OFEV 150 mg Boehringer-Behandlung Behandelte Patienten mit nichtzelligem Lungenkrebs und spontaner Lungenfibrose (6 Blister x 10 Tabletten)
Darreichungsform Packung mit 6 Blisterpackungen x 10 Tabletten
Spezifikationen Nintedanib
Inhaltsstoff
| Informationen zur Zusammensetzung | Inhalt |
| Nintedanib | 150 mg |
Verwendet
Indikation
ofev® wird in Kombination mit Docetaxel zur Behandlung von Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) eingesetzt, bei dem es sich nach der Behandlung um ein progressives, metastasiertes oder rezidivierendes NSCLC handelt, bei dem es sich um ein Gewebegewebekarzinom handelt.
ofev® ist für die Behandlung von spontaner Lungenfibrose (IPF) indiziert und reduziert das Fortschreiten der Erkrankung.
Pharmacokinus
Medikamentengruppe: Anti-Krebs – Tyrosinkinase-Inhibitoren.
Code ATC: L01xe31
Wirkmechanismus
Für die NSCLC-Behandlung:
Nintedanib ist ein Angiokinase-Inhibitor dritter Ordnung, der die Aktivität der Kinaseenzyme von Blutgefäßwachstumsfaktoren (VEGFR 1-3), von Blutplättchen abgeleiteten Wachstumsfaktoren (PDGFR α und ß) und fibroblen Wachstumsfaktoren (FGFR 1-3) verhindert. Nintedanib bindet die Konkurrenz zu Adenosintriphosphat (ATP) dieser Rezeptoren und verhindert die Übertragung intrazellulärer Signale. Dies ist der Prozess, der das Wachstum und die Existenz endothelialer Blutgewebezellen sowie von Zellen um Blutgefäße und Muskelzellen bestimmt. Darüber hinaus ähnelt die Tyrosin-Proteinkinase FMS (FLT)-3, die spezifische Tyrosin-Proteinkinase des Lymphozyten (LCK) und die Tyrosin-Proteinkinase SRC (SRC) des krebserregenden Krebsgens werden ebenfalls gehemmt.
Für die IPF-Behandlung:
Nintedanib ist ein niedermolekularer Tyrosinkinaseinhibitor, der Rezeptorinhibitoren der aus Blutplättchen gewonnenen Wachstumsfaktoren (PDGFR) α und ß, der faserigen Pflanzenwachstumsfaktoren (FGFR) 1–3 und der Rezeptoren endothelialer Wachstumsfaktoren (VEGFR 1–3) umfasst. Nintedanib-Bindungen konkurrieren mit dem Adenosintriphosphat (ATP)-Montageantrieb dieser Rezeptoren und verhindern die Übertragung intrazellulärer Signale. Dies ist der Prozess, der über die Entwicklung, Einwanderung und Veränderung von Fibroblasten entscheidet und den Hauptmechanismus bei spontaner Lungenfibrose (IPF) darstellt. Darüber hinaus hemmt Nintedanib auch FLT-3-Kinase, LCK-Kinase, Lyn-Kinase und SRC-Kinase.
Pharmakologische Wirkungen
Für die NSCLC-Behandlung:
Tumor-Hyperlike-Hyperlage ist ein wesentliches Merkmal, das zum Tumorwachstum, zum Fortschreiten und zur Metastasierung beiträgt und hauptsächlich durch die Freisetzung von vaskulären Vorläuferfaktoren (d. h. VEGF und BFGF) ausgelöst wird, die von Tumorzellen sezerniert werden, um die Blutgefäßzellen des Wirts sowie nicht-vaskuläre Zellen anzuziehen, um die Sauerstoffversorgung zu erleichtern und das Blutgefäßsystem zu nähren. Im Krankheitsmodell im präklinischen Test greift die Nintedanib-Therapie effektiv in die Bildung und Aufrechterhaltung des Blutgefäßsystems des Tumors ein, was zu einer Hemmung des Tumorwachstums und einer Stagnation des Blutflusses im Tumor führt. Insbesondere die Behandlung von Tumortransplantationen mit einem Experiment mit Nintedanib führt zu einer schnellen Verringerung der Kapillardichte im Tumor, der Rouget-Zelle bedeckt die Blutgefäße und der Perfusion im Tumor. Magnetresonanzmessungen (DCE – MRT) zeigen die antivaskuläre Hypertrophiewirkung von Nintedanib beim Menschen. Dieser Effekt ist abhängig von der Dosis nicht eindeutig, der größte Teil der beobachteten Reaktion liegt jedoch bei einer Dosis ≥ 200 mg vor. Die logistische Regressionsanalyse zeigt eine statistische Signifikanz zwischen der antivaskulären Proliferation und den Nintedanib-Spiegeln. Diese DCE-MRT-Ergebnisse waren nach Einnahme der ersten Dosis von 24 bis 48 Stunden sichtbar und blieben nach wochenlanger kontinuierlicher Behandlung bestehen oder steigerten sich sogar. Es gibt keine Korrelation zwischen der DCE-MRT-Reaktion und den Ergebnissen der Zielläsionen, die im Hinblick auf die klinische klinische Sicht deutlich zurückgegangen sind, aber die DCE-MRT-Reaktion ist mit der Stabilität der Krankheit verbunden.
Für die IPF-Behandlung:
Die Aktivierung des Signalwasserfalls von FGFR und PDGFR ist der entscheidende Faktor für die Teilnahme am Wachstum und der Migration von Lungenfibroblasten/Muskelmyomen und Zellen, die bei spontaner Lungenfibrose entstehen. Derzeit sind die möglichen Auswirkungen von VEGFR-Inhibitoren auf die spontane Lungenfibrose nicht vollständig geklärt. Auf molekularer Ebene wird angenommen, dass Nintedanib den Signalwasserfall hemmt, der als Vermittler für die Entwicklung und Einwanderung von Lungenfibroblasten dient, indem es die Adenosintriphosphat (ATP)-Montage intrazellulärer Kinaserezeptoren bindet und so die Kreuzaktivierung durch automatisierte Phosphorylierung binärer Rezeptoren stört. Bei Vitro werden Zielrezeptoren durch Nintedanib in geringen Konzentrationen im Nanobereich gehemmt. Bei spontanen Patienten mit Lungenfibrose hemmt Nintedanib die Zellproliferation, die durch PDGF, FGF und VEGF stimuliert wird, mit EC50-Werten, die 11 nmol/l entsprechen; 5,5 nmol/l und weniger als 1 nmol/l. Bei einer Konzentration zwischen 100 und 1000 nmol/l hemmt Nintedanib auch die durch PDGF, FGF und VEGF verursachte Einwanderung von Fibroblasten und hemmt durch den TGF-Beta 2-Sensor die Umwandlung von Myomen in Muskelfibroblasten. Es ist nicht klar, welche Rolle die antivaskuläre Aktivität von Nintedanib bei seinem Wirkungsmechanismus bei Lungenfibrose spielt. In In-vivo-Studien zeigt Nintedanib faserhemmende und entzündungshemmende Wirkungen.
Dynamische Pharmakokinetik
Die Pharmakokinetik (PK) von Nintedanib kann als linear betrachtet werden (d. h. Einzeldosisdaten, die für Mehrfachdosen extrahiert werden können). Die Akkumulation von Arzneimitteln bei Verwendung mehrerer Dosen beträgt das 1,04-fache für CMAX und das 1,38-fache für AUCT. Die unterste Konzentration von Nintedanib bleibt mehr als ein Jahr lang stabil.
Absorption:
Nintedanib erreicht seine maximale Konzentration im Plasma etwa 2–4 Stunden nach der Einnahme von Weichgelatinekapseln unter Vollnahrungsbedingungen (von 0,5–8 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit einer 100-mg-Dosis beträgt bei gesunden Probanden 4,69 % (KTC 90 %: 3.615-6,078). Die Absorption und Bioverfügbarkeit des Arzneimittels wird durch die Auswirkungen des Transports und des anfänglichen Metabolismus verringert.
