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Em pacientes adultos com fibrilação atrial, há pelo menos um fator de risco para eventos vasculares, não adequado para tratamento com antagonistas da vitamina K (AVK) e aqueles com risco de sangramento baixo, o clopidogrel é indicado em combinação com AAS para prevenir trombose e bloqueio devido a trombose, incluindo acidente vascular cerebral.

Farmacologia

Grupo farmacológico: Inibidores plaquetários, exceto Heparina.

Código ATC: b01ac04.

Mecanismo de ação

O clopidogrel é um precursor, um dos metabólitos da droga são os inibidores assistentes de plaquetas. O clopidogrel deve ser metabolizado pelas enzimas CYP450 para criar metabólitos com inibidores da agregação plaquetária. Os metabólitos ativos do clopidogrel inibem seletivamente a coesão do difosfato de adenosina (ADP) e do receptor P2Y12 das plaquetas e, em seguida, ativam o complexo glicoproteína GPIIB/IIIA através de intermediários ADP, que inibe a agregação plaquetária. Devido à coesão irreversível, as plaquetas expostas afectam o resto do ciclo de vida (cerca de 7 a 10 dias) e a reabilitação normal das plaquetas que ocorre a uma velocidade de acordo com a produção de plaquetas. A inibição de plaquetas causada por outros veículos não é ADP também é inibida devido ao bloqueio de ativação plaquetária devido à liberação de ADP.

Devido aos metabólitos ativos formados pelas enzimas CYP450, alguns dos quais são polimórficos ou inibidos por outros medicamentos, nem todos os pacientes terão inibição plaquetária adequada.

Efeitos farmacológicos

A dose diária de 75 mg por dia cria uma inibição significativa da coleta de plaquetas devido ao ADP desde o primeiro dia; Esta inibição aumenta e atinge um estado estável entre os dias 3 e 7. Num estado estável, a concentração inibitória média é registada numa dose de 75 mg por dia entre 40% e 60%. A coleta de plaquetas e o tempo de sangramento retornam gradualmente aos valores básicos, geralmente dentro de 5 dias após o tratamento.

Farmacocinética dinâmica

absorção

Após as doses únicas e a dose de 75 mg por dia, o Clopidogrel é rapidamente absorvido. O pico médio de concentração sérica de Clopidogrel é constante (cerca de 2,2-2,5 ng/ml após uma dose única de 75 mg por via oral) e ocorre cerca de 45 minutos após o uso. A absorção é de pelo menos 50%, com base na eliminação urinária dos metabólitos do clopidogrel.

distribuição

O clopidogrel e o principal metabólito da circulação (inativo) podem ser revertidos com a potência plasmática in vitro (98% e 94% respectivamente). A coesão não está saturada em uma ampla faixa in vitro.

transformação

O clopidogrel é fortemente metabolizado pelo fígado. In vitro e in vivo, o clopidogrel é metabolizado com base em duas vias metabólicas principais: uma através dos intermediários esterases e leva à hidrolisação em derivados do ácido carboxílico (85% das substâncias metabólicas na circulação), e um intermediário multicitocromo P450. O clopidogrel é primeiro convertido na conversão 2-oxo-clopidogrel. O metabolismo da substância intermediária é então o 2-oxo-clopidogrel, que cria a formação de metabólitos ativos, um derivado do clopidogrel. Os metabólitos ativos são formados principalmente pelo CYP2C19 com a contribuição de muitas outras enzimas CYP, incluindo CYP1A2, CYP2B6 e CYP3A4. Metabólitos tiol ativos foram isolados in vitro, rápidos e incapazes de reverter o receptor plaquetário, inibindo assim a agregação plaquetária.

A CMAX dos metabólitos é ativa, duas vezes maior que uma dose única de 300 mg de clopidogrel em comparação com a dose de manutenção de 75 mg após 4 dias. A CMAX é alcançada após cerca de 30 a 60 minutos de uso.

Eliminação

Depois que uma dose de Clopidogrel é marcada com 4C no Sul, cerca de 50% são eliminados na urina e cerca de 46% nas fezes durante 120 horas após a ingestão do medicamento. Após dose única de 75 mg por via oral, o Clopidogrel tem tempo de venda de cerca de 6 horas. O tempo de venda dos principais metabólitos na circulação (inativos) é de 8 horas após dose única e uso repetido.

