Ноклот 75 мг Зидус предотвращает атеросклероз (3 блистера по 10 таблеток)

У взрослых пациентов с фибрилляцией предсердий существует по крайней мере один фактор риска сосудистых событий, не подходящих для лечения антагонистами витамина К (АВК) и лицам с риском низкого кровотечения, клопидогрел показан в сочетании с АСК для предотвращения тромбоза и блокады вследствие тромбоза, в т.ч. инсульт.

Фармакокология

Фармакологическая группа: Ингибиторы тромбоцитов, кроме гепарина.

Код УВД: b01ac04.

Механизм действия

Клопидогрел является предшественником, одним из метаболитов препарата является ингибитор ассистента тромбоцитов. Клопидогрел должен метаболизироваться ферментами CYP450 с образованием метаболитов с ингибиторами агрегации тромбоцитов. Активные метаболиты клопидогреля избирательно ингибируют сцепление аденозиндифосфата (АДФ) и рецептора P2Y12 тромбоцитов, а затем через посредников АДФ активируют гликопротеиновый комплекс GPIIB/IIIA, который ингибирует агрегацию тромбоцитов. Из-за необратимой слипчивости подвергшиеся воздействию тромбоциты влияют на оставшуюся часть жизненного цикла (около 7-10 дней) и нормальную реабилитацию тромбоцитов, которая происходит со скоростью, соответствующей выработке тромбоцитов. Ингибирование тромбоцитов, вызванное другими средствами, не связанными с АДФ, также ингибируется за счет блокировки активации тромбоцитов вследствие высвобождения АДФ.

Из-за активных метаболитов, образуемых ферментами CYP450, некоторые из которых полиморфны или ингибируются другими препаратами, не у всех пациентов наблюдается адекватное ингибирование тромбоцитов.

Фармакологическое действие

Суточная доза 75 мг в сутки создает значительное торможение сбора тромбоцитов за счет АДФ с первого дня; Это ингибирование усиливается и достигает стабильного состояния между 3 и 7 днями. В стабильном состоянии средняя ингибирующая концентрация регистрируется при дозе 75 мг ежедневно между 40% и 60%. Накопление тромбоцитов и время кровотечения постепенно возвращаются к исходному значению, обычно в течение 5 дней после лечения.

Динамическая фармакокинетика

абсорбция

После однократного приема и дозы 75 мг в сутки клопидогрель быстро всасывается. Средняя пиковая концентрация клопидогреля в сыворотке крови постоянна (около 2,2-2,5 нг/мл после однократного перорального приема 75 мг) и возникает примерно через 45 минут после применения. Абсорбция составляет не менее 50%, исходя из выведения с мочой метаболитов клопидогрела.

распространение

Клопидогрел и основной метаболит в кровообращении (неактивный) можно обратить вспять с помощью плазменного протеина in vitro (98% и 94% соответственно). Когезия не является насыщенной в широком диапазоне in vitro.

преобразование

Клопидогрель интенсивно метаболизируется в печени. In vitro и in vivo клопидогрел метаболизируется по двум основным путям метаболизма: один через эстеразные посредники и приводит к гидролизу до производных карбоновых кислот (85% метаболических веществ в кровообращении), а также через мультицитохромный посредник P450. Клопидогрел сначала преобразуется в 2-оксо-клопидогрел. В результате метаболизма промежуточным веществом является 2-оксоклопидогрель, который приводит к образованию активных метаболитов, производных клопидогреля. Активные метаболиты образуются в основном под действием CYP2C19 при участии многих других ферментов CYP, включая CYP1A2, CYP2B6 и CYP3A4. Активные тиоловые метаболиты были выделены in vitro, быстро и неспособны инвертировать рецептор тромбоцитов, ингибируя тем самым агрегацию тромбоцитов.

CMAX метаболитов активна и в два раза превышает однократную дозу клопидогреля 300 мг по сравнению с поддерживающей дозой 75 мг через 4 дня. CMAX достигается примерно через 30–60 минут применения.