Die Berechnung des proportionalen Anteils der Dosis wird durch den erhöhten Nintedanib-Spiegel angezeigt (der Dosisbereich liegt zwischen 50 und 450 mg einmal täglich und 150 und 300 mg zweimal täglich). Die Konzentration im Plasma erreichte mindestens innerhalb einer Woche nach Einnahme der Medikation einen stabilen Zustand.
Nach dem Essen stieg die Nintedanib-Konzentration im Vergleich zum Medikament bei Hunger um etwa 20 % (KTC: 95,3–152,5 %) und die Resorption war verlangsamt (Tmax-Median bei Hunger: 2 Stunden; Nein: 3,98 Stunden).
Verteilung
Nintedanib folgt der Dynamik von mindestens zwei Verteilungsstufen. Nach intravenöser Infusion wurde eine große Menge an Arzneimitteln verteilt (VSS: 1050 l, 45,0 % GCV).
Das Verhältnis der Proteinkohäsion in menschlichem Plasma bei Vitro bei Nintedanib in vitro beträgt 97,8 %. Albumin-Serum gilt als ein wichtiges Bindungsprotein. Nintedanib wird bei Plasmaverhältnissen mit Plasma/Plasma-Verhältnissen von 0,869 Vorrang eingeräumt.
Metabolismus
Die übliche Stoffwechselreaktion auf Nintedanib ist die Hydrolysereaktion durch die Esteraseenzyme, aus denen die auf freier Säure basierende Säure bibf 1202 besteht. BIBF 1202 wird dann durch UGT-Enzyme, nämlich UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 und UGT 1A10, mit Glucuronid verknüpft, um zu BIBF 1202-Glucuronid zu werden. Nur eine kleine Menge von Nintedanib wurde über den CYP-Stoffwechselweg biologisch umgewandelt, wobei CYP 3A4 als Hauptenzym beteiligt war. In der ADME-Forschung am Menschen ist es nicht möglich, die CYP-abhängigen Hauptmetaboliten im Plasma nachzuweisen. Bei Vitro hängt der Stoffwechsel von CYP ab und macht etwa 5 % aus, verglichen mit etwa 25 % durch die Esterhydrolysereaktion.
Für die NSCLC-Behandlung:
In klinischen Vivo-Experimenten erfasst BIBF 1202 nicht die Wirksamkeit von BIBF 1202, obwohl diese Substanz an den Zielrezeptoren des Wirkstoffs aktiv ist.
Eliminierung
Die Gesamtclearance von Plasma nach intravenöser Infusion ist hoch (Cl: 1390 ml/ min, 28,8 % GCV). Etwa 0,05 % der Arzneimitteldosis (31,5 % GCV) werden innerhalb von 48 Stunden nach oraler Gabe in unveränderter Form des Wirkstoffs im Urin ausgeschieden, bzw. etwa 1,4 % der Dosis (24,2 % GCV) nach intravenöser Infusion; Die renale Clearance beträgt 20 ml/Minute (32,6 % GCV). Nach der Einnahme von Nintedanib [14C] werden radioaktive Substanzen hauptsächlich über den Kot/die Gallensekretion ausgeschieden (93,4 % Dosis, 2,61 % GCV). Die Ausscheidung über die Nieren trägt nur wenig zur Gesamtclearance bei (0,649 %, 26,3 % GCV). Als vollständig (über 90 %) gilt die Genesung innerhalb von 4 Tagen nach Einnahme des Arzneimittels. Die letzte Abfallverkaufszeit von Nintedanib beträgt ca. 10–15 Stunden (ca. 50 % GCV).
Konzentrationsbeziehung – Reaktion
Für NSCLC-Behandlung:
In der pharmakokinetischen Explorationsanalyse (PK) – ein nachteiliger Effekt; die höhere Nintedanib-Konzentration ist tendenziell mit erhöhten Leberenzymen verbunden, geht jedoch nicht mit unerwünschten Ereignissen im Magen-Darm-Trakt einher.
Eine PK-wirksame Analyse wird nicht für klinische Endbewertungskriterien durchgeführt. Die logistische Regression zeigt eine statistische Signifikanz zwischen den Nintedanib-Spiegeln und den Reaktionen im DCE-MRT.
Für die IPF-Behandlung:
Die Konzentrations-Wirkungs-Analyse zeigt, dass die Beziehung ähnlich der maximalen Effizienz zwischen der Konzentration im Anwendungsbereich in Phase II und III ist und das jährliche fVC-Verhältnis mit dem EC50 etwa 3–5 ng/ml beträgt (relativer Standardfehler: 54–67 %). Sicher, scheint eine schwache Beziehung zwischen den Nintedanib-Spiegeln zu haben im Plasma und Anstieg von ALT und/oder AST. Die tatsächliche Dosierung kann in jedem Fall ein besserer Vorhersagefaktor sein als das Durchfallrisiko, auch wenn sie den Risikofaktor, der das Risiko einer Arzneimittelkonzentration im Plasma bestimmt, nicht ausschließt (siehe Warn- und Vorsichtsteil bei der Einnahme des Arzneimittels).
interne und externe Faktoren; Spezielle Population: Die PK-Eigenschaften von Nintedanib sind bei gesunden Probanden, Patienten mit spontaner Lungenfibrose und Krebspatienten gleich. Basierend auf den Ergebnissen der Populationspharmakokinetikanalyse (poppk) und Beschreibungsstudien wird die Nintedanib-Konzentration nicht durch Geschlecht (anpassbares Körpergewicht), leichtes und mittleres Nierenversagen (bewertet anhand der Kreatinin-Clearance), Lebermetastasen, Zustandsskalen nach Ecog, Alkoholspiegel oder P-GP-Genotyp beeinflusst. Populäre pharmakokinetische Analysen zeigen je nach Alter, Gewicht und Rasse mäßige Auswirkungen auf die Nintedanib-Konzentration. Aufgrund der starken Schwankungen bei den einzelnen Personen hinsichtlich der beobachteten Konzentration in der klinischen Studie Lume-Lung 1 werden diese Wirkungen nicht als klinische Bedeutung angesehen (siehe Warnung und Vorsicht bei der Einnahme des Arzneimittels).
Alter
Die Nintedanib-Spiegel steigen linear mit dem Alter an. AUCT, SS sank um 16 % bei einem 45-jährigen Patienten (5. Werte) und ein Anstieg um 13 % bei einem 76-jährigen Patienten (95. Werte) im Vergleich zu einem mittleren Patienten von 62. Etwa 5 % der Bevölkerung sind älter als 75 Jahre.
Es wurden keine Untersuchungen an Kindern durchgeführt.
Körpergewicht
Es wurde eine Korrelation zwischen Körpergewicht und Nintedanib-Spiegel festgestellt. AUCT, SS erhöhte sich um 25 % bei einem Patienten mit einem Gewicht von 50 kg (der 5. Wert) und verringerte sich um 19 % bei einem Patienten mit einem Gewicht von 100 kg (der 95. Differenzwert) im Vergleich zu einem mittelschweren Patienten mit 71,5 kg.
Rasse
Der Bevölkerungsdurchschnitt der Nintedanib-Konzentration ist bei chinesischen, taiwanesischen und indischen Patienten um 33–50 % höher und bei japanischen Patienten um 16 % höher Der Wert ist bei Koreanern 16–22 % niedriger als bei Weißen (korrigiertes Körpergewicht). Daten zu schwarzen Menschen sind sehr begrenzt, haben aber immer noch den gleichen Wert wie zu weißen Menschen.
Für die Behandlung von NSCLC:
Aufgrund der hohen Konzentrationsunterschiede zwischen einzelnen Personen werden diese Effekte jedoch nicht als klinische Signifikanz angesehen.