Tenha cautela ao usar

é preciso ter muito cuidado ao tomar o medicamento para pacientes nos seguintes casos:

sangramento e distúrbios sanguíneos

Devido ao risco de sangramento e efeitos indesejados na hematologia, a determinação do número de células sanguíneas e/ou outros exames apropriados deve ser considerada oportunamente quando os sintomas clínicos sugerirem aumento de sangramento durante o tratamento. Como outros medicamentos antiplaquetários, o uso cauteloso de Clopidogrel em pacientes pode apresentar risco de aumento de sangramento devido a trauma, cirurgia ou outras doenças e em pacientes tratados com AAS, heparina, inibidores da glicoproteína IIB/IIIA ou antiinflamatórios não esteróides (AINEs), incluindo inibidores de COX-2, ou SSRRRO (SSRIS), SSRIS). Os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a quaisquer sinais de sangramento, incluindo sangramento fechado, especialmente nas primeiras semanas de tratamento e/ou após cirurgia cardíaca invasiva ou cirurgia. O uso concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é recomendado porque pode aumentar a gravidade do sangramento.

Se o paciente necessitar de cirurgia e a resistência plaquetária temporária for inadequada, o Clopidogrel deve ser interrompido 7 dias antes da cirurgia. Os pacientes devem avisar o médico ou dentista que estão em uso de clopidogrel antes de planejar qualquer cirurgia e antes de usar qualquer novo medicamento. O clopidogrel prolonga o tempo de sangramento e deve ser usado com cautela em pacientes lesionados com tendência a sangrar (especialmente no estômago e nos olhos intraoculares).

Os pacientes devem ser notificados de que o tempo de sangramento pode durar mais do que o normal ao usar clopidogrel (único ou combinado com AAS) e devem relatar qualquer caso de sangramento anormal (local ou tempo) ao médico.

Objeto de trombocitopenia (TTP)

Trombocitopenia sanguínea (PTT) foi relatada muito raramente após o uso de clopidogrel, às vezes após um breve contato. Caracterizada por trombocitopenia e anemia hemolítica, doença capilar associada a sinais de distúrbios neurológicos, disfunção renal ou febre. A PTT é uma condição fatal que precisa ser tratada imediatamente, incluindo a separação do plasma.

Hematoma difícil

Hematoma duro foi relatado após o uso de clopidogrel. Nos casos em que a extensão da tromboplastina foi exposta à parte isolada ou sem sangramento, a hemorragia é difícil de ser considerada. Os pacientes que foram diagnosticados com dificuldade de coagulação devem ser avaliados e tratados por um especialista e devem interromper o clopidogrel.

AVC isquêmico recente

Os dados não são suficientes, o Clopidogrel não deve ser usado nos primeiros 7 dias após um acidente vascular cerebral devido a anemia aguda.

citocromo P450 2C19 (CYP2C19)

Farmácia genética: Em pacientes com metabolismo deficiente CYP2C19, Clopidogrel nas doses recomendadas para formar um metabólito de atividade pequena e pequena na função plaquetária. Os testes estão disponíveis para determinar o tipo de gene CYP2C19 em pacientes.

Dado que o Clopidogrel é convertido em substâncias parcialmente ativas pelo CYP2C19, pensa-se que a utilização de inibidores enzimáticos que inibem esta enzima conduz a uma redução na concentração de metabolitos do clopidogrel. O envolvimento clínico desta interação é incerto. Como precaução, não é recomendado o uso simultâneo de inibidores fortes ou médios do CYP2C19.

CYP2C8

Seja cauteloso em pacientes tratados simultaneamente com clopidogrel e os medicamentos são CYP2C8.

