OFEV 150 mg Traitement Boehringer Patients traités atteints d'un cancer du poumon non cellulaire, fibrose pulmonaire spontanée (6 ampoules x 10 comprimés)

Forme pharmaceutique Boîte de 6 ampoules x 10 comprimés
Spécifications Nintédanib

Ingrédient

Informations sur la compositionContenu
Nintédanib150 mg

Les usages

Indication

ofev® est utilisé en association avec le docétaxel pour traiter les patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPNPC) au stade progressif, métastatique ou récurrent. CPNPC est un carcinome tissulaire après traitement.

ofev® est indiqué pour le traitement de la fibrose pulmonaire spontanée (FPI) et réduit la progression de la maladie.

Pharmacokinus

Groupe de médicaments : Anti-cancer - Inhibiteurs de la tyrosine kinase.

Code ATC : L01xe31

Mécanisme d'action

Pour le traitement du CPNPC :

Le nintédanib est un inhibiteur de l'angiokinase de troisième ordre qui empêche l'activité des enzymes kinases des facteurs de croissance vasculaires sanguins (VEGFR 1-3), des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR α et ß) et des facteurs de croissance fibroblen (FGFR 1-3). Le nintédanib lie la compétition à l'adénosine triphosphate (ATP) de ces récepteurs et empêche la transmission des signaux intracellulaires. Il s'agit du processus qui détermine la croissance et l'existence des cellules endothéliales du tissu sanguin ainsi que des cellules autour des vaisseaux sanguins et des cellules musculaires. De plus, la tyrosine protéine kinase est similaire à la FMS (FLT) -3, la tyrosine protéine kinase spécifique des lymphocytes (LCK) et la tyrosine -protéine kinase SRC (SRC) du gène cancéreux responsable du cancer sont également inhibées.

Pour le traitement de la FPI :

Le nintedanib est un petit inhibiteur moléculaire de la tyrosine kinase comprenant des inhibiteurs des récepteurs des facteurs de croissance dérivés des plaquettes (PDGFR) α et ß, des facteurs de croissance des plantes fibreuses (FGFR) 1-3 et des récepteurs des facteurs de croissance endothéliaux (VEGFR 1-3). Le nintédanib se lie pour entrer en compétition dans le processus de montage de l'adénosine triphosphate (ATP) de ces récepteurs et empêcher la transmission des signaux intracellulaires, qui est le processus de décision sur le développement, l'immigration et le changement des fibroblastes représentant le principal mécanisme de la fibrose pulmonaire spontanée (FPI). De plus, le nintedanib inhibe également la FLT-3 Kinase, la LCK Kinase, la Lyn Kinase et la SRC Kinase.

Effets pharmacologiques

Pour le traitement du CPNPC :

L'hyperlage tumoral est une caractéristique essentielle qui contribue à la croissance, à la progression et aux métastases de la tumeur et apparaît principalement par la libération de facteurs précurseurs vasculaires (c'est-à-dire VEGF et BFGF) sécrétés par les cellules tumorales pour attirer les cellules vasculaires sanguines de l'hôte ainsi que les cellules non vasculaires pour faciliter l'apport d'oxygène et nourrir le système vasculaire sanguin. Dans le modèle de maladie en test préclinique, le traitement par Nintedanib intervient efficacement sur la formation et le maintien du système vasculaire de la tumeur, ce qui entraîne une inhibition de la croissance tumorale et une stagnation du flux sanguin dans la tumeur. En particulier, le traitement des tumeurs transplantées avec une expérience avec le Nintedanib conduit à une réduction rapide de la densité capillaire dans la tumeur, les cellules de Rouget recouvrent les vaisseaux sanguins et la perfusion dans la tumeur.

La mesure par résonance magnétique (DCE - IRM) montre l'effet anti-hypertrophie vasculaire du Nintedanib chez l'homme. Cet effet n'est pas clair en fonction de la dose, mais la plupart de la réponse observée est à la dose ≥ 200 mg. L'analyse de régression logistique montre une signification statistique entre la prolifération anti-vasculaire et les niveaux de nintédanib. Ces résultats DCE - IRM ont été observés après la prise de la première dose de 24 à 48 heures et ont été maintenus ou même augmentés après un traitement continu pendant des semaines. Il n'y a pas de corrélation entre la réponse DCE - IRM et les résultats des lésions cibles significativement diminués en termes cliniques, mais la réponse DCE - IRM est associée à la stabilité de la maladie.

Pour le traitement FPI :

L'activation de la cascade de signaux du FGFR et du PDGFR est le facteur décisif pour participer à la croissance et à la migration des fibroblastes pulmonaires/fibromes musculaires et des cellules distinguées dans la fibrose pulmonaire spontanée. Actuellement, les effets possibles des inhibiteurs du VEGFR sur la fibrose pulmonaire spontanée n'ont pas été complètement élucidés. Au niveau moléculaire, on pense que le nintedanib inhibe la cascade de signaux, qui est un intermédiaire pour le développement et l'immigration des fibroblastes pulmonaires, en fixant le montage de l'adénosine triphosphate (ATP) des récepteurs intracellulaires de kinase, interférant ainsi avec l'activation croisée par phosphorylation automatisée des récepteurs binaires. Sur Vitro, les récepteurs cibles sont inhibés par le nintedanib à de faibles concentrations de niveaux nanométriques. Chez les patients spontanés présentant une fibrose pulmonaire, le nintedanib inhibe la prolifération des cellules stimulées par le PDGF, le FGF et le VEGF avec des valeurs d'EC50 équivalentes à 11 nmol/l ; 5,5 nmol/l et moins de 1 nmol/l. À la concentration comprise entre 100 et 1000 nmol/l, le nintedanib inhibe également l'immigration des fibroblastes provoquée par le PDGF, le FGF et le VEGF et inhibe la conversion des fibromes en fibroblastes musculaires grâce au capteur TGF-Beta 2. Le rôle de l'activité antivasculaire du nintedanib dans son mécanisme d'activité dans la fibrose pulmonaire n'est pas clair. Dans les études in vivo, le nintedanib présente des effets anti-fibres et anti-inflammatoires.

Pharmacocinétique dynamique

La pharmacocinétique (PK) du nintedanib peut être considérée comme linéaire (c'est-à-dire des données à dose unique qui peuvent être extraites pour des doses multiples de données). L'accumulation de médicaments lors de l'utilisation de doses multiples est de 1,04 fois pour CMAX et de 1,38 fois pour AUCT. La concentration inférieure du nintédanib reste stable pendant plus d'un an.

absorption :

Le nintédanib atteint une concentration plasmatique maximale environ 2 à 4 heures après la prise de gélules molles en pleine alimentation (de 0,5 à 8 heures). La biodisponibilité absolue d'une dose de 100 mg est de 4,69 % (KTC 90 % : 3 615-6,078) chez des volontaires sains. L'absorption et la biodisponibilité du médicament sont réduites par les effets du transport et du métabolisme initial.