Устранение

После того как доза клопидогрела имеет маркировку 4С по Югу, около 50% выводится с мочой и около 46% с калом в течение 120 часов после приема препарата. После однократного перорального приема 75 мг срок действия клопидогрела составляет около 6 часов. Время реализации основных метаболитов в кровообращении (неактивных) составляет 8 часов после однократного приема и многократного применения.

Соблюдать осторожность при применении

Необходимо соблюдать особую осторожность при приеме препарата пациентам в следующих случаях:

кровотечения и заболевания крови

Из-за риска кровотечения и нежелательного воздействия на гематологические показатели, определение количества клеток крови и/или другие соответствующие тесты следует своевременно рассмотреть возможность применения препарата, когда клинические симптомы предполагают усиление кровотечения во время лечения. Как и другие антитромбоцитарные препараты, осторожное применение клопидогрела у пациентов может быть связано с риском увеличения кровотечения из-за травмы, хирургического вмешательства или других заболеваний, а также у пациентов, получающих АСК, гепарин, ингибиторы гликопротеина IIB/IIIA или нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая ингибиторы ЦОГ-2, или SSRRRO (SSRIS), SSRIS). Другие препараты связаны с риском кровотечения, например пентоксифиллин. Пациентов следует тщательно наблюдать на предмет любых признаков кровотечения, включая закрытые кровотечения, особенно в первые недели лечения и/или после инвазивной операции на сердце или хирургического вмешательства. Одновременное применение клопидогреля с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может увеличить тяжесть кровотечения.

Если пациенту необходима операция и временная резистентность тромбоцитов неуместна, прием клопидогрела следует прекратить за 7 дней до операции. Пациенты должны уведомить врача или стоматолога о применении клопидогреля перед планированием операции и перед применением любого нового препарата. Клопидогрел удлиняет время кровотечения, и его следует применять с осторожностью у поврежденных пациентов, склонных к кровотечениям (особенно в желудке и внутриглазных глазах).

Пациентов следует уведомить о том, что время кровотечения может длиться дольше, чем обычно, при использовании клопидогрела (отдельно или в сочетании с АСК), и они должны сообщать врачу о любых случаях аномального кровотечения (места или времени).

Объект тромбоцитопении (ТТП)

Очень редко сообщалось о тромбоцитопении крови (ТТП) после применения клопидогрела, иногда после кратковременного контакта. Характеризуется тромбоцитопенией и гемолитической анемией, капиллярной болезнью, сопровождающейся признаками неврологических нарушений, дисфункцией почек или лихорадкой. ТТП — смертельное заболевание, требующее незамедлительного лечения, включая отделение плазмы.

Трудная гематома

Сообщалось о случаях гематомы без твердого образования после применения клопидогрела. В тех случаях, когда расширение тромбопластина подверглось изолированному или не кровоточащему участку, о кровоизлиянии говорить трудно. Пациенты, у которых диагностированы проблемы со свертыванием крови, должны пройти обследование и лечение у специалиста и прекратить прием клопидогрела.

Недавний ишемический инсульт

Поскольку данных недостаточно, клопидогрел не следует применять в первые 7 дней после инсульта из-за острой анемии.

цитохром P450 2C19 (CYP2C19)

Генетическая аптека: У пациентов с плохим метаболизмом CYP2C19 клопидогрель в рекомендуемых дозах образует малоактивный и малоактивный метаболит, влияющий на функцию тромбоцитов. Доступны тесты для определения типа гена CYP2C19 у пациентов.

Поскольку клопидогрел преобразуется в частично активные вещества под действием CYP2C19, считается, что применение ингибиторов фермента, ингибирующего этот фермент, приводит к снижению концентрации метаболитов клопидогреля. Клиническое участие этого взаимодействия неясно. В качестве меры предосторожности не рекомендуется одновременное применение сильных или средних ингибиторов CYP2C19.

CYP2C8

Будьте осторожны у пациентов, получающих одновременно клопидогрел и препараты CYP2C8.