Leberversagen
In einer separaten Einzeldosis-Phasenstudie und Vergleich mit gesunden Patienten. Die Nintedanib-Konzentration ist basierend auf CMAX und AUC bei Probanden mit milder Leberfunktion mehr als 2,2-mal höher. (Child Pugh A; 90 %-KI respektiert 1,3–3,7 für Cmax bzw. 1,2–3,8 für AUC). Bei einem durchschnittlichen Freiwilligen mit Leberversagen (Child Pugh B) ist die Konzentration basierend auf CMAX 7,6-mal höher (90 %-KI 4,4 – 13,2) und die Konzentration basierend auf AUC höher als 8,7-mal (90 %-KI 5,7 – 13,1) im Vergleich zu gesunden Freiwilligen. Nicht bei Patienten mit schwerem Leberversagen studieren.
Gleichzeitige Anwendung mit Pirfenidon
Zur IPF-Behandlung:
Die gleichzeitige Anwendung von Nintedanib mit Pirfenidon wurde in einer Parallelgruppen-Designstudie an japanischen Patienten mit spontaner Lungenfibrose untersucht. 24 Patienten wurden 28 Tage lang zweimal täglich mit 150 mg Nintedanib behandelt. Insbesondere wurden 13 Patienten bei Langzeitanwendung von Pirfenidon weiter mit Nintedanib behandelt, 11 Patienten erhielten Nintedanib. Bei gleichzeitiger Behandlung mit Pirfenidon ist die Nintedanib-Konzentration tendenziell niedriger als bei alleiniger Anwendung von Nintedanib. Nintedanib hat keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Pirfenidon. Aufgrund der kurzen Anwendungsdauer und der geringen Anzahl an Patienten ist es nicht möglich, Rückschlüsse auf die Sicherheit und Wirksamkeit dieser Koordination zu ziehen.
Fähigkeit zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln - Arzneimittel
Stoffwechsel
Es ist zu erwarten, dass es zu Wechselwirkungen zwischen Nintedanib und den Substraten von CYP, CYP-Inhibitoren oder CYP-Induktionssubstanzen kommt, da Nintedanib, BIBF 1202 und BIBF 1202-Glucuronid weder hemmen noch stimulieren CYP-Enzyme in klinischen und klinischen Studien und Nintedanibs werden auch nicht durch CYP-Enzyme auf negativem Niveau umgewandelt.
Versand
Nintedanib ist ein Substrat von P-GP. Informationen zur Wechselwirkung von Nintedanib mit diesem Arzneimittel finden Sie im Abschnitt „Wechselwirkungen“ des Arzneimittels. Es wurde gezeigt, dass Nintedanib kein OatP-1B1, OATP-1B3, OATP-2B1, OATP-2B1, OATP-OATP oder MRP-2 ist. Nintedanib ist kein Substrat von BCRP. Erfassen Sie nur die Fähigkeit zur Hemmung von niedrigem Octel, BCRP und P-GP in vitro, was als weniger klinisch bedeutsam angesehen wird. Dieser Rekord gilt auch für Nintedanib als Substrat von OCT-1.
Vor der Einnahme OFEV 150 mg Boehringer-Behandlung Behandelte Patienten mit nichtzelligem Lungenkrebs und spontaner Lungenfibrose (6 Blister x 10 Tabletten)
Anwendung
Ofev®-Kapseln werden oral eingenommen, sollten zusammen mit einer Mahlzeit eingenommen werden, ganze Tabletten mit Wasser schlucken und die Pille nicht gekaut oder zerdrückt werden.
Dosierung
für die NSCLC-Behandlung:
Die Behandlung mit ofev® sollte von einem in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.
Informationen zur Dosierung, Anwendung und zur Anpassung der Dosierung von Docetaxel finden Sie in den entsprechenden Produktinformationen zu Docetaxel.
Die empfohlene Dosis von ofev® beträgt 200 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden am 2. bis 21. des 21-tägigen Standardbehandlungszyklus mit Docetaxel.
Verwenden Sie ofev® nicht am selben Tag einer Docetaxel-Chemotherapie (= Tag 1).
Überschreiten Sie nicht die maximale Tagesempfehlung von 400 mg.
Patienten können die Behandlung mit ofev® nach dem Absetzen von Docetaxel fortsetzen, wenn sie noch klinische Vorteile haben oder bis eine inakzeptable Toxizität auftritt.
Für die IPF-Behandlung:
Die Behandlung sollte mit ofev® begonnen werden, da die Ärzte Erfahrung in der IPF-Diagnose und -Behandlung haben.
Die von ofev® empfohlene Dosierung beträgt 150 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden.
Überschreiten Sie nicht die maximale Tagesdosis von 300 mg.
Dosisanpassung
Für die NSCLC-Behandlung:
Um Nebenwirkungen zu bewältigen (siehe Tabelle 1 und 2), besteht die erste Maßnahme darin, die Behandlung mit ofev® auszusetzen, bis die signifikante Nebenwirkung soweit wiederhergestellt ist, dass eine Fortsetzung der Behandlung (bis zum Grad 1 oder Anfangsniveau) möglich ist. Es ist möglich, ofev® mit einer verringerten Dosis wiederzuverwenden. Es wird eine Dosis von etwa 100 mg pro Tag (d. h. reduziert um 50 mg pro Dosis) empfohlen, basierend auf der Sicherheit und Verträglichkeit jedes Einzelnen, wie in Tabelle 1 und Tabelle 2 beschrieben.
Sollten die Nebenwirkungen beim Patienten weiterhin anhalten, wenn der Patient die Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, muss die Behandlung mit ofev® abgebrochen werden.
Im Falle eines signifikanten Anstiegs der Schmelzaminotransferase (AST) / Alaninaminotransferase (ALT) > 3-fach des normalen Grenzwerts (ULN) in Kombination mit einem Gesamtbilirubintank ≥ 2-fach ULN und alkalischer Phosphatase ALKP Tabelle 2 ofev® . Sollte die Behandlung mit ofev® dauerhaft beendet werden, sofern nicht anders festgestellt Gründe.
Tabelle 1: Empfohlene Dosisanpassung für ofev® Bei Durchfall, Erbrechen und Nebenwirkungen oder Nebenwirkungen, die nicht mit der Hämatologie in Zusammenhang stehen, mit Ausnahme des Leberenzym-Hyperenzyms (siehe Tabelle 2 ).
oder
Durchfall ≥ Grad 3 trotz Durchfallbehandlung **
Nach dem Absetzen des Arzneimittels und der Erholung auf Grad 1 oder den Ausgangswert reduzieren Sie die Dosis von 200 mg zweimal täglich auf 150 mg zweimal täglich und – falls in Betracht gezogen – ist eine zweimalige Reduzierung der Dosis erforderlich – von 150 mg zweimal täglich auf 100 mg zweimal täglich.
und/oder
Übelkeit ≥ Grad 3 trotz Behandlung gegen Erbrechen**
andere Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Hämatologie mit einem Wert von ≥ Grad 3.