Le calcul de la proportion proportionnelle de la dose est indiqué par l'augmentation du taux de nintedanib (la dose varie de 50 à 450 mg une fois par jour et de 150 à 300 mg deux fois par jour). La concentration plasmatique a atteint un état stable au moins dans la semaine suivant le traitement.

Après avoir mangé, la concentration de nintédanib a augmenté d'environ 20 % par rapport au médicament en cas de faim (KTC : 95,3-152,5 %) et l'absorption a été ralentie (Tmax médian en cas de faim : 2 heures ; non : 3,98 heures).

Distribution

Le nintédanib suit la dynamique d'au moins deux étapes distribuées. Après perfusion intraveineuse, un grand volume de médicaments a été distribué (VSS : 1 050 L, 45,0 % GCV).

Le rapport de cohésion protéique dans le plasma humain sur Vitro dans le Nintedanib in vitro est de 97,8 %. L'albumine sérique est considérée comme une protéine de liaison majeure. Le nintédanib est prioritaire dans les ratios plasmatiques avec des rapports plasma/plasma de 0,869.

Métabolisme

La réaction métabolique courante du nintédanib est la réaction d'hydrolyse par les enzymes estérases qui composent l'acide libre bibf 1202. Le BIBF 1202 est ensuite lié au glucuronide par les enzymes UGT, à savoir l'UGT 1A1, l'UGT 1A7, l'UGT 1A8 et l'UGT 1A10 pour devenir le BIBF 1202 Glucuronide. Seule une petite quantité de nintedanib a fait l'objet d'une transformation biologique par la voie métabolique du CYP, le CYP 3A4 étant la principale enzyme participante. Dans les recherches ADME chez l'homme, il n'est pas possible de détecter les principaux métabolites dépendant du CYP dans le plasma. Sur Vitro, le métabolisme dépend du CYP, représentant environ 5 % contre environ 25 % par la réaction d'hydrolyse des esters.

Pour le traitement du CPNPC :

Dans les expériences cliniques in vivo, le BIBF 1202 n'enregistre pas l'efficacité du BIBF 1202, bien que cette substance soit active au niveau des récepteurs cibles du principe actif.

Élimination

La clairance totale du plasma après perfusion intraveineuse est élevée (Cl : 1 390 ml/ min, 28,8% PCC). Environ 0,05 % de la dose du médicament (31,5 % du GCV) est éliminé dans l'urine sous forme inchangée du principe actif dans les 48 heures après la prise orale ou environ 1,4 % de la dose (24,2 % du GCV) après une perfusion intraveineuse ; La clairance rénale est de 20 ml/minute (32,6 % GCV). Après avoir pris du Nintédanib monté [14C], les substances radioactives sont excrétées principalement par les selles/sécrétion de bile (dose 93,4 %, GCV 2,61 %). L'excrétion par les reins contribue dans une faible mesure à la clairance totale (0,649 %, 26,3 % GCV). La guérison totale est considérée comme complète (plus de 90 %) dans les 4 jours suivant la prise du médicament. Le dernier délai de vente des déchets du nintédanib est d'environ 10 à 15 heures (environ 50 % du GCV).

relation concentration - réponse

Pour le traitement du CPNPC :

Dans l'analyse d'exploration pharmacocinétique (PK) - un effet désavantageux, une concentration plus élevée de nintédanib a tendance à être associée à une augmentation des enzymes hépatiques, mais n'accompagne pas d'événements indésirables sur le tractus gastro-intestinal.

L'analyse efficace de la pharmacocinétique n'est pas effectuée pour les critères d'évaluation clinique finale. La régression logistique montre une signification statistique entre les niveaux de nintédanib et la réponse à l'IRM-DCE.

Pour le traitement FPI :

L'analyse concentration-réponse montre que la relation est similaire à l'efficacité maximale entre la concentration dans la plage d'utilisation en phase II et III et le rapport annuel de CVF avec la CE50 est d'environ 3 à 5 ng/ml (erreur standard relative : 54 à 67 %). Sûr, il semble y avoir une faible relation entre les niveaux de nintédanib dans le plasma et l'augmentation. en ALT et/ou AST. La posologie réelle peut être un meilleur facteur prédictif que le risque de diarrhée dans quelque mesure que ce soit, même si elle n'exclut pas le facteur de risque qui détermine le risque de concentration du médicament dans le plasma (voir la partie avertissement et prudence lors de la prise du médicament).

facteurs internes et externes ; Population particulière Les caractéristiques pharmacocinétiques du nintedanib sont les mêmes chez les volontaires sains, les patients atteints de fibrose pulmonaire spontanée et les patients atteints de cancer. Sur la base des résultats de l'analyse pharmacocinétique de population (poppk) et des études de description, la concentration de nintedanib n'est pas affectée par le sexe (poids corporel réglable), l'insuffisance rénale légère et moyenne (évaluée par la clairance de la créatinine), les métastases hépatiques, les échelles d'état selon Ecog, le taux d'alcool ou le génotype P-GP. Une analyse pharmacocinétique populaire montre des effets modérés sur la concentration de nintedanib en fonction de l'âge, du poids et de la race. Sur la base de la forte variation chez les individus concernant la concentration observée dans l'essai clinique Lume-Lung 1, ces effets ne sont pas considérés comme significatifs sur le plan clinique (voir avertissement et prudence lors de la prise du médicament).

Âge

Les taux de nintédanib augmentent de manière linéaire avec l'âge. L'AUCT, SS a diminué de 16 % chez un patient de 45 ans (5ème valeurs) et une augmentation de 13% chez un patient de 76 ans (95ème valeurs) par rapport à un patient médian de 62 ans. Environ 5 % de la population a plus de 75 ans.

n'a pas mené de recherche sur la population d'enfants.

Poids corporel

Une corrélation entre le poids corporel et le taux de nintedanib a été enregistrée. L'AUCT, SS a augmenté de 25 % chez un patient pesant 50 kg (la 5e valeur) et a diminué de 19 % chez un patient pesant 100 kg (la 95e valeur différentielle) par rapport à un patient de poids moyen de 71,5 kg.

Race

La concentration moyenne de nintedanib chez les patients chinois, taïwanais et indiens est de 33 à 50 % plus élevée et chez les patients japonais, elle est 16 % plus élevée tandis que cette valeur chez les Coréens est 16 à 22 % inférieur à celui des blancs (poids corporel corrigé). Les données sur les personnes noires sont très limitées, mais toujours dans la même valeur que chez les personnes blanches.

Pour le traitement du CPNPC :

Cependant, sur la base de la forte variation entre les individus en termes de concentration, ces effets ne sont pas considérés comme significatifs sur le plan clinique.

Insuffisance hépatique

Dans une étude distincte en phase à dose unique et comparaison avec des patients en bonne santé. La concentration de nintédanib est basée sur la CMAX et l'ASC chez des volontaires présentant une forme hépatique légère, 2,2 fois plus élevée. (Child Pugh A ; IC à 90 % respecte 1,3 - 3,7, respectivement pour la cmax et 1,2 - 3,8 pour l'ASC). Chez le volontaire moyen souffrant d'insuffisance hépatique (Child Pugh B), la concentration basée sur la CMAX est 7,6 fois plus élevée (IC à 90 % 4,4 - 13,2) et la concentration basée sur l'ASC supérieure à 8,7 fois (IC à 90 % 5,7 - 13,1) par rapport aux volontaires sains. Ne pas étudier chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère.