Перекрестные реакции в тиенопиридиновых группах

Кольца следует оценивать при наличии в анамнезе гиперчувствительности к тиенопиридину (например, клопидогрелю, тиклопидину, прасугрелу) в связи с сообщениями о перекрестных реакциях в группе тиенопиридина. Тиенопиридин может вызывать тяжелые и тяжелые аллергические реакции, такие как сыпь, ангионевротический отек или гематологические реакции, такие как тромбоцитопения и лейкопения. У пациента появилась аллергическая реакция и/или предшествующая гематологическая реакция на тиенопирицин, что может повысить риск развития аналогичных реакций или иной реакции на другой тиенопирицин. Рекомендация контролировать признаки реакций гиперчувствительности у пациентов с известной аллергией на тиенопирин.

почечная недостаточность

Опыт лечения клопидогрелом ограничен пациентами с почечной недостаточностью. Поэтому клопидогрель следует применять с осторожностью у таких пациентов.

печеночная недостаточность

Опыт ограничен у пациентов средней степени тяжести с заболеванием печени, у которых может возникнуть органное кровотечение. Поэтому клопидогрел следует использовать с осторожностью в этой группе населения.

вспомогательные вещества

Этот препарат содержит лактозу. Пациентам с редкими генетическими проблемами являются непереносимость галактозы, недостаточность лактазы или глюкозо-галактозы, которые не следует применять.

Влияние препарата на вождение автомобиля и работу с механизмами

Клопидогрел не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами.

Применение препаратов женщинами в период беременности и кормления грудью

Применение препаратов беременными

Из-за отсутствия клинических данных о воздействии клопидогрела во время беременности в качестве профилактической меры не следует применять клопидогрел во время беременности.

Исследования на животных не указывают на прямое или косвенное воздействие во время беременности, развития эмбриона/плода, репродукции или послеродового развития.

Применение препарата кормящими женщинами

рождаемость

Исследования на животных показали, что клопидогрел не влияет на фертильность.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Лекарственные средства, связанные с риском кровотечений: риск кровотечений увеличивается из-за потенциальных побочных эффектов. С осторожностью следует соблюдать осторожность при применении препаратов, связанных с риском кровотечения.

Пероральные антикоагулянты: одновременное применение клопидогрела с пероральными антикоагулянтами не рекомендуется, поскольку это может увеличить тяжесть кровотечения. Хотя применение клопидогреля в дозе 75 мг/сут не изменяет фармакокинетику с-варфарина или международный коэффициент нормализации (МНО) у пациентов, длительно применяющих варфарин, одновременное применение клопидогрела с варфарином увеличивает риск кровотечений вследствие независимого воздействия на гемостаз. Ингибиторы гликопротеина IIB/IIIA: клопидогрель следует применять с осторожностью у пациентов, применяющих одновременно с гликопротеином. Ингибиторы IIB/IIIA. Ацетилсалициловая кислота (АСК): Аса не изменяет ингибирование клопидогрелем сбора тромбоцитов, вызванное АДФ, но клопидогрел увеличивает влияние Аса на сбор тромбоцитов, вызванный коллагеном. Однако одновременное применение 500 мг АСК 2 раза/сут в течение 1 дня существенно не увеличивает удлинение времени кровотечения, вызванное клопидогрелом. Существует вероятность фармакологического взаимодействия клопидогрела и ацетилсалициловой кислоты, приводящего к повышению риска кровотечений. Поэтому будьте осторожны при одновременном использовании. Однако клопидогрель и АСК применялись вместе до 1 года.

Гепарин: В клиническом исследовании, проведенном на здоровых объектах, клопидогрел не изменил дозу гепарина и не изменил влияние гепарина на свертывание крови. Одновременное применение гепарина не влияет на ингибирование гепаринового сбора тромбоцитов. Возможно фармакологическое взаимодействие клопидогрела и гепарина, приводящее к повышению риска кровотечений. Поэтому будьте осторожны при одновременном использовании.

Лекарственные средства, растворимые в крови. Безопасность одновременного применения клопидогреля, специфических тромболитических препаратов, таких как фибрин или нефибрин и гепарин, оценивалась у пациентов с острым инфарктом миокарда. Клиническая частота кровотечений аналогична той, которая принята при применении тромболитических препаратов и гепариновых препаратов с АСК.