** siehe auch den Abschnitt Warnungen und Vorsicht bei der Einnahme des Arzneimittels.
Tabelle 2: Empfohlene Dosisanpassung ofev® (Nintedanib) bei einem Anstieg von AST und/oder Alt und Bilirubin. oder Erhöhen Sie die AST- und/oder ALT-Werte auf das Fünffache des ULN. Für die IPF-Behandlung: Zusätzlich zur Behandlung weiterer Symptome bei Bedarf kann die Kontrolle von Nebenwirkungen (siehe Punkte Warnung und Vorsicht bei der Einnahme des Arzneimittels, unerwünschte Wirkung des Arzneimittels ) von ofev® eine Reduzierung der Dosis und eine vorübergehende Unterbrechung umfassen, bis sich die spezifische Nebenwirkung auf das Niveau erholt hat, das eine Fortsetzung der Behandlung zulässt. Die Behandlung mit ofev® kann mit normalen Dosen (150 mg zweimal täglich) oder einer verringerten Dosis (100 mg zweimal täglich) fortgesetzt werden. Wenn ein Patient eine Dosis von 100 mg zweimal täglich nicht verträgt, wird empfohlen, die Behandlung mit ofev® abzubrechen. Im Falle eines Abbruchs der Behandlung aufgrund eines Anstiegs der Transaminase-Schmelze (AST oder ALT) > 3-fach ULN, wenn die Transaminase-Schmelze auf den ursprünglichen Grenzwert zurückgekehrt ist, kann mit einer erneuten Behandlung mit ofev® mit normalen Dosen (150 mg zweimal täglich) oder mit niedrigeren Dosen (100 mg zweimal täglich) begonnen werden, dann kann sie auf normale Dosen (150 mg täglich) erhöht werden. (Siehe den Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Einnahme des Arzneimittels, die unerwünschten Wirkungen des Arzneimittels). Besondere Bevölkerungsgruppe Kinder Sicherheit und Wirksamkeit von ofev® bei Kindern wurden nicht in klinischen Studien untersucht. Ältere Patienten (> 65 Jahre alt) Insgesamt gibt es keinen Unterschied in der Sicherheit und Wirksamkeit bei älteren Patienten im Vergleich zu Patienten unter 65 Jahren. Eine Anpassung der Anfangsdosis an das Alter des Patienten ist nicht erforderlich (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften). Rennen Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung (-PK) muss die Dosis ofev® vor der Anwendung nicht angepasst werden (siehe pharmakokinetische Eigenschaften ). Es liegen nur begrenzte Sicherheitsdaten zu Patienten mit schwarzer Hautfarbe vor. Körpergewicht Basierend auf der pharmakokinetischen Analyse der Bevölkerung (-PK) muss die Dosis ofev® vor der Anwendung nicht angepasst werden (siehe pharmakokinetische Eigenschaften ). Nierenversagen Weniger als 1 % der Nintedanib-Einzeldosis wird über die Nieren ausgeschieden (siehe pharmakokinetische Eigenschaften). Bei Patienten mit leichter bis mittelschwerer Niereninsuffizienz ist eine Anpassung der Anfangsdosis nicht erforderlich. Keine Sicherheit, Wirksamkeit und Pharmakokinetik von Nintedanib bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung (Kreatinin-Clearance Leberversagen Nintedanib wird hauptsächlich über Galle/Düngemittel ausgeschieden (> 90 %). Die Arzneimittelkonzentration im Körper steigt bei Patienten mit Leberfunktionsstörung (Child Pugh A, Child Pugh B; siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften ). Die Sicherheit und Wirksamkeit von Nintedanib bei Patienten mit Leberversagen Child Pugh B und C wurde nicht untersucht. Es wird nicht empfohlen, ofev® zur Behandlung mittelschwerer und schwerer Patienten (Child Pugh B) zu verwenden, siehe Dynamische Eigenschaften . Für NSCLC-Behandlung: Basierend auf klinischen Daten ist bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Child Pugh A, siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Einnahme von Arzneimitteln) keine Anpassung der Anfangsdosis erforderlich. Für die IPF-Behandlung: Bei Patienten mit leichtem Leberversagen (Child Pugh A) beträgt die empfohlene Dosis von ofev® 100 mg zweimal täglich im Abstand von etwa 12 Stunden. Bei Patienten mit leichtem Leberversagen (Child Pugh A) ist es ratsam, eine Aussetzung oder Beendigung der Behandlung in Betracht zu ziehen, um Nebenwirkungen zu kontrollieren. Im Falle einer Überdosierung wird empfohlen, die Behandlung zu unterbrechen und mit der Anwendung geeigneter allgemeiner Unterstützungsmaßnahmen zu beginnen. Für die IPF-Behandlung: Bei Inpulsis-Tests nahm ein Patient versehentlich über einen Zeitraum von 21 Tagen eine Dosis von 600 mg ein. Ein nicht schwerwiegender Nachteil (Nasopharyngitis) ist während des falschen Dosierungszeitraums aufgetreten und verschwand, es wurden keine Ereignisse dieser Ereignisse gemeldet. Was tun, wenn Sie eine Dosis vergessen haben? Wenn jedoch die Zeit zum Entspannen mit der nächsten Dosis zu kurz ist, lassen Sie die Dosis aus und setzen Sie den Medikamentenkalender fort. Verwenden Sie nicht die doppelte Dosis, um eine vergessene Dosis auszugleichen.
Nebenwirkungen
Zusammenfassung der Sicherheitsaufzeichnungen.
Um die selektiven Nebenwirkungen zu bewältigen, beachten Sie bitte die Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Einnahme des Arzneimittels.
Für die NSCLC-Behandlung:
Die im Folgenden bereitgestellten Sicherheitsdaten basieren auf der globalen Schlüsselstudie in Phase 3 mit dem Code 1199.13 (Lume-Lung 1) mit einem doppelten, zufälligen Design, einem Vergleich der Nintedanib-Therapie in Kombination mit Docetaxel mit einer Placebo-Kombination von Docetaxel bei Patienten mit NSCLC an der Stelle von progressivem, metastasiertem oder NSCLC nach Behandlung mit Behandlung. Die häufigsten Nebenwirkungen von Nintedanib sind Durchfall, erhöhte Werte der Leberenzyme (ALT und AST) und Erbrechen. Tabelle 3 Zusammenfassung der Nebenwirkungen gemäß der Klassifizierung des Organsystems (SOC).
Tabelle 3: Klassifizierung von Nebenwirkungen basierend auf unerwünschten Ereignissen bei Patienten mit NSCLC ist Gewebekarzinom.