Utiliser simultanément avec la pirfénidone

Pour le traitement de la FPI :

Des recherches sur l'utilisation simultanée du nintedanib et de la pirfénidone ont été menées dans le cadre d'une étude en groupe parallèle chez des patients japonais atteints de fibrose pulmonaire spontanée. 24 patients ont été traités par Nintedanib 150 mg deux fois par jour pendant 28 jours. En particulier, 13 patients ont été traités par Nintedanib lors d'une utilisation à long terme de Pirfenidone, 11 patients ont été traités par Nintedanib. La concentration de nintédanib a tendance à être plus faible lorsqu'il est traité simultanément avec la pirfénidone qu'avec le nintédanib seul. Le nintédanib n'affecte pas la pharmacocinétique de la pirfénidone. En raison de la courte durée d'utilisation et du petit nombre de patients, il est impossible de tirer des conclusions sur la sécurité et l'efficacité de cette coordination.

Capacité à interagir avec des médicaments - médicaments

Métabolisme

Une interaction entre le nintédanib et les substrats du CYP, les inhibiteurs du CYP ou les substances inductrices du CYP est attendue, car le nintédanib, le BIBF 1202 et le glucuronide BIBF 1202 n'inhibent ni ne stimulent les enzymes du CYP en clinique et les essais cliniques et les nintedanibs ne sont pas non plus transformés par les enzymes CYP à un niveau négatif.

Expédition

Le nintedanib est un substrat du P-GP. À propos de l'interaction du nintedanib avec cette expédition, voir la section sur les interactions du médicament. Il a été démontré que le nintédanib n'est pas un OatP-1B1, OATP -1B3, OATP-2B1, OATP-2B1, OATP-OATP ou MRP-2. Le nintédanib n'est pas un substrat de la BCRP. Enregistrez uniquement la capacité à inhiber le faible octel, la BCRP et la P-GP in vitro, ce qui est considéré comme ayant une signification clinique moindre. Ce record s'applique également au Nintedanib en tant que substrat de l'OCT-1.

Avant de prendre OFEV 150 mg Traitement Boehringer Patients traités atteints d'un cancer du poumon non cellulaire, fibrose pulmonaire spontanée (6 ampoules x 10 comprimés)

Comment utiliser

Les gélules Ofev® sont utilisées par voie orale, doivent être utilisées avec de la nourriture, avaler les comprimés entiers avec de l'eau et ne doivent pas mâcher ni écraser la pilule.

Posologie

pour le traitement du CPNPC :

Le traitement par ofev® doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation de la thérapie anticancéreuse.

Concernant la posologie, l'utilisation et la manière d'ajuster la posologie du docétaxel, veuillez vous référer aux informations sur le produit docétaxel correspondant.

La dose recommandée de ofev® est de 200 mg deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle, du 2 au 21 du cycle de traitement standard de 21 jours par docétaxel.

N'utilisez pas ofev® le jour même d'une chimiothérapie au docétaxel (= jour 1).

Ne dépassez pas la recommandation quotidienne maximale de 400 mg.

Les patients peuvent continuer le traitement par ofev® après avoir arrêté le docétaxel lorsqu'ils présentent encore des avantages cliniques ou jusqu'à ce qu'une toxicité inacceptable se produise.

Pour le traitement de la FPI :

Devrait commencer le traitement par ofev® car les médecins ont de l'expérience dans le diagnostic et le traitement de la FPI.

La posologie recommandée par ofev® est de 150 mg deux fois par jour, à environ 12 heures d'intervalle.

Ne dépassez pas la dose quotidienne maximale de 300 mg.

Ajustement de la dose

Pour le traitement du CPNPC :

Pour gérer les effets secondaires (voir Tableau 1 et 2 ), la première mesure consiste à suspendre le traitement par ofev® jusqu'à ce que l'effet indésirable significatif ait été rétabli dans la mesure où il permet de poursuivre le traitement (au degré 1 ou niveau initial). Il est possible de réutiliser ofev® avec une dose diminuée. Il est recommandé que chaque dose soit d'environ 100 mg par jour (c'est-à-dire réduit de 50 mg par dose) en fonction de la sécurité et de la tolérance de chaque individu, comme décrit dans le Tableau 1 et le Tableau 2 .

Dans le cas où les effets indésirables persistent chez le patient lorsque celui-ci ne tolère pas la dose de 100 mg deux fois par jour, il est nécessaire d'arrêter le traitement par ofev® .

En cas d'augmentation significative du taux d'aminotransférase émaillée (AST) / Alanine Aminotransférase (ALT)> 3 fois la limite normale de (LSN) en association avec un réservoir de bilirubine totale ≥ 2 fois la LSN et de la phosphatase alcaline ALKP Tableau 2 ofev® . Il faut mettre fin définitivement au traitement par ofev® , sauf détection pour d'autres raisons.

Tableau 1 : L'ajustement posologique recommandé pour ofev® En cas de diarrhée, de vomissements et d'effets indésirables ou non liés à l'hématologie à l'exception de l'hyperenzyme des enzymes hépatiques (voir Tableau 2 ).

Effet indésirable CTCAE*

ou

diarrhée ≥ niveau 3 malgré un traitement anti -diarrhéique **




Après avoir arrêté le médicament et récupéré au degré 1 ou au niveau initial, réduire la dose de 200 mg deux fois par jour à 150 mg deux fois par jour et - si cela est envisagé, il est nécessaire de réduire la dose deux fois - de 150 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par jour.

et/ou

Nausées ≥ niveau 3 malgré un traitement anti-vomissements**

d'autres effets indésirables liés à l'hématologie avec un niveau ≥ niveau 3.

** voir également la section avertissement et prudence lors de la prise du médicament.

Tableau 2 : Ajustement posologique recommandé ofev® (Nintedanib) en cas d'augmentation de l'AST et/ou de l'Alt et de la Bilirubine. Augmenter l'AST/Alt et la Bilirubine

Ajustement posologique

ou

Augmentez les valeurs AST et/ou ALT jusqu'à> 5 fois la LSN.

Après l'arrêt du médicament et la valeur de l'enzyme transaminase revient à ≤ 2,5 fois Uln en association avec la bilirubine à des niveaux normaux, réduisant la dose de 200 mg deux fois par jour à 150 mg deux fois par jour et - si cela est envisagé, il est nécessaire de réduire la dose deux fois - de 150 mg deux fois par jour à 100 mg deux fois par jour. L'uln associée à la bilirubine totale augmente jusqu'à ≥ 2 fois la LSN et l'ALKP alkp : phosphatase alcaline ; Uln : Upper Limited Normal (au-dessus de la limite normale).