Reações cruzadas em grupos de tienopiridinas

Os anéis devem ser avaliados em caso de história de hipersensibilidade à tienopiridina (como Clopidogrel, Ticlopidina, Prasugrel) devido a um relato de reações cruzadas no grupo da tienopiridina. A tienopiridina pode causar reações alérgicas graves a graves, como erupção cutânea, angioedema ou reações hematológicas, como trombocitopenia e leucopenia. O paciente apresentou reação alérgica e/ou reação hematológica anterior com uma tienopiricina que pode aumentar o risco de desenvolver reações semelhantes ou uma reação diferente a outra tienopiricina. Recomendação para monitorar sinais de reações de hipersensibilidade em pacientes com alergia conhecida à tienopirina.

insuficiência renal

A experiência de tratamento com clopidogrel é limitada a pacientes com insuficiência renal. Assim, o Clopidogrel deve ser utilizado com precaução nestes doentes.

insuficiência hepática

A experiência é limitada em pacientes médios com doença hepática que podem apresentar sangramento de órgãos. O clopidogrel deve, portanto, ser utilizado com cautela neste grupo populacional.

excipientes

Este medicamento contém lactose. Pacientes com problemas genéticos raros são intolerância à galactose, deficiência de lactase ou glicose-galactose, que não devem ser usados.

O efeito do medicamento ao dirigir e operar máquinas

O clopidogrel não tem ou tem efeitos insignificantes sobre a capacidade de dirigir e operar máquinas.

Uso de medicamentos para mulheres durante a gravidez e lactação

Uso de medicamentos para mulheres grávidas

Devido à falta de dados clínicos disponíveis sobre a exposição ao Clopidogrel durante a gravidez, como medida preventiva, não se deve usar clopidogrel durante a gravidez.

Estudos em animais não indicam efeitos diretos ou indiretos durante a gravidez, desenvolvimento embrionário/fetal, reprodução ou desenvolvimento pós-parto.

Uso de medicamentos para mulheres que amamentam

fertilidade

O clopidogrel não altera a fertilidade em estudos com animais.

Interação medicamentosa

medicamentos associados ao risco de sangramento: Há um aumento no risco de sangramento devido a potenciais efeitos colaterais. Deve-se ter cuidado ao usar medicamentos relacionados ao risco de sangramento.

Anticoagulantes orais: O uso concomitante de clopidogrel com anticoagulantes orais não é recomendado porque pode aumentar a gravidade do sangramento. Embora o uso de Clopidogrel 75 mg/dia não altere a farmacocinética da s-varfarina ou a taxa de normalização internacional (INR) em pacientes em uso prolongado de varfarina, o uso simultâneo de clopidogrel com varfarina aumenta o risco de sangramento devido aos efeitos independentes na hemostasia. inibidores. Ácido acetilsalicílico (AAS): O Asa não altera a inibição do clopidogrel da coleção plaquetária causada pelo ADP, mas o clopidogrel aumenta a influência do Asa na coleção plaquetária causada pelo colágeno. Entretanto, o uso simultâneo de 500 mg de AAS 2 vezes/dia durante 1 dia não aumenta significativamente o prolongamento do tempo de sangramento causado pelo clopidogrel. Existe a possibilidade de interação farmacológica entre o clopidogrel e o ácido acetilsalicílico, resultando em risco aumentado de sangramento. Portanto, tome cuidado ao usar simultaneamente. Entretanto, Clopidogrel e AAS têm sido usados ​​juntos por até 1 ano.

Heparina: Em um estudo clínico realizado em objetos saudáveis, o clopidogrel não alterou a dose de heparina nem alterou os efeitos da heparina na coagulação sanguínea. O uso simultâneo de heparina não afeta a inibição da coleta de plaquetas com heparina. É possível uma interação farmacológica entre o clopidogrel e a heparina, resultando num risco aumentado de hemorragia. Portanto, tenha cuidado ao usar simultaneamente.

Medicamentos de solubilidade sanguínea: A segurança do uso simultâneo de clopidogrel, medicamentos trombolíticos específicos, como fibrina ou não-fibrina e heparina, foi avaliada em pacientes com infarto agudo do miocárdio. A taxa de sangramento clínico é semelhante àquelas aceitas quando medicamentos trombolíticos e heparínicos são usados ​​com AAS.

