje częściowo czynne przez CYP2C19, uważa się, że stosowanie inhibitorów enzymów hamujących ten enzym prowadzi do zmniejszenia stężenia metabolitów klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest niepewne. Jako środek ostrożności nie zaleca się jednoczesnego stosowania silnych lub przeciętnych inhibitorów CYP2C19.

CYP2C8

Należy zachować ostrożność u pacjentów leczonych jednocześnie klopidogrelem i lekami z izoenzymem CYP2C8.

Reakcje krzyżowe w grupach tienopirydynowych

Pierścienie należy oceniać w wywiadzie nadwrażliwości na tienopirydynę (taką jak klopidogrel, tyklopidyna, prasugrel) ze względu na raport dotyczący reakcji krzyżowych w grupie tienopirydyny. Tienopirydyna może powodować ciężkie lub ciężkie reakcje alergiczne, takie jak wysypka, obrzęk naczynioruchowy lub reakcje hematologiczne, takie jak trombocytopenia i leukopenia. U pacjenta wystąpiła reakcja alergiczna i (lub) wcześniejsza reakcja hematologiczna na tienopirycynę, co może zwiększać ryzyko wystąpienia podobnych reakcji lub innej reakcji na inną tienopirycynę. Zalecenie monitorowania objawów reakcji nadwrażliwości u pacjentów, u których występowała alergia na tienopirynę.

niewydolność nerek

Doświadczenie w leczeniu klopidogrelem jest ograniczone do pacjentów z niewydolnością nerek. Dlatego też klopidogrel należy stosować ostrożnie u tych pacjentów.

niewydolność wątroby

Doświadczenie w leczeniu średnich pacjentów z chorobami wątroby, u których może wystąpić krwawienie z narządów, jest ograniczone. Dlatego klopidogrel należy stosować ostrożnie w tej grupie populacji.

substancje pomocnicze

Ten lek zawiera laktozę. Pacjenci z rzadkimi problemami genetycznymi to nietolerancja galaktozy, niedobór laktazy lub glukozo-galaktozy, których nie należy stosować.

Wpływ leku na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

Klopidogrel nie ma wpływu lub ma nieistotny wpływ na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

Używanie narkotyków przez kobiety w ciąży i karmiące piersią

Używanie narkotyków przez kobiety w ciąży

Ze względu na brak danych klinicznych dotyczących narażenia na klopidogrel w czasie ciąży, jako środek zapobiegawczy nie należy stosować klopidogrelu w czasie ciąży.

Badania na zwierzętach nie wskazują na bezpośredni lub pośredni wpływ leku na ciążę, rozwój zarodka/płodu, reprodukcję lub rozwój poporodowy.

Stosowanie leku u kobiet karmiących piersią

płodność

W badaniach na zwierzętach klopidogrel nie wpływa na płodność.

Interakcje leków

leki związane z ryzykiem krwawienia: Istnieje zwiększone ryzyko krwawienia ze względu na potencjalne skutki uboczne. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leków związanych z ryzykiem krwawienia.

Doustne leki przeciwzakrzepowe: Nie zaleca się jednoczesnego stosowania klopidogrelu z doustnymi lekami przeciwzakrzepowymi, ponieważ może to zwiększyć nasilenie krwawienia. Chociaż stosowanie klopidogrelu w dawce 75 mg/dobę nie zmienia farmakokinetyki s-warfaryny ani międzynarodowego współczynnika normalizacji (INR) u pacjentów stosujących warfarynę przez długi czas, jednoczesne stosowanie klopidogrelu z warfaryną zwiększa ryzyko krwawienia ze względu na niezależny wpływ na hemostazę. Inhibitory glikoproteiny IIB/IIIA: Klopidogrel należy stosować ostrożnie u pacjentów stosujących jednocześnie z glikoproteiną Inhibitory IIB/IIIA. Kwas acetylosalicylowy (ASA): Asa nie zmienia hamowania gromadzenia płytek krwi przez klopidogrel wywołanego przez ADP, natomiast klopidogrel zwiększa wpływ Asa na gromadzenie płytek krwi powodowanego przez kolagen. Jednakże jednoczesne stosowanie 500 mg ASA 2 razy dziennie przez 1 dzień nie powoduje istotnego zwiększenia wydłużenia czasu krwawienia spowodowanego klopidogrelem. Istnieje możliwość interakcji farmakologicznych pomiędzy klopidogrelem i kwasem acetylosalicylowym, powodującej zwiększone ryzyko krwawień. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego używania. Jednakże klopidogrel i ASA stosowano razem przez okres do 1 roku.

Heparyna: W badaniu klinicznym przeprowadzonym na zdrowych osobach klopidogrel nie powodował zmiany dawki heparyny ani wpływu heparyny na krzepnięcie krwi. Jednoczesne stosowanie heparyny nie wpływa na hamowanie gromadzenia się płytek krwi heparyną. Możliwa jest interakcja farmakologiczna pomiędzy klopidogrelem i heparyną, powodująca zwiększone ryzyko krwawienia. Dlatego należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego używania.