Pour le traitement de la FPI :

En plus de traiter davantage de symptômes si nécessaire, le contrôle des effets secondaires (voir les éléments avertissement et prudence lors de la prise du médicament, les effets indésirables du médicament ) de ofev® peut inclure une réduction de la dose et une suspension temporaire jusqu'à ce que l'effet indésirable spécifique soit revenu au niveau d'autorisation de poursuivre le traitement. Le traitement par ofev® peut se poursuivre avec des doses normales (150 mg deux fois par jour) ou des doses diminuées (100 mg deux fois par jour). Si un patient est intolérant à une dose de 100 mg deux fois par jour, il est recommandé d'arrêter le traitement par ofev® .

En cas d'arrêt du traitement en raison d'une augmentation des transaminases de l'émail (AST ou ALT)> 3 fois la LSN, lorsque l'émail des transaminases revient à la limite initiale, il peut être commencé à retraiter avec ofev® aux doses normales (150 mg deux fois par jour) ou avec des doses diminuées (100 mg deux fois par jour), puis il peut augmenter jusqu'aux doses normales (150 mg par jour). (Voir la section avertissement et prudence lors de la prise du médicament, les effets indésirables du médicament ).

Population spéciale

Enfants

La sécurité et l'efficacité de ofev® chez les enfants n'ont pas été étudiées dans le cadre d'essais cliniques.

Patients âgés (> 65 ans)

Il n'y a aucune différence globale en termes de sécurité et d'efficacité chez les patients âgés par rapport aux patients de moins de 65 ans. Pas besoin d'ajuster la dose initiale en fonction de l'âge du patient (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques ).

Course

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population (-PK), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'ev® avant utilisation (voir les caractéristiques pharmacocinétiques ). Les données de sécurité sur les patients à peau noire sont limitées.

Poids corporel

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de la population (-PK), il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose d'ev® avant utilisation (voir les caractéristiques pharmacocinétiques ).

insuffisance rénale

moins de 1 % de la dose unique de nintedanib est excrétée par les reins (voir les caractéristiques pharmacocinétiques ). Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Aucune sécurité, efficacité et pharmacocinétique du nintedanib chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine

Insuffisance hépatique

Le nintédanib est excrété principalement par la bile/les engrais (> 90 %). La concentration du médicament dans l'organisme augmente chez les patients présentant une insuffisance hépatique (Child Pugh A, Child Pugh B ; voir section caractéristiques pharmacocinétiques ).

N'a pas étudié la sécurité et l'efficacité du nintédanib chez les patients présentant une insuffisance hépatique Child Pugh B et C. Il n'est pas recommandé d'utiliser ofev® pour traiter les patients moyens et sévères (Child Pugh B), voir la Caractéristiques dynamiques .

Pour le CPNPC traitement :

Sur la base des données cliniques, il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose initiale chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A, voir la section avertissement et prudence lors de la prise de médicaments ).

Pour le traitement de la FPI :

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), la dose recommandée de ofev® est de 100 mg deux fois par jour à environ 12 heures d'intervalle.

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A), il est conseillé d'envisager de suspendre ou d'arrêter le traitement pour contrôler les effets secondaires.

Que faire en cas de surdosage ? La dose unique la plus élevée de nintedanib utilisée dans les études de phase 1 est de 450 mg une fois par jour. De plus, 2 patients ont pris un surdosage jusqu'à un maximum de 600 mg deux fois par jour pendant 8 jours. Les événements désavantageux sont conformes aux antécédents de sécurité connus du nintedanib, ce qui signifie une augmentation des enzymes hépatiques et des symptômes digestifs. Les deux patients se rétablissent de ces effets indésirables.

En cas de surdosage, il est recommandé de suspendre le traitement et de commencer à utiliser des mesures générales de soutien appropriées.

Pour le traitement de la FPI :

Lors des tests Inpulsis, un patient a accidentellement pris une dose de 600 mg en 21 jours au total. Un inconvénient non grave (rhinopharyngite) s'est produit et s'est résolu au cours d'une mauvaise période de dosage, aucun événement n'a été signalé.

Que faire en cas d'oubli d'une dose ? Cependant, si le temps nécessaire pour vous détendre avec la dose suivante est trop court, sautez la dose et continuez le calendrier de traitement. N'utilisez pas de doubles doses pour compenser une dose oubliée.

Effets secondaires

Résumé des dossiers de sécurité.

Pour gérer les effets indésirables sélectifs, veuillez consulter les avertissements et précautions lors de la prise du médicament .

Pour le traitement du CPNPC :

Les données de sécurité fournies par ce qui suit sont basées sur l'étude clé mondiale en phase 3, avec un code de 1199.13 (Lume-Lung 1) avec une conception double et aléatoire, comparant le traitement par Nintedanib associé au docétaxel avec une association placebo de Docétaxel chez des patients atteints d'un CPNPC sur place d'un CPNPC progressif, métastatique ou après un traitement avec un traitement. Les effets indésirables les plus courants caractérisés par le nintedanib sont la diarrhée, l'augmentation des valeurs des enzymes hépatiques (ALT et AST) et les vomissements. Tableau 3 Résumé des effets indésirables selon la classification du système organique (SOC).

Tableau 3 : La classification des effets secondaires basée sur les événements indésirables chez les patients atteints de CPNPC est le carcinome tissulaire.

Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets secondaires en fonction de la fréquence des effets indésirables : Très fréquent (≥ 1/10), populaire (≥ 1/100 à

fréquence

Système d'agence

Très populaire

(≥ 1/10)

populaire

(≥ 1/100

Pas populaire

(≥ 1/1000

Air-voiture.

infection 1.

déséquilibre électrolytique.

déshydratation.

Perdre du poids.

Hypertension.

vomissements.

Nausées.

Douleur abdominale.

stomatite.

Pancréatite.

Troubles hépatogle augmentation de l'alanine aminotransférase, augmentation de l'aspartate aminotransférase, augmentation de la phosphatase sanguine. Médicaments.

Éruptions cutanées.

2) La fréquence n'augmente pas chez les patients traités par Nintédanib en association avec le Docétaxel par rapport au patient placebo en association avec le Docétaxel.

3) Des événements de pancréatite ont été rapportés chez des patients utilisant le nintedanib pour traiter la FPI et le CPNPC. La plupart de ces événements sont rapportés chez des patients atteints de FPI.

Décrivez les effets indésirables :

diarrhée

La diarrhée survient chez 43,4 % (> niveau 3 : 6,3 %) des patients atteints d'un cancer glandulaire du groupe Nintedanib. La plupart des effets secondaires apparaissent en relation étroite avec l’utilisation du docétaxel. La plupart des patients guérissent de la diarrhée après l'arrêt du traitement, utilisent un traitement anti-diarrhéique et réduisent la dose de Nintedanib.

Les mesures recommandées et l'ajustement de la dose en cas de diarrhée, voir tour à tour dans la rubrique avertissements et précautions lors de la prise du médicament et la posologie, utilisation .