Die folgenden Begriffe werden verwendet, um die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit ihres Auftretens zu klassifizieren: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis Häufigkeit Agentursystem Sehr beliebt (≥ 1/10) beliebt (≥ 1/100 Nicht beliebt (≥ 1/1000 Luftfahrzeug. Infektion 1. Elektrolytungleichgewicht. Dehydrierung. Abnehmen. Bluthochdruck. Erbrechen. Übelkeit. Bauchschmerzen. Stomatitis. Pankreatitis. Hautausschläge. 2) Die Häufigkeit steigt bei Patienten, die mit Nintedanib in Kombination mit Docetaxel behandelt werden, im Vergleich zum Placebo-Patienten in Kombination mit Docetaxel nicht an. 3) Pankreatitis-Ereignisse wurden bei Patienten berichtet, die Nintedanib zur Behandlung von IPF und NSCLC verwendeten. Die meisten dieser Ereignisse werden bei IPF-Patienten gemeldet. Beschreiben Sie unerwünschte Effekte: Durchfall Durchfall tritt bei 43,4 % (> Stufe 3: 6,3 %) der Patienten mit Drüsenkrebs in der Nintedanib-Gruppe auf. Die meisten Nebenwirkungen stehen in engem Zusammenhang mit der Anwendung von Docetaxel. Die meisten Patienten erholen sich nach Beendigung der Behandlung von Durchfall, wenden eine Durchfalltherapie an und reduzieren die Dosis von Nintedanib. Die empfohlenen Maßnahmen und die Anpassung der Dosis bei Durchfall finden Sie wiederum im Abschnitt Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Einnahme des Arzneimittels und der Dosierung, Anwendung. Hyperenzym und Hypoglykämie Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Leber treten bei 42,8 % der mit Nintedanib behandelten Patienten auf. Ungefähr ein Drittel dieser Patienten hat schwerwiegende Nebenwirkungen im Zusammenhang mit der Leber ≥ Level 3. Bei Patienten mit steigenden Leberindikatoren hat sich die Verwendung eines Treppendiagramms als geeignete Maßnahme etabliert und nur bei 2,2 % der Patienten muss die Behandlung abgebrochen werden. Bei den meisten Patienten können sich steigende Leberwerte erholen. Informationen zu besonderen Patientengruppen, empfohlene Maßnahmen und Dosisanpassung bei erhöhten Leberenzymen und Bilirubin finden Sie wiederum in den Warnhinweisen und Vorsicht bei der Einnahme von Arzneimitteln sowie der Dosierung, Anwendung. Neutrale Leukämie, Neutropeniefieber und Blutinfektion Blutungen und Neutropeniefieber wurden als Komplikationen einer Neutropenie berichtet. Die Blutungsinfektionsrate (1,3 %) und das Neutropeniefieber (7,5 %) stiegen bei der Behandlung mit Nitendanib im Vergleich zur Placebogruppe. Die Überwachung des Blutbildes während der Behandlung ist wichtig, insbesondere im Behandlungsprozess in Kombination mit Docetaxel (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsicht bei der Einnahme von Arzneimitteln). Blutung In der Zeit nach der Blutzirkulation treten schwerwiegende und nicht schwerwiegende Blutungsereignisse auf, von denen einige zum Tod führen, einschließlich Patienten mit oder ohne gerinnungshemmende Behandlung oder Medikamente, die Blutungen verursachen können. Zu den Nachblutungsereignissen zählen unter anderem der Verdauungstrakt, das Atmungssystem und die Zentralnervenorgane, wobei die Atemwege am häufigsten auftreten (siehe Warnhinweise und Vorsichtsmaßnahmen bei der Einnahme des Arzneimittels). Punktion des Magen-Darm-Trakts Aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels kann es bei Patienten, die mit Nintedanib behandelt werden, zu einer Magen-Darm-Perforation kommen. Allerdings ist die Häufigkeit von Perforationen bei Patienten gering. Periphere neurologische Störungen Es ist auch bekannt, dass bei der Behandlung mit Docetaxel eine periphere Neuropathie auftritt. Periphere neurologische Störungen werden bei 16,5 % der mit Placebo behandelten Patienten und bei 19,1 % der mit Nintedanib behandelten Patienten berichtet. Für die IPF-Behandlung: Nintedanib wurde in klinischen Studien mit 1529 Patienten mit spontaner Lungenfibrose (IPF) untersucht. Die im Folgenden bereitgestellten Sicherheitsdaten basieren auf zwei Phase-3-Studien mit zufälligem Design und Doppelblindheit, verifiziert durch das Placebo an 1061 Patienten, wobei die Behandlungsgruppe und Nintedanib 150 mg zweimal täglich mit der Placebogruppe über 52 Wochen verglichen wurden (Inpulsis-1 und Inpulsis-2). Die am häufigsten gemeldeten Ereignisse stehen am häufigsten im Zusammenhang mit der Anwendung von Nintedanib, einschließlich Durchfall, Übelkeit, Erbrechen, Bauchschmerzen, vermindertem Appetit, Gewichtsverlust und erhöhten Leberenzymen. Tabelle 4: Zusammenfassung der Nebenwirkungen, klassifiziert nach Häufigkeit bei IPF-Patienten Die folgenden Begriffe werden verwendet, um die Nebenwirkungen nach der Häufigkeit ihres Auftretens zu klassifizieren: Sehr häufig (≥ 1/10), häufig (≥ 1/100 bis Häufigkeit Agentursystem Sehr beliebt (≥ 1/10) beliebt (≥ 1/100 Nicht beliebt (≥ 1/1000 Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems Abnehmen. Übelkeit. Bauchschmerzen. 2) Beobachtete schwerwiegende und nicht schwerwiegende Blutungsereignisse, von denen einige in der Zeit nach dem Blutkreislauf zum Tod führten. Beschreiben Sie unerwünschte Effekte: Durchfall Bei 62,4 % der mit Nintedanib behandelten Patienten wurde über Durchfall berichtet. Der Schweregrad des Ereignisses betrug 3,3 % der mit Nintedanib behandelten Patienten. Mehr als zwei Drittel der Patienten mit Durchfall berichten über diese Nebenwirkung in den ersten drei Monaten der Behandlung. Durchfall führt bei 4,4 % der Patienten zu einem dauerhaften Behandlungsabbruch; Andere Ereignisse können durch Durchfalltherapien, Dosisreduktion oder Aussetzung der Behandlung kontrolliert werden (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsicht bei der Einnahme von Arzneimitteln). Leberenzym Bei 13,6 % der mit Nintedanib behandelten Patienten wurde über einen Anstieg der Leberenzyme berichtet (siehe Abschnitt Warnhinweise und Vorsicht bei der Einnahme von Arzneimitteln). Hyperenzym-Enzym kann wiederhergestellt werden und steht nicht im Zusammenhang mit einer Lebererkrankung mit klinischen Manifestationen. Weitere Informationen zu besonderen Patientengruppen, empfohlenen Maßnahmen und zur Dosisanpassung bei Durchfall und erhöhten Leberenzymen finden Sie wiederum in den Abschnitten Warnhinweise und Vorsicht bei der Einnahme von Arzneimitteln und Dosierung, Anwendung. Informieren Sie sofort Ihren Arzt oder Apotheker über schädliche Reaktionen, die bei der Anwendung des Arzneimittels auftreten.
Warnungen
Bevor Sie das Medikament verwenden, müssen Sie die Anweisungen sorgfältig lesen und die folgenden Informationen beachten.
Kontraindiziert
Kontraindizierte Anwendung ofev® bei Patienten, bei denen eine Überempfindlichkeit gegen Nintedanib, Lac, Soja oder einen der sonstigen Bestandteile des Arzneimittels bekannt ist (siehe Punkt Formel der Inhaltsstoffe ).
Kontraindiziert für die Anwendung von ofev® während der Schwangerschaft (siehe Abschnitt Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und stillende Mütter).
Für NSCLS-Behandlung:
Zu den Kontraindikationen von Docetaxel lesen Sie bitte die entsprechenden Produktinformationen zu Docetaxel.
Vorsicht bei der Anwendung
Verdauungsstörungen
Für NSCLS-Behandlung:
Durchfall ist das häufigste Magen-Darm-Ereignis und tritt in engem Zusammenhang mit der Einnahme von Docetaxel auf (siehe den Punkt Unerwünschte Wirkung des Arzneimittels). In der klinischen Studie Lume-Lung 1 (siehe Abschnitt Klinische Studie) hatten die meisten Patienten leichten bis mittelschweren Durchfall. 6,3 % der Patienten mit Durchfall ≥ Grad 3 erhielten eine Kombinationsbehandlung im Vergleich zu 3,6 % der Patienten eine Einzelbehandlung mit Docetaxel. Es ist notwendig, Durchfall bei ersten Anzeichen durch ausreichende Flüssigkeitszufuhr und den Einsatz von Durchfallmedikamenten wie Loperamid zu behandeln. Möglicherweise muss die Therapie mit ofev® unterbrochen, dosiert oder beendet werden (siehe Abschnitt Dosierung, Anwendung).
Übelkeit und Erbrechen, meist leicht bis mittelschwer, sind die häufigsten gastrointestinalen Nebenwirkungen (siehe Punkte Unerwünschte Wirkungen des Arzneimittels). Wenn länger anhaltende Symptome ordnungsgemäß behandelt wurden (einschließlich einer Behandlung gegen Erbrechen), kann es erforderlich sein, die Dosis zu reduzieren, die Therapie mit ofev® auszusetzen oder zu beenden (siehe Abschnitt Dosierung, Anwendung).
Bei Dehydrierung, Infusion und Elektrolyten. Die Konzentration der Elektrolyte im Plasma muss überwacht werden, wenn andere unerwünschte Verdauungsstörungen auftreten.
Für die IPF-Behandlung:
In Inpulsis-Tests (siehe Abschnitt Klinische Studie) ist Durchfall das häufigste gastrointestinale Ereignis, entsprechend 62,4 % im Vergleich zu 18,4 % bei Patienten, die mit ofev® im Vergleich zu Placebo behandelt wurden (siehe Punkt Unerwünschte Wirkungen von Arzneimitteln). Bei den meisten Patienten ist dieses Ereignis leicht bis mittelschwer und tritt in den ersten drei Behandlungsmonaten auf. Bei einer Dosis von über 10,7 % der Patienten kommt es zu Durchfall und bei 4,4 % der Patienten zum Abbruch der Anwendung von Nintedanib.