Leki rozpuszczalne we krwi: Bezpieczeństwo jednoczesnego stosowania klopidogrelu, specyficznych leków trombolitycznych, takich jak fibryna lub niefibryna, oraz heparyny oceniano u pacjentów ze świeżym zawałem mięśnia sercowego. Kliniczna częstość krwawień jest podobna do akceptowanej w przypadku stosowania leków trombolitycznych i heparyny z ASA.

NLPZ: W badaniu przeprowadzonym na zdrowych ochotnikach jednoczesne stosowanie klopidogrelu i naproksenu zwiększa utratę krwi z przewodu pokarmowego. Jednakże ze względu na brak interaktywnych badań dotyczących innych NLPZ, ryzyko krwawienia z przewodu pokarmowego występuje w przypadku wszystkich NLPZ. Dlatego też NLPZ, w tym inhibitory Cox-2 i klopidogrelu, należy stosować ostrożnie.

SSRI: Ponieważ SSRI wpływają na aktywację płytek krwi i zwiększają ryzyko krwawienia, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania SSRI z klopidogrelem.

Inne schematy leczenia skojarzonego: Ponieważ klopidogrel przekształca się w częściowo aktywną substancję metaboliczną przez CYP2C19, uważa się, że stosowanie aktywnych inhibitorów tego enzymu prowadzi do zmniejszenia stężenia metabolitów klopidogrelu. Kliniczne znaczenie tej interakcji jest nieznane. Jako środek zapobiegający stosowaniu silnych lub przeciętnych inhibitorów CYP2C19.

Do silnych lub średnich inhibitorów CYP2C19 należą takie jak omeprazol i ekomeprazol, fluwoksamina, fluoksetyna, moklobemid, worykonazol, flukonazol, tiklopidyna, karbamazepina i efawirenz.

Inhibitory pompy protonowej (PPI): Omeprazol 80 mg raz na dobę stosuje się w tym samym czasie co klopidogrel lub w ciągu 12 godzin pomiędzy 2 lekami zmniejszającymi stężenie metabolitów o 45% substancji czynnej (dawka nasycająca) i 40% (dawka podtrzymująca). Spadek ten jest związany ze zmniejszeniem hamowania agregacji płytek krwi o 39% (dawka nasycająca) i 21% (dawka podtrzymująca). Mówi się, że esomeprazol ma taką samą interakcję z klopidogrelem.

Zarówno w dokumentacji, jak i w badaniach klinicznych przedstawiono jednolite dane dotyczące klinicznego znaczenia interakcji farmakologicznych (PK)/farmaceutycznych (PD) w odniesieniu do zdarzeń sercowo-naczyniowych. W celach profilaktycznych nie zaleca się jednoczesnego stosowania z omeprazolem lub esomeprazolem.

Pantoprazol i Lanzoprazol w mniejszym stopniu zmniejszają stężenie metabolitów bardziej aktywnych.

Stężenie metabolitów w osoczu zmniejsza się o 20% (dawka nasycająca) i 14% (dawka podtrzymująca) podczas jednoczesnego leczenia pantoprazolem w dawce 80 mg raz na dobę. Polega to na zmniejszeniu hamowania płytek krwi średnio odpowiednio o około 15% i 11%. Wyniki te wskazują, że klopidogrel można stosować z pantoprazolem. Nie ma dowodów na to, że inne leki zmniejszają wydzielanie kwasu żołądkowego, np. oporność na H2 lub leki zobojętniające sok żołądkowy, które wpływają na aktywność płytek klopidogrelu.

Inne leki: Przeprowadzono szereg innych badań klinicznych z klopidogrelem i innymi lekami stosowanymi w celu oceny możliwości interakcji farmakokinetycznych i farmakokinetycznych. Nie odnotowano żadnych znaczących klinicznie interakcji farmakologicznych podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu z atenololem, nifedypiną lub obydwoma lekami: atenololem i nifedypiną. Ponadto jednoczesne stosowanie fenobarbitalu lub estrogenu nie wpływa znacząco na aktywność farmakologiczną klopidogrelu.

Farmakokinetyka digoksyny i teofiliny nie ulega zmianie podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu. Leki zobojętniające nie zmieniają poziomu wchłaniania klopidogrelu.

Dane z badania Caprie pokazują, że fenytoina i tobutamid są metabolizowane przez CYP2C9, który można stosować jednocześnie z klopidogrelem.

Leki to CYP2C8: wykazano, że klopidogrel zwiększa kontakt repaglinidu u zdrowych ochotników. Badania in vitro wykazały, że zwiększenie ekspozycji na repaglinid wynika z hamowania CYP2C8 w wyniku metabolizmu glukuronidów klopidogrelu. Ze względu na zwiększone ryzyko stężeń w osoczu, należy zachować ostrożność podczas jednoczesnego stosowania klopidogrelu i leków wydalanych głównie na drodze metabolizmu CYP2C8 (takich jak repaglinid, paklitaksel).

tabu

Ze względu na brak badań dotyczących korelacji leku, nie należy mieszać tego leku z innymi lekami.