Hyperenzyme et hypoglycémie

Des effets secondaires liés au foie surviennent chez 42,8 % des patients traités par Nintedanib. Environ un tiers de ces patients présentent des effets secondaires graves liés au niveau hépatique ≥ 3. Chez les patients présentant des indicateurs hépatiques croissants, l'utilisation d'un diagramme en escalier a été établie comme mesure appropriée et ne nécessite l'arrêt du traitement que chez 2,2 % des patients. Chez la plupart des patients, les indicateurs hépatiques croissants peuvent récupérer.

Informations sur les groupes de patients spéciaux, les mesures recommandées et l'ajustement de la dose en cas d'augmentation des enzymes hépatiques et de la bilirubine, voir tour à tour dans les avertissements et précautions lors de la prise de médicaments et la posologie, utilisation .

Leucémie neutre, fièvre neutropénie et infection du sang

Des hémorragies et de la fièvre neutropénie ont été rapportées comme complications de la neutropénie. Le taux d'infection hémorragique (1,3 %) et la fièvre neutropénie (7,5 %) ont augmenté lors du traitement par le nitendanib par rapport au groupe placebo. La surveillance de la formule sanguine pendant le traitement est importante, en particulier dans le processus de traitement en association avec le docétaxel (voir rubrique Avertissement et prudence lors de la prise de médicaments ).

Saignement

Dans la période post-circulante, événements hémorragiques graves et non graves, dont certains entraînent la mort, y compris chez les patients avec ou sans traitements anticoagulants ou médicaments pouvant provoquer des saignements. Les événements hémorragiques post-circulants incluent, sans s'y limiter, le tube digestif, le système respiratoire et les organes nerveux centraux, avec la fréquence la plus courante des systèmes respiratoires (voir l' avertissement et prudence lors de la prise du médicament ).

Ponction du tractus gastro-intestinal

En fonction du mécanisme d'action du médicament, une perforation gastro-intestinale peut survenir chez les patients traités par Nintedanib. Cependant, la fréquence des perforations chez les patients est faible.

Troubles neurologiques périphériques

Une neuropathie périphérique peut également survenir lors d'un traitement par docétaxel. Des troubles neurologiques périphériques sont rapportés chez 16,5 % des patients traités par placebo et 19,1 % des patients traités par nintedanib.

Pour le traitement de la FPI :

Le nintédanib a été étudié dans le cadre d'essais cliniques menés auprès de 1 529 patients atteints de fibrose pulmonaire spontanée (FPI).

Les données de sécurité fournies ci-dessous sont basées sur deux études de phase 3, avec conception aléatoire, en double aveugle, vérifiées par le placebo sur 1 061 patients, comparant le groupe de traitement et le nintedanib 150 mg deux fois par jour au groupe placebo pendant 52 semaines (Inpulsis-1 et Inpulsis-2).

Les événements les plus souvent rapportés sont le plus souvent liés à l'utilisation du nintedanib, notamment la diarrhée, les nausées, les vomissements, les douleurs abdominales, la diminution de l'appétit, la perte de poids et l'augmentation des enzymes hépatiques.

Tableau 4 : Récapitulatif des effets secondaires classés par fréquence chez les patients FPI

Les termes suivants sont utilisés pour classer les effets secondaires en fonction de la fréquence des effets secondaires rencontrés : Très fréquent (≥ 1/10), populaire (≥ 1/100 à

fréquence


Système d'agence

Très populaire

(≥ 1/10)

populaire

(≥ 1/100

Pas populaire

(≥ 1/1000

Troubles sanguins et système lymphatique

Perdre du poids.

Nausées.

Douleur abdominale.

vomir. Phosphatase sanguine alcaline.

2) Événements hémorragiques graves et non graves observés, dont certains entraînent la mort dans la période post-circulante.

Décrivez les effets indésirables :

diarrhée

Des diarrhées ont été rapportées chez 62,4 % des patients traités par Nintedanib. L'événement a été signalé avec une gravité chez 3,3 % des patients traités par nintedanib. Plus des deux tiers des patients souffrant de diarrhée signalent cet effet secondaire au cours des trois premiers mois de traitement. La diarrhée entraîne un arrêt définitif du traitement chez 4,4 % des patients ; D'autres événements peuvent être contrôlés par des thérapies anti-diarrhéiques, une réduction de dose ou une suspension du traitement (voir section avertissement et prudence lors de la prise de médicaments ).

Enzyme hépatique

Une augmentation des enzymes hépatiques (voir la rubrique avertissement et prudence lors de la prise de médicaments ) est rapportée chez 13,6 % des patients traités par Nintédanib. L'hyperenzyme peut être récupérée et non liée à une maladie du foie avec des manifestations cliniques. D'autres informations sur les groupes de patients particuliers, les mesures recommandées et l'ajustement de la dose en cas de diarrhée et d'augmentation des enzymes hépatiques, voir tour à tour dans les avertissements et précautions lors de la prise de médicaments et la posologie, l'utilisation .

Avisez immédiatement le médecin ou le pharmacien des réactions nocives rencontrées lors de l'utilisation du médicament.

Avertissements

Avant d'utiliser le médicament, vous devez lire attentivement les instructions et vous référer aux informations ci-dessous.

Contre-indiqué

utilisation contre-indiquée ofev® chez les patients qui ont une sensibilité connue au Nintédanib, au Lac, au Soja ou à tout excipient du médicament (voir l'article formule des ingrédients ).

Contre-indiqué à l'utilisation de ofev® pendant la grossesse (voir rubrique fertilité, grossesse et mères allaitantes ).

Pour le traitement du NSCLS :

Pour connaître les contre-indications du docétaxel, veuillez vous référer aux informations sur le produit docétaxel correspondant.

Prudence lors de l'utilisation

troubles digestifs

Pour le traitement du NSCLS :

  • diarrhée :

    • La diarrhée est l'événement gastro-intestinal le plus fréquent et apparaît en relation étroite avec l'utilisation du Docétaxel (voir la rubrique des effets indésirables du médicament ). Dans l'essai clinique Lume-Lung 1 (voir section essai clinique ), la plupart des patients ont une diarrhée légère à moyennement légère. 6,3 % des patients présentant une diarrhée ≥ degré 3 en traitement combiné contre 3,6 % des patients reçoivent un traitement unique par Docétaxel. Il est nécessaire de traiter la diarrhée dès l'apparition des premiers signes par une réhydratation adéquate et l'utilisation de médicaments anti-diarrhéiques tels que le Lopéramide, et peut devoir être suspendu, dosé ou arrêté le traitement par ofev® (voir rubrique Posologie, utilisation ).

  • Nausées et vomissements :

    • Les nausées et les vomissements, généralement légers à moyens, sont les événements indésirables gastro-intestinaux les plus fréquents (voir les éléments effets indésirables du médicament ). Si les symptômes prolongés ont été correctement pris en charge (y compris un traitement anti-vomissements), il peut être nécessaire de réduire la dose, de suspendre ou d'arrêter le traitement ofev® (voir rubrique posologie, utilisation).

    En cas de déshydratation, perfusion et électrolytes. Doit surveiller la concentration d'électrolytes dans le plasma si d'autres événements digestifs indésirables surviennent.