AINEs: Em um estudo realizado em voluntários saudáveis, o uso simultâneo de clopidogrel e naproxeno aumenta a perda de sangue gastrointestinal. Contudo, devido à falta de estudos interactivos com outros AINEs, o risco de hemorragia gastrointestinal ocorre com todos os AINEs. Portanto, os AINEs incluem Cox-2 e os inibidores de Clopidogrel devem ser usados ​​com cautela.

ISRS: Como os ISRS afetam a ativação plaquetária e aumentam o risco de sangramento, deve-se ter cautela ao usar ISRS com Clopidogrel simultaneamente.

Outros regimes combinados: Como o Clopidogrel é convertido em uma substância metabólica parcialmente ativa pelo CYP2C19, acredita-se que o uso de inibidores ativos desta enzima leve a uma redução na concentração de metabólitos do clopidogreled. O envolvimento clínico desta interação é desconhecido. Como medida para prevenir o uso de inibidores fortes ou médios do CYP2C19.

Os inibidores fortes ou médios do CYP2C19 incluem omeprazol e ecomeprazol, fluvoxamina, fluoxetina, moclobemida, voriconazol, fluconazol, ticlopidina, carbamazepina e efavirenz.

Inibidores da bomba de prótons (IBP): Omeprazol 80 mg uma vez ao dia são usados ​​ao mesmo tempo que o clopidogrel ou dentro de 12 horas entre 2 medicamentos que reduzem a concentração de metabólitos com 45% de ativo (dose de carga) e 40% (dose de manutenção). Esta diminuição está associada a uma redução na inibição da agregação plaquetária de 39% (dose de carga) e 21% (dose de manutenção). Diz-se que o esomeprazol tem a mesma interação com o clopidogrel.

Os dados uniformes sobre o significado clínico das interações farmacológicas (PK)/farmacêuticas (PD) em termos de eventos cardiovasculares foram relatados tanto em registros quanto em estudos clínicos. Como medida preventiva, não é recomendado o uso simultâneo com omeprazol ou esomeprazol.

Pantoprazol e Lanzoprazol reduzem menos a concentração de metabólitos mais ativos.

As concentrações plasmáticas de metabólitos apresentam redução de 20% (dose de carga) e 14% (dose de manutenção) durante o tratamento simultâneo com pantoprazol 80 mg uma vez ao dia. Isto envolve reduzir a inibição das plaquetas em média cerca de 15% e 11%, respectivamente. Estes resultados indicam que o clopidogrel pode ser usado com pantoprazol. Não há evidências de que outros medicamentos reduzam a acidez estomacal, como a resistência H2 ou antiácidos que afetam a atividade plaquetária do clopidogrel.

Outros medicamentos: Vários outros estudos clínicos são conduzidos com clopidogrel e outros medicamentos utilizados para avaliar a possibilidade de interações farmacocinéticas e farmacocinéticas. Não há interação farmacológica clinicamente significativa registrada quando o clopidogrel é usado simultaneamente com Atenolol, Nifedipina ou ambos Atenolol e Nifedipina. Além disso, a atividade farmacológica do Clopidogrel não é significativamente afetada pelo uso simultâneo de fenobarbital ou estrogênio.

A farmacocinética digodica da digoxina ou da teofilina não é alterada pelo uso simultâneo de clopidogrel. Os antiácidos não alteram o nível de absorção do clopidogrel.

Dados da pesquisa Caprie mostram que a Fenitoína e a Tobutamida são metabolizadas pelo CYP2C9 que pode ser usado simultaneamente com o Clopidogrel.

Os medicamentos são CYP2C8: Foi demonstrado que o Clopidogrel aumenta o contato da repaglinida em voluntários saudáveis. Estudos in vitro demonstraram que o aumento na exposição de repaglinida se deve à inibição do CYP2C8 devido ao metabolismo do glucuronídeo do Clopidogrel. Devido ao risco aumentado de concentrações plasmáticas, o uso simultâneo de clopidogrel e medicamentos eliminados principalmente pelo metabolismo do CYP2C8 (como repaglinida, paclitaxel) deve ser feito com cautela.

tabu

Devido à ausência de estudos sobre a correlação do medicamento, não se deve misturar este medicamento com outros medicamentos.