НПВП: В исследовании, проведенном на здоровых добровольцах, одновременное применение клопидогреля и напроксена увеличивало желудочно-кишечную кровопотерю. Однако из-за отсутствия интерактивных исследований с другими НПВП риск желудочно-кишечных кровотечений возникает при применении всех НПВП. Поэтому НПВП, включающие ингибиторы ЦОГ-2 и клопидогрела, следует применять с осторожностью.

СИОЗС: поскольку СИОЗС влияют на активацию тромбоцитов и повышают риск кровотечения, следует соблюдать осторожность при одновременном применении СИОЗС с клопидогрелом.

Другие комбинированные схемы: поскольку клопидогрел превращается в частично активное метаболическое вещество под действием CYP2C19, считается, что применение активных ингибиторов этого фермента приводит к снижению концентрации метаболитов клопидогреля. Клиническое участие этого взаимодействия неизвестно. В качестве меры профилактики используют сильные или средние ингибиторы CYP2C19.

К сильным или средним ингибиторам CYP2C19 относятся такие, как омепразол и экомепразол, флувоксамин, флуоксетин, моклобемид, вориконазол, флуконазол, тиклопидин, карбамазепин и эфавиренз.

Ингибиторы протонной помпы (ИПП): Омепразол 80 мг 1 раз в сутки применяют одновременно с клопидогрелом или в течение 12 часов между 2 препаратами, снижающими концентрацию метаболитов на 45% активных (нагрузочная доза) и 40% (поддерживающая доза). Это снижение связано со снижением ингибирования агрегации тромбоцитов на 39% (нагрузочная доза) и 21% (поддерживающая доза). Говорят, что эзомепразол взаимодействует с клопидогрелом так же.

Единые данные о клинической значимости фармакологического взаимодействия (ФК)/фармацевтического взаимодействия (ФД) с точки зрения сердечно-сосудистых событий были получены как из отчетов, так и из клинических исследований. В профилактических целях не рекомендуется применять одновременно с омепразолом или эзомепразолом.

Пантопразол и Ланзопразол менее снижают концентрацию метаболитов и более активно.

Концентрации метаболитов в плазме снижаются на 20% (нагрузочная доза) и 14% (поддерживающая доза) при одновременном лечении пантопразолом в дозе 80 мг один раз в сутки. Это предполагает снижение ингибирования тромбоцитов в среднем примерно на 15% и 11% соответственно. Эти результаты показывают, что клопидогрел можно использовать с пантопразолом. Нет никаких доказательств того, что другие препараты снижают кислотность желудка, такие как резистентность к H2 или антациды, влияющие на активность тромбоцитов клопидогрела.

Другие препараты: с клопидогрелом и другими препаратами проводится ряд других клинических исследований, используемых для оценки возможности фармакокинетических и фармакокинетических взаимодействий. Не зафиксировано клинически значимого фармакологического взаимодействия при одновременном применении клопидогрела с атенололом, нифедипином или одновременно с атенололом и нифедипином. Кроме того, на фармакологическую активность клопидогрела существенно не влияет одновременное применение фенобарбитала или эстрогена.

Дигодическая фармакокинетика дигоксина или теофиллина не изменяется при одновременном применении с клопидогрелом. Антациды не изменяют уровень всасывания клопидогреля.

Данные исследования Caprie показывают, что фенитоин и тобутамид метаболизируются с помощью CYP2C9, который можно применять одновременно с клопидогрелом.

Лекарственные средства относятся к CYP2C8: было показано, что клопидогрел увеличивает контакт репаглинида у здоровых добровольцев. Исследования in vitro показали, что увеличение экспозиции репаглинида обусловлено ингибированием CYP2C8 вследствие метаболизма глюкуронидов клопидогреля. Из-за повышенного риска повышения концентрации в плазме одновременное применение клопидогреля и препаратов, преимущественно элиминируемых посредством метаболизма CYP2C8 (таких как репаглинид, паклитаксел), следует проводить с осторожностью.

табу

В связи с отсутствием исследований по корреляции препарата не допускается смешивание данного препарата с другими лекарственными средствами.