    Pour le traitement de la FPI :

  • diarrhée :

    • Dans les tests Inpulsis (voir section essai clinique ), la diarrhée est l'événement gastro-intestinal le plus fréquent, équivalent à 62,4% contre 18,4% chez les patients traités par ofev® par rapport au placebo (voir rubrique effets indésirables des médicaments ). Chez la plupart des patients, cet événement est léger à moyen et apparaît au cours des 3 premiers mois de traitement. La diarrhée entraîne une dose de plus de 10,7 % des patients et l'arrêt de l'utilisation du Nintédanib chez 4,4 % des patients.

    Il est nécessaire de traiter la diarrhée dès l'apparition des premiers signes par une réhydratation complète et des anti-diarrhéiques, comme le loopamid, et peut-être devoir arrêter le traitement. Peut être traité à nouveau avec ofev® avec une réduction (100 mg deux fois par jour) ou avec une dose normale (150 mg deux fois par jour). Il est conseillé d'arrêter l'utilisation de ofev® en cas de diarrhée sévère et persistante malgré le traitement des symptômes.

  • Nausées et vomissements :

    • Les nausées et les vomissements sont les événements indésirables les plus fréquemment rapportés (voir la effet indésirable du médicament). Chez la plupart des patients souffrant de vomissements et de nausées, le niveau est léger à modéré. Les nausées conduisent à l'arrêt de l'utilisation du nintedanib chez 2,0 % des patients. Les vomissements entraînent l'arrêt de l'utilisation chez 0,8 % des patients.

    il peut être nécessaire de réduire la dose ou d'arrêter le traitement en cas de persistance des symptômes, malgré un traitement de soutien approprié (y compris un traitement par médicaments anti-vomissements). Peut continuer le traitement avec une dose réduite (100 mg deux fois par jour) ou avec une dose normale (150 mg deux fois par jour). Il convient d'arrêter l'utilisation de ofev® en cas de symptômes sévères et persistants.

    la diarrhée et les vomissements peuvent entraîner une déshydratation et/ou un déséquilibre électrolytique.

    neutropénie et infection du sang

    Pour le traitement du CPNPC :

    La fréquence des neutropénies selon le CTCAE> Degré 3 est plus élevée chez les patients traités par ofev® en association avec le docétaxel par rapport au traitement par docétaxel. Les complications suivantes telles qu'une hémorragie ou une neutropénie surviennent également.

    Nécessité de surveiller la formule sanguine pendant la période de traitement, en particulier pendant la période de traitement en association avec le docétaxel. La surveillance régulière de la formule sanguine doit être effectuée dès le début de chaque cycle de traitement et au moment où la formule sanguine est au niveau le plus bas (NADIR) chez le patient traité par Nintédanib en association avec le docétaxel et lorsque cela est cliniquement indiqué après le traitement de coordination final.

    Fonction hépatique

    La sécurité et l'efficacité de ofev® n'ont pas été étudiées chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne (Child Pugh B) ou sévère (Child Pugh C). Il n'est donc pas recommandé pour le traitement ofev® chez ces patients (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques).

    Pour le traitement du CPNPC :

    En raison du niveau accru de concentration du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, le risque d'effets secondaires peut augmenter (Child Pugh A, voir la posologie, comment utiliser ).

    a enregistré des cas de lésions hépatiques causées par des médicaments traités par Nintedanib.

    L'utilisation du nintedanib s'accompagne souvent d'une augmentation des enzymes hépatiques (ALT, AST, ALKP (phosphathase alcaline)), de la gamma-glutamyltransférase (GGT) et de la bilirubine. Cette augmentation peut se rétablir dans la plupart des cas.

    Les femmes et les patients asiatiques courent un risque plus élevé d'augmentation des enzymes hépatiques.

    La concentration de nintédanib augmente de manière linéaire pour les patients, une corrélation inversement avec le poids peut conduire à un risque plus élevé d'augmentation des enzymes hépatiques (voir section caractéristiques pharmacocinétiques ). Corriger les recommandations de surveillance chez les patients présentant ces facteurs de risque.

    Il est nécessaire de vérifier la concentration des enzymes transaminase, alkp et bilirubine avant de commencer une association de ofev® avec du docétaxel. Ces valeurs doivent être surveillées lors des indicateurs cliniques ou une surveillance périodique pendant la période de traitement, c'est-à-dire pendant la période d'association avec le Docétaxel au début de chaque cycle de traitement et mensuellement, en cas de poursuite de l'utilisation de ofev® comme traitement après l'arrêt du DOCETAXEL.

    Si les enzymes hépatiques augmentent, il peut être nécessaire de les suspendre, réduire la dose ou arrêter le traitement par ofev® (voir la posologie, comment utiliser/tableau 2 ). Il faut rechercher d'autres causes d'augmentation des enzymes hépatiques et disposer de la solution correspondante si nécessaire.

    S'il y a un changement significatif dans les valeurs des enzymes hépatiques (ASAT/ALT augmente > 3 fois la LSN) en association avec une bilirubine augmentée ≥ 2 fois la LSN et ALKP ofev® . Le traitement permanent doit être interrompu par ofev® , sauf détection d'autres causes (voir section posologie, utilisation/tableau 2 ).

    Pour le traitement de la FPI :

    En raison de l'augmentation de la concentration du médicament chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère, le risque d'effets secondaires peut augmenter (Child Pugh A). Les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child Pugh A) doivent être traités pour une réduction de dose d'ev® (voir section Posologie, utilisation et propriétés pharmacocinétiques ).

    a enregistré des cas de lésions hépatiques causées par des médicaments traités par Nintedanib.

    L'utilisation du nintedanib s'accompagne d'une augmentation des enzymes hépatiques (ALT, AST, ALKP, Gamma-Glutamyl-Transferase (GGT)) et de la bilirubine. L'augmentation des transaminases de l'émail est réversible lors de la réduction de la dose ou de l'arrêt du traitement. Le test des enzymes transaminases hépatiques doit être testé ainsi que les taux de bilirubine avant le début du traitement par ofev® , puis testés périodiquement (par exemple, à chaque examen du patient) ou lorsque cela est cliniquement indiqué.

    Les patients de faible poids ( La concentration de nintédanib augmente de manière linéaire avec l'âge des patients, ce qui peut entraîner un risque plus élevé d'augmentation des enzymes hépatiques (voir section propriétés pharmacocinétiques ).

    Conseils à suivre de près chez les patients présentant ces facteurs de risque.

    Si la Men Transaminase (AST ou ALT) augmente> 3 fois la limite normale (LSN), recommande de réduire la dose ou d'arrêter le traitement par ofev® et doit surveiller de près les patients. Lorsque les enzymes transaminases reviennent à leur valeur initiale, elles peuvent revenir aux doses normales (150 mg deux fois par jour) ou commencer le traitement par ofev® avec une dose réduite (100 mg deux fois par jour), puis augmenter la dose normale (voir point posologie, utilisation/dose recommandée ). Si le test montre une augmentation des enzymes hépatiques, des symptômes cliniques supplémentaires ou des signes de lésions hépatiques, tels qu'un ictère, doivent mettre fin définitivement au traitement par ofev® . Il est nécessaire de considérer d'autres causes d'enzymes hépatiques.