Es ist notwendig, Durchfall zu behandeln, wenn die ersten Anzeichen durch vollständige Rehydrierung und Anti-Durchfall-Mittel wie Loopamid auftreten und die Behandlung möglicherweise abgebrochen werden muss. Kann mit ofev® mit einer Reduktion (zweimal täglich 100 mg) oder mit einer normalen Dosis (zweimal täglich 150 mg) erneut behandelt werden. Bei schwerem, anhaltendem Durchfall trotz Symptombehandlung ist es ratsam, die Anwendung von ofev® abzubrechen.
Übelkeit und Erbrechen sind die am häufigsten gemeldeten unerwünschten Ereignisse (siehe unerwünschte Wirkung des Arzneimittels). Bei den meisten Patienten mit Erbrechen und Übelkeit sind die Werte leicht bis mittelschwer. Übelkeit führt bei 2,0 % der Patienten zum Absetzen der Anwendung von Nintedanib. Erbrechen führt bei 0,8 % der Patienten zum Absetzen der Anwendung.
Bei anhaltenden Symptomen muss möglicherweise die Dosis reduziert oder die Behandlung abgebrochen werden, trotz geeigneter unterstützender Behandlung (einschließlich Behandlung mit Arzneimitteln gegen Erbrechen). Die Behandlung kann mit einer verringerten Dosierung (100 mg zweimal täglich) oder mit einer normalen Dosis (150 mg zweimal täglich) fortgesetzt werden. Bei schweren, anhaltenden Beschwerden sollte die Anwendung von ofev® abgebrochen werden.
Durchfall und Erbrechen können zu Dehydrierung und/oder Elektrolytstörungen führen.
Neutropenie und Blutinfektion
Für die NSCLC-Behandlung:
Häufigkeit von Neutropenie nach CTCAE> Grad 3 ist bei Patienten mit ofev® in Kombination mit Docetaxel höher als bei der Behandlung mit Docetaxel. Auch die nächsten Komplikationen wie Blutungen oder Neutropenie treten auf.
Die Blutformel muss während des Behandlungszeitraums überwacht werden, insbesondere während des Behandlungszeitraums in Kombination mit Docetaxel. Die regelmäßige Überwachung der Blutformel muss zu Beginn jedes Behandlungszyklus und etwa zu dem Zeitpunkt erfolgen, an dem die Blutformel bei dem Patienten, der wegen Nintedanib in Kombination mit Docetaxel behandelt wird, den niedrigsten Wert (NADIR) erreicht hat, und bei klinischer Indikation nach der letzten Koordinationsbehandlung.
Leberfunktion
Die Sicherheit und Wirksamkeit von ofev® wurde bei Patienten mit durchschnittlichem (Child Pugh B) oder schwerem (Child Pugh C) Leberversagen nicht untersucht. Daher wird es für die Behandlung mit ofev® bei diesen Patienten nicht empfohlen (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften).
Für die NSCLC-Behandlung:
Aufgrund der erhöhten Arzneimittelkonzentration bei Patienten mit leichtem Leberversagen kann das Risiko von Nebenwirkungen steigen (Child Pugh A, siehe Dosierung, Anwendung).
hat Fälle von Leberschäden registriert, die durch Medikamente bei der Behandlung mit Nintedanib verursacht wurden.
Die Anwendung von Nintedanib geht häufig mit einem Anstieg der Leberenzyme (ALT, AST, ALKP (alkalische Phosphatase)), Gamma-Glutamyltransferase (GGT) und Bilirubin einher. Dieser Anstieg kann in den meisten Fällen wieder ausgeglichen werden.
Frauen und asiatische Patienten haben ein höheres Risiko für einen Anstieg der Leberenzyme.
Die Nintedanib-Konzentration steigt bei Patienten linear an, eine umgekehrte Korrelation zum Gewicht kann zu einem höheren Risiko für einen Anstieg der Leberenzyme führen (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften). Korrekte Überwachungsempfehlungen bei Patienten mit diesen Risikofaktoren.
Es ist notwendig, die Konzentration der Enzyme Transaminase, Alkp und Bilirubin zu überprüfen, bevor mit einer Kombination von ofev® mit Docetaxel begonnen wird. Diese Werte müssen bei klinischen Indikatoren oder bei regelmäßigen Kontrollen während des Behandlungszeitraums überwacht werden, d
Wenn die Leberenzyme ansteigen, muss möglicherweise die Behandlung mit ofev® unterbrochen, die Dosis reduziert oder abgebrochen werden (siehe Dosierung, Anwendung/Tabelle 2). Sie müssen andere Ursachen für erhöhte Leberenzyme finden und bei Bedarf über die entsprechende Lösung verfügen.
Wenn es zu einer signifikanten Veränderung der Werte der Leberenzyme kommt (AST/ALT steigt > 3-fach ULN) in Kombination mit Bilirubin erhöht ≥ 2-fach ULN und ALKP ofev® ausgesetzt werden. Die Dauerbehandlung mit ofev® sollte beendet werden, sofern keine anderen Ursachen vorliegen (siehe Abschnitt Dosierung, Anwendung/Tabelle 2).
Für die IPF-Behandlung:
Aufgrund der erhöhten Arzneimittelkonzentration bei Patienten mit leichtem Leberversagen kann das Risiko von Nebenwirkungen steigen (Child Pugh A). Patienten mit leichtem Leberversagen (Child Pugh A) sollten zur Dosisreduktion von ofev® behandelt werden (siehe Abschnitt Dosierung, Anwendung und pharmakokinetische Eigenschaften).
hat Fälle von Leberschäden registriert, die durch Medikamente bei der Behandlung mit Nintedanib verursacht wurden.
Die Einnahme von Nintedanib geht mit einem Anstieg der Leberenzyme (ALT, AST, ALKP, Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)) und Bilirubin einher. Eine Erhöhung der Transaminasenkonzentration ist reversibel, wenn die Dosis reduziert oder die Behandlung unterbrochen wird. Der Lebertransaminase-Enzymtest und der Bilirubinspiegel sollten vor Beginn der Behandlung mit ofev® getestet und dann regelmäßig (z. B. bei jeder Patientenuntersuchung) oder bei klinischer Indikation getestet werden.
Patienten mit geringem Gewicht ( Die Nintedanib-Konzentration steigt linear mit dem Alter der Patienten, was zu einem höheren Risiko für erhöhte Leberenzymwerte führen kann (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften ).
Es wird empfohlen, Patienten mit diesen Risikofaktoren engmaschig zu überwachen.
Wenn die männliche Transaminase (AST oder ALT) um das Dreifache des Normalwerts (ULN) ansteigt, wird empfohlen, die Dosis zu reduzieren oder die Behandlung mit ofev® abzubrechen und die Patienten engmaschig zu überwachen. Wenn die Transaminase-Enzyme auf den ursprünglichen Wert zurückgekehrt sind, kann die Dosis wieder auf die normale Dosis erhöht werden (150 mg zweimal täglich) oder die Behandlung mit ofev® mit einer verringerten Dosis (100 mg zweimal täglich) begonnen und dann die normale Dosis erhöht werden (siehe Punkt Dosierung, Anwendung/empfohlene Dosis ). Ergibt der Test erhöhte Leberenzyme, liegen weitere klinische Symptome oder Anzeichen einer Leberschädigung, wie z. B. Gelbsucht vor, muss die Behandlung mit ofev® endgültig beendet werden. Es ist notwendig, andere Ursachen für Leberenzyme zu berücksichtigen.