    Saignement

    Pour le traitement du CPNPC :

    L'inhibiteur du VEGFR peut s'accompagner d'un risque accru de saignement. Dans l'essai clinique (Lume-Lung 1) avec ofev® , la fréquence des saignements dans les deux groupes de traitement est similaire. Les saignements de nez légers à modérés sont les hémorragies les plus courantes. Il n’y a aucun rapport sur un déséquilibre des voies respiratoires, ni sur un décès ou une hémorragie cérébrale. Les événements hémorragiques entraînent principalement des décès liés aux tumeurs.

    Dans la période post-circulante, observation d'événements hémorragiques graves et non graves, dont certains entraînent la mort. Chez les patients, il y a eu un événement hémorragique aux 3/4, vous devez donc évaluer soigneusement les bénéfices/risques de la poursuite du traitement par ofev® et envisager d'arrêter le traitement par ofev® . Si vous continuez le traitement par ofev® , recommandez une réduction de dose quotidienne (voir section dose, utilisation/tableau 1 ).

    Les patients présentant une hémorragie pulmonaire récente (> 2,5 ml de sang rouge vif) ainsi que les patients présentant des tumeurs centrales présentant des signes locaux invasifs de gros vaisseaux sanguins aux rayons X ou des signes de tumeurs caverneuses ou de tumeurs nécrotiques aux rayons X sont exclus des essais cliniques. Il est donc recommandé de ne pas traiter ofev® chez ces patients.

  • Métastases cérébrales

    • Métastases cérébrales stables

    La fréquence des hémorragies cérébrales n'augmente pas chez les patients présentant des métastases cérébrales correctement traitées mais encore stables ≥ 4 semaines avant le début du traitement par ofev® . Cependant, il est nécessaire de surveiller de près les signes et symptômes d’hémorragie cérébrale chez ces patients.

    métastases cérébrales progressives

    Les patients présentant des métastases progressives sont exclus des essais cliniques et ne sont pas recommandés pour le traitement par ofev® .

  • traitement anticoagulant

    • Il n'existe aucune donnée sur les patients ayant tendance à saigner d'origine génétique ou sur les patients ayant reçu une dose complète de traitement anticoagulant avant de commencer le traitement par ofev® . Il n'y a pas d'augmentation de la fréquence des hémorragies chez les patients qui utilisent de l'héparine de bas poids moléculaire ou de l'acide acétylsalicylique. Les patients présentant une thrombose vasculaire pendant le traitement et ceux qui ont besoin d'anticoagulants sont toujours autorisés à continuer à utiliser ofev® et ne voient pas d'augmentation de la fréquence des saignements. Surveillance régulière de la prothrombine, de l'Inr ou des hémorragies cliniques pour les patients utilisés en association avec des anticoagulants tels que la warfarine ou la phenprocoumone.

    Pour le traitement de la FPI :

    L'inhibiteur du VEGFR peut s'accompagner d'un risque accru de saignement. Dans le test Inpulsis avec ofev® , la fréquence des patients présentant une hémorragie légèrement plus élevée dans le groupe utilisant ofev® (10,3%) que dans le groupe placebo (7,8%). L’hémorragie néonatale est l’hémorragie la plus courante. Des hémorragies graves surviennent avec une fréquence faible et similaire dans deux groupes (groupes placebo : 1,4 % ; groupes utilisant ofev®  : 1,3%).

    Les patients dont on sait qu'ils présentent un risque de saignement comprennent les patients qui ont tendance à saigner pour des raisons génétiques ou les patients qui prennent des doses adéquates d'anticoagulants qui ne sont pas sélectionnés dans les études Inpulsis. Par conséquent, uniquement ofev® pour ces patients lorsque les bénéfices pronostiques sont hors des risques potentiels. Dans la période post-circulante, observer des événements hémorragiques graves et non graves, dont certains entraînent la mort.

    Événements thrombolytiques aortiques

    Soyez prudent lorsque vous traitez des patients présentant un risque plus élevé de maladie cardiovasculaire, y compris de maladie coronarienne. Il est important d'envisager l'arrêt du médicament chez les patients présentant des symptômes ou des signes d'ischémie myocardique aiguë.

    Pour le traitement du CPNPC :

    La fréquence des événements thromboemboliques artériels est la même entre les deux groupes de traitement de la phase 3 de l'étude 1199.13 (Lume-Lung 1). Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus de l'étude. Cependant, il y a eu une augmentation de la fréquence des événements thromboemboliques artériels sur fibrose pulmonaire spontanée (FPI) lors de l'utilisation de monomères avec le nintedanib.

    Pour le traitement de la FPI :

    Les patients ayant des antécédents récents d'infarctus du myocarde ou d'accident vasculaire cérébral ont été exclus des tests Inpulsis. L'embolie thrombolytique aortique n'est pas régulièrement rapportée : plus de 0,7 % des patients du groupe placebo et 2,5 % des patients du groupe de traitement par nintedanib.

    Bien que les événements d'adultère reflétant une anémie cardiaque soient les mêmes entre les groupes nintedanib et placebo, la proportion de patients présentant un infarctus du myocarde dans le groupe nintedanib est plus élevée (1,6 %) que dans le groupe placebo (0,5%).

    Thrombose veineuse

    Pour le traitement du CPNPC :

    Les patients traités par ofev® présentent une augmentation du risque de thrombose veineuse, notamment de thrombose veineuse profonde. Nécessité de surveiller de près les événements thrombolytiques chez ces patients. ofev® doit cesser d'utiliser ofev® chez les patients présentant des réactions de thrombose veineuse mettant la vie en danger.

    Pour le traitement de la FPI :

    Dans les tests Inpulsis, aucune augmentation du risque de thrombose veineuse n'a été observée chez les patients traités par Nintedanib. Sur la base du mécanisme d'action du nintedanib, le risque d'embolie thrombotique peut être accru chez le patient.

    Ponction du tractus gastro-intestinal

    Compte tenu du mécanisme d'action du nintedanib, le patient peut présenter un risque accru de perforation gastro-intestinale.

    Pour le traitement du CPNPC :

    La fréquence des perforations gastro-intestinales est la même entre les groupes de traitement dans la recherche Lume-Lung 1. Il est nécessaire d'être particulièrement prudent lors du traitement de patients ayant subi une chirurgie abdominale avant ou ayant des antécédents récents de perforation d'un organe creux. Par conséquent, seul ofev® doit être débuté au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure, y compris une chirurgie abdominale. Le traitement doit être arrêté ofev® définitivement chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale.

    Pour le traitement de la FPI :

    Dans les tests Inpulsis, aucune augmentation du risque de perforation gastro-intestinale n'a été observée chez les patients traités par Nintedanib. Des cas de perforation gastro-intestinale ont été rapportés au cours de la période post-circulation. Il est nécessaire d'être particulièrement prudent lors du traitement de patients ayant subi une chirurgie abdominale avant ou ayant des antécédents récents d'organes vides, des antécédents d'ulcères gastro-intestinaux, des poches excédentaires ou une utilisation simultanée de corticostéroïdes ou d'AINS. Par conséquent, seul ofev® doit être débuté au moins 4 semaines après une intervention chirurgicale majeure, y compris une chirurgie abdominale. Le traitement doit être arrêté ofev® définitivement chez les patients présentant une perforation gastro-intestinale.

    Entendre la guérison des blessures

    Basé sur le mécanisme d'action du médicament, le nintedanib peut réduire la cicatrisation des plaies. La fréquence de cicatrisation lente des plaies n’a pas augmenté dans les essais cliniques. Aucune étude n'a été menée pour évaluer les effets du nintedanib sur la cicatrisation des plaies. Par conséquent, le traitement par ofev® ne doit être commencé ou, en cas de suspension due à une intervention chirurgicale, réutilisé que sur la base d'une évaluation clinique de la cicatrisation adéquate des plaies.

    lécithine de soja

    Les capsules molles ofev® contiennent de la lécithine de soja (voir rubrique contre-indiquée ).

    Population spéciale

    Pour le traitement du CPNPC :

    Dans l'étude 1199.13 (Lume-Lung 1), la fréquence des événements graves graves chez les patients traités par Nintédanib et Docétaxel dont le poids corporel est inférieur à 50 kg par rapport aux patients dont le poids corporel est ≥ 50 kg ; Cependant, le nombre de patients pesant moins de 50 kg. Par conséquent, il est recommandé de surveiller de près les patients pesant

    L'effet des drogues sur la conduite automobile et l'utilisation de machines

    n'a pas été mené de recherche sur l'impact de la drogue sur la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

    conseillez aux patients d'être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines pendant le traitement par ofev® .

    Utilisation de médicaments pour les femmes pendant la grossesse et l'allaitement

    fertilité

    Pour le traitement du CPNPC :

    Sur la base d'études précliniques, il n'existe aucune preuve d'une réduction de la fertilité chez les hommes. D'après les études de toxicité semi-aiguë et prolongée, il n'existe aucune preuve que la fertilité des souris Cai soit altérée à la concentration corporelle correspondant à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) qui est de 200 mg deux fois par jour.

    Pour le traitement de la FPI :

    Sur la base d'études précliniques, il n'existe aucune preuve d'une réduction de la fertilité chez les hommes. D'après les études de toxicité semi-aiguë et prolongée, il n'existe aucune preuve que la fertilité chez les souris Cai soit altérée à la concentration corporelle correspondant à la dose maximale recommandée chez l'homme (MRHD) qui est de 150 mg deux fois par jour.

    contraceptif

    Il convient de conseiller aux femmes susceptibles d'être enceintes sous traitement par ofev® d'utiliser une contraception appropriée pendant et au moins 3 mois après la dernière dose de ofev® . Il est recommandé aux femmes susceptibles d'être enceintes pendant leur grossesse pendant qu'elles sont traitées par ofev® .

    grossesse

    Il n'existe aucune information sur l'utilisation de ofev® chez la femme enceinte, mais des études précliniques chez l'animal ont montré la toxicité du médicament sur la fertilité (voir rubrique toxicité ). Étant donné que le nintedanib peut également nuire au fœtus chez l'homme, n'utilisez pas ce médicament pendant la grossesse et devez effectuer des tests de grossesse au moins avant le traitement par ofev® .

    Les patientes ont besoin de conseils pour informer leur médecin ou leur pharmacien si elles sont enceintes pendant le traitement par ofev® .

    Si la patiente est enceinte pendant qu'elle prend ofev® , elle doit être informée des dangers potentiels pour le fœtus. Il faudrait envisager d'arrêter le traitement.

    allaiter

    Il n'existe aucune information sur l'excrétion du nintedanib et de ses métabolites dans le lait maternel. Les études précliniques montrent qu'une petite quantité de nintedanib et de ses métabolites (≤ 0,5 % de la dose) est excrétée dans le lait maternel.

    ne peut pas exclure le risque pour les bébés/jeunes enfants. Par conséquent, arrêtez d'allaiter pendant le traitement par ofev® .

    Pour le traitement du CPNPC :

    Concernant les informations sur le docétaxel liées à la fertilité, à la grossesse et à l'allaitement, veuillez vous référer aux informations sur le produit docétaxel correspondant.

    Interaction médicamenteuse

    p-glycoprotéine (P-GP)

    Le nintedanib est un substrat de la P-GP (voir rubrique propriétés pharmacocinétiques ). Dans une étude spécialisée dans les interactions médicamenteuses, l'utilisation simultanée d'un puissant inhibiteur de la P-GP, le kétoconazole, a augmenté la concentration de nintedanib à 1,61 fois sur la base de l'ASC et à 1,83 fois sur la base de la CMAX.

    Dans une étude médicamenteuse-médicament-médicament avec la rifampicine, la concentration de nintédanib a chuté à 50,3 % sur la base de l'ASC et à 60,3 % sur la base de la CMAX lors de l'utilisation simultanée avec la rifampicine par rapport à l'utilisation du nintédanib seul.

    S'ils sont utilisés avec ofev® , de puissants inhibiteurs de la P-GP (tels que le kétoconazole ou l'érythromycine) peuvent augmenter les taux de nintedanib. Dans ce cas, il est nécessaire de surveiller étroitement les patients quant à leur capacité à tolérer le nintedanib. La suspension, la réduction de dose ou les arrêts thérapeutiques sont nécessaires ofev® pour contrôler les effets secondaires (voir rubrique posologie, mode d'emploi).

    Les substances actives P-GP (telles que la rifampicine, la carbamazépine, la phénytoïne et les herbes de Saint-Jean) peuvent réduire les niveaux de nintédanib. Il est conseillé d'envisager le remplacement de ces médicaments par des médicaments d'induction non-P-GP ou d'induction au minimum lorsqu'ils sont utilisés simultanément avec ofev® .

    Nourriture

    Recommandation d'ofev® en association avec de la nourriture (voir section propriétés pharmacocinétiques ).

    Enzymes cytochromes (CYP)

    Seule une petite quantité de nintedanib est transformée en biodégradable par le chemin CYP. Le nintédanib et ses métabolites sont la racine acide libre BIBF 1202 et son complexe glucoronide est le BIBF 1202. Le glucuronide n'inhibe ni n'induit les enzymes CYP dans les études précliniques (voir propriétés pharmacocinétiques ). Par conséquent, la capacité d'interagir avec les médicaments du nintedanib, basée sur le métabolisme via le CYP, est considérée comme faible.

    Utilisation simultanée avec d'autres drogues

    La capacité du nintedanib à interagir avec les contraceptifs hormonaux non transformés.

    Pour le traitement du CPNPC :

    L'utilisation du nintedanib avec le docétaxel (75 mg/m2) ne modifie pas la pharmacocinétique des deux médicaments à un niveau significatif.

    Tyeum de drogue

    Sans objet.

    Conservation

    A conserver au réfrigérateur (2°C - 8°C). Conserver dans l'emballage pour éviter l'humidité.

    Autres médicaments

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