Blutung
Für die NSCLC-Behandlung:
Ein VEGFR-Hemmer kann mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen. In der klinischen Studie (Lume-Lung 1) mit ofev® war die Häufigkeit von Blutungen in beiden Behandlungsgruppen ähnlich. Leichtes bis mittelschweres Nasenbluten ist die häufigste Blutung. Es liegen keine Berichte über ein Ungleichgewicht der Atemwege oder Tod oder Blutungen im Gehirn vor. Die hämorrhagischen Ereignisse führen hauptsächlich zu Todesfällen im Zusammenhang mit Tumoren.
In der Zeit nach der Zirkulation wurden schwerwiegende und nicht schwerwiegende Blutungsereignisse beobachtet, von denen einige zum Tod führten. Bei Patienten kam es zu einem 3/4-Blutungsereignis. Daher sollten Sie die Vorteile/Risiken einer Fortsetzung der Behandlung mit ofev® sorgfältig abwägen und erwägen, die Behandlung mit ofev® abzubrechen. Wenn Sie die Behandlung mit ofev® fortsetzen, empfehlen wir eine tägliche Dosisreduktion (siehe Abschnitt Dosis, Anwendung/Tabelle 1).
Patienten mit kürzlich erfolgter Lungenblutung (> 2,5 ml hellrotes Blut) sowie Patienten mit Tumoren im Zentrum mit lokal invasivem Nachweis großer Blutgefäße im Röntgenbild oder Nachweis von Höhlentumoren oder nekrotischen Tumoren im Röntgenbild sind von klinischen Studien ausgeschlossen. Daher wird empfohlen, ofev® bei diesen Patienten nicht zu behandeln.
Stabile Hirnmetastasierung
Bei Patienten mit Hirnmetastasen, die ≥ 4 Wochen vor Behandlungsbeginn mit ofev® ordnungsgemäß behandelt, aber noch stabil waren, steigt die Häufigkeit von Hirnblutungen nicht an. Allerdings ist es notwendig, die Anzeichen und Symptome einer Hirnblutung bei diesen Patienten genau zu überwachen.
Progressive Hirnmetastasierung
Patienten mit fortschreitender Metastasierung sind von klinischen Studien ausgeschlossen und ihnen wird die Behandlung mit ofev® nicht empfohlen.
Es liegen keine Daten zu Patienten vor, die genetisch bedingt zu Blutungen neigen, oder zu Patienten, die vor Beginn der Behandlung mit ofev® eine vollständige Dosis einer gerinnungshemmenden Therapie erhalten haben. Bei Patienten, die niedermolekulares Heparin oder Acetylsalicylsäure einnehmen, kommt es nicht zu einem Anstieg der Blutungshäufigkeit. Patienten mit Gefäßthrombosen während der Behandlung und solche, die Antikoagulanzien benötigen, dürfen ofev® weiterhin anwenden und sehen keine erhöhte Blutungshäufigkeit. Regelmäßige Überwachung von Prothrombin, Inr oder klinischen Blutungen bei Patienten, die in Kombination mit Antikoagulanzien wie Warfarin oder Phenprocoumon angewendet werden.
Für die IPF-Behandlung:
Ein VEGFR-Hemmer kann mit einem erhöhten Blutungsrisiko einhergehen. Im Inpulsis-Test mit ofev® war die Häufigkeit der Patienten, die eine etwas höhere Blutung hatten, in der Gruppe, die ofev® verwendete (10,3 %), als in der Placebogruppe (7,8 %). Neonutierende Blutungen sind die häufigste Blutung. Schwerwiegende Blutungsereignisse treten in zwei Gruppen mit geringer und ähnlicher Häufigkeit auf (Placebo-Gruppen: 1,4 %; Gruppen mit ofev®: 1,3 %).
Zu den Patienten, bei denen bekannt ist, dass sie ein Blutungsrisiko haben, gehören Patienten, die genetisch bedingt zu Blutungen neigen, oder Patienten, die ausreichende Dosen von Antikoagulanzien einnehmen. Sie werden in Inpulsis-Studien nicht ausgewählt. Daher ist ofev® für diese Patienten nur dann geeignet, wenn der prognostische Nutzen gegenüber potenziellen Risiken überwiegt. In der Zeit nach der Zirkulation wurden schwerwiegende und nicht schwerwiegende Blutungsereignisse beobachtet, von denen einige zum Tod führten.
Thrombolytische Ereignisse in der Aorta
Seien Sie vorsichtig bei der Behandlung von Patienten mit einem höheren Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, einschließlich koronarer Herzkrankheit. Bei Patienten mit Symptomen oder Anzeichen einer akuten Myokardischämie ist es wichtig, ein Absetzen des Arzneimittels in Betracht zu ziehen.
Für die Behandlung von NSCLC:
Die Häufigkeit arterieller Thromboembolien ist in den beiden Behandlungsgruppen in Phase 3 der Studie von 1199.13 (Lume-Lung 1) gleich. Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von der Studie ausgeschlossen. Bei der Verwendung von Monomeren mit Nintedanib ist jedoch die Häufigkeit arterieller Thromboembolien bei spontaner Lungenfibrose (IPF) gestiegen.
Für die IPF-Behandlung:
Patienten mit einem kürzlich aufgetretenen Myokardinfarkt oder Schlaganfall wurden von Inpulsis-Tests ausgeschlossen. Thrombolytische Embolien der Aorta werden nicht regelmäßig gemeldet: über 0,7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe und 2,5 % der Patienten in der Nintedanib-Gruppe.
Während Ehebruchereignisse, die eine Anämie am Herzen widerspiegeln, in der Nintedanib- und der Placebo-Gruppe gleich sind, ist der Anteil der Patienten mit Myokardinfarkt in der Nintedanib-Gruppe höher (1,6 %) als in der Placebo-Gruppe (0,5 %).
Venenthrombose
Für die NSCLC-Behandlung:
Bei Patienten, die mit ofev® behandelt werden, besteht ein erhöhtes Risiko für Venenthrombosen, einschließlich tiefer Venenthrombosen. Bei diesen Patienten müssen thrombolytische Ereignisse engmaschig überwacht werden. Bei Patienten mit lebensbedrohlichen venösen Thrombosereaktionen sollte
ofev® nicht mehr angewendet werden.
Zur IPF-Behandlung:
In Inpulsis-Tests wurde kein Anstieg des Venenthromboserisikos bei mit Nintedanib behandelten Patienten beobachtet. Basierend auf dem Wirkmechanismus von Nintedanib besteht für den Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer thrombotischen Embolie.
Punktion des Magen-Darm-Trakts
Aufgrund des Wirkmechanismus von Nintedanib besteht für den Patienten möglicherweise ein erhöhtes Risiko einer Magen-Darm-Perforation.
Für die NSCLC-Behandlung:
Die Häufigkeit gastrointestinaler Perforationen ist in den Behandlungsgruppen der Lume-Lung-1-Forschung gleich. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten erforderlich, bei denen bereits eine Bauchoperation durchgeführt wurde oder kürzlich eine Hohlorganperforation aufgetreten ist. Daher sollte mindestens 4 Wochen nach einer größeren Operation, einschließlich einer Bauchoperation, nur mit ofev® begonnen werden. Bei Patienten mit Magen-Darm-Perforation sollte die Behandlung ofev® dauerhaft abgebrochen werden.
Für die IPF-Behandlung:
In Inpulsis-Tests wurde kein erhöhtes Risiko einer Magen-Darm-Perforation bei mit Nintedanib behandelten Patienten beobachtet. In der Zeit nach der Blutzirkulation wurden Fälle von Magen-Darm-Perforationen gemeldet. Besondere Vorsicht ist bei der Behandlung von Patienten geboten, die bereits vor einer Bauchoperation operiert wurden oder in der Vorgeschichte leere Organe hatten, in der Vorgeschichte Magen-Darm-Geschwüre oder überschüssige Beutel hatten oder gleichzeitig mit Kortikosteroiden oder NSAIDs behandelt wurden. Daher sollte mindestens 4 Wochen nach einer größeren Operation, einschließlich einer Bauchoperation, nur mit ofev® begonnen werden. Bei Patienten mit Magen-Darm-Perforation sollte die Behandlung ofev® dauerhaft abgebrochen werden.
Die Heilung von Wunden hören
Aufgrund des Wirkmechanismus des Arzneimittels kann Nintedanib die Wundheilung verlangsamen. Die Häufigkeit einer langsamen Wundheilung wurde in klinischen Studien nicht erhöht. Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Nintedanib auf die Wundheilung zu untersuchen. Daher sollte die Behandlung mit ofev® nur dann begonnen oder – im Falle einer Unterbrechung aufgrund einer Operation – wiederverwendet werden, wenn die klinische Beurteilung der Wundheilung angemessen ist.
Sojalecithin
Weichkapseln ofev® enthalten Sojalecithin (siehe Abschnitt Kontraindiziert).
Sonderpopulation
Für die NSCLC-Behandlung:
In der Studie von 1199.13 (Lume-Lung 1) war die Häufigkeit schwerer schwerwiegender Ereignisse bei mit Nintedanib und Docetaxel behandelten Patienten, deren Körpergewicht weniger als 50 kg beträgt, höher als bei Patienten mit einem Körpergewicht ≥ 50 kg; Allerdings liegt die Zahl der Patienten mit einem Körpergewicht unter 50 kg. Daher wird empfohlen, Patienten mit einem Körpergewicht
Die Wirkung von Arzneimitteln auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen
Es wurden keine Untersuchungen zu den Auswirkungen der Arzneimittel auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.
raten Patienten, während der Behandlung mit ofev® vorsichtig zu sein, wenn sie Auto fahren oder Maschinen bedienen
Einnahme von Medikamenten für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit
Fruchtbarkeit
Für die NSCLC-Behandlung:
Basierend auf präklinischen Studien gibt es keine Hinweise auf eine Verringerung der Fruchtbarkeit bei Männern. Aus halbakuten und längerfristigen Toxizitätsstudien gibt es keine Hinweise darauf, dass die Fruchtbarkeit bei Cai-Mäusen bei einer Körperkonzentration beeinträchtigt ist, die der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 200 mg zweimal täglich entspricht.
Für die IPF-Behandlung:
Basierend auf präklinischen Studien gibt es keine Hinweise auf eine Verringerung der Fruchtbarkeit bei Männern. Aus halbakuten und Langzeittoxizitätsstudien gibt es keine Hinweise darauf, dass die Fruchtbarkeit bei Cai-Mäusen bei einer Körperkonzentration beeinträchtigt ist, die der empfohlenen Höchstdosis beim Menschen (MRHD) von 150 mg zweimal täglich entspricht.
Verhütungsmittel
Frauen, die unter der Behandlung mit ofev® wahrscheinlich schwanger werden, sollten darauf hingewiesen werden, in und mindestens 3 Monate nach der letzten Dosis ofev® eine geeignete Verhütungsmethode anzuwenden. Es wird empfohlen, dass Frauen während der Schwangerschaft wahrscheinlich schwanger sind, während sie mit ofev® behandelt werden.
Schwangerschaft
Es liegen keine Informationen zur Anwendung von ofev® bei schwangeren Frauen vor, aber präklinische Studien an Tieren haben die Toxizität des Arzneimittels auf die Fruchtbarkeit gezeigt (siehe Abschnitt Toxizität ). Da Nintedanib auch beim Menschen den Fötus schädigen kann, sollten Sie dieses Medikament nicht während der Schwangerschaft einnehmen und mindestens vor der Behandlung mit ofev® einen Schwangerschaftstest durchführen lassen.
Patientinnen benötigen den Rat, ihren Arzt oder Apotheker zu benachrichtigen, wenn sie während der Behandlung mit ofev® schwanger sind.
Wenn die Patientin während der Einnahme von ofev® schwanger ist, muss sie über die möglichen Gefahren für den Fötus informiert werden. Sollte über einen Abbruch der Behandlung nachdenken.
Stillen
Es liegen keine Informationen zur Ausscheidung von Nintedanib und seinen Metaboliten in die Muttermilch vor. Präklinische Studien zeigen, dass eine geringe Menge Nintedanib und seiner Metaboliten (≤ 0,5 % der Dosis) in die Muttermilch übergeht.
Das Risiko für Säuglinge/Kleinkinder kann nicht ausgeschlossen werden. Unterbrechen Sie daher während der Behandlung mit ofev® das Stillen
Für die NSCLC-Behandlung:
Informationen zu Docetaxel im Zusammenhang mit Fruchtbarkeit, Schwangerschaft und Stillzeit finden Sie in den entsprechenden Produktinformationen zu Docetaxel.
Arzneimittelwechselwirkung
p-Glykoprotein (P-GP)
Nintedanib ist ein Substrat von P-GP (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften ). In einer auf Arzneimittelwechselwirkungen spezialisierten Studie führte die gleichzeitige Anwendung mit einem starken P-GP-Inhibitor, Ketoconazol, zu einer Erhöhung der Nintedanib-Konzentration auf das 1,61-fache basierend auf der AUC und auf das 1,83-fache basierend auf der CMAX.
In einer Arzneimittel-Arzneimittel-Medikamenten-Studie mit Rifampicin sank die Nintedanib-Konzentration auf 50,3 % basierend auf der AUC und 60,3 % basierend auf der CMAX bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Nintedanib.
Bei Anwendung mit ofev® können starke P-GP-Inhibitoren (wie Ketoconazol oder Erythromycin) den Nintedanib-Spiegel erhöhen. In diesem Fall ist es notwendig, die Verträglichkeit von Nintedanib bei den Patienten genau zu überwachen. Die Aussetzung, Dosisreduktion oder Therapiestopps sind erforderlich ofev®, um die Nebenwirkungen zu kontrollieren (siehe Punkt Dosierung, Anwendung).
Starke P-GP-Touch-Substanzen (wie Rifampicin, Carbamazepin, Phenytoin und Johanniskraut) können den Nintedanib-Spiegel senken. Es ist ratsam, den Ersatz dieser Medikamente durch Nicht-P-GP-Induktionsmedikamente oder zumindest eine Induktion bei gleichzeitiger Anwendung mit ofev® in Betracht zu ziehen.
Essen
Empfehlung ofev® zusammen mit Nahrungsmitteln (siehe Abschnitt Pharmakokinetische Eigenschaften).
Cytochrom-Enzyme (CYP)
Nur eine kleine Menge Nintedanib wird über den CYP-Weg biologisch abbaubar umgewandelt. Nintedanib und seine Metaboliten sind BIBF 1202 freie Säurewurzel und sein Glucoronidkomplex ist BIBF 1202. -Glucuronid hemmt oder induziert die CYP-Enzyme in präklinischen Studien nicht (siehe pharmakokinetische Eigenschaften). Daher wird die Fähigkeit zur Wechselwirkung mit Arzneimitteln von Nintedanib, die auf dem Metabolismus durch CYP beruht, als gering angesehen.
Gleichzeitige Einnahme mit anderen Medikamenten
Die Fähigkeit von Nintedanib, mit unverarbeiteten hormonellen Kontrazeptiva zu interagieren.
Für die NSCLC-Behandlung:
Die Verwendung von Nintedanib zusammen mit Docetaxel (75 mg/m2) verändert die Pharmakokinetik beider Arzneimittel nicht auf ein bedeutsames Niveau.
Tyeum von Drogen
Nicht anwendbar.
Lagerung
Im Kühlschrank aufbewahren (2 °C – 8 °C). In der Verpackung aufbewahren, um Feuchtigkeit zu vermeiden.
Andere Drogen
- ACICLOVIR CREAM 5%
- Forxiga
- LIPIDEM 200MG/ML EMULSION FOR INFUSION
- PRIMOLUT N
- VERTIGON 25MG TABLETS
- WHITE LINIMENT B.P.
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