OFEV 150mg ベーリンガー治療 非細胞肺がん、自然発生性肺線維症の治療患者（6 ブリスター x 10 錠）
剤形 6ブリスター×10錠入り箱
仕様 ニンテダニブ
成分
| 成分情報 | コンテンツ |
| ニンテダニブ | 150mg |
用途
適応症
ofev® は、ドセタキセルと組み合わせて、進行性、転移性、または再発性の小細胞肺がん (NSCLC) 患者を治療するために使用されます。NSCLC は治療後の組織がん腫です。
ofev® は、自然発生性肺線維症 (IPF) の治療に適応され、疾患の進行を抑制します。
ファーマコキナス
薬剤グループ: 抗がん剤 - チロシンキナーゼ阻害剤。
コード ATC: L01xe31p>
作用機序
NSCLC 治療の場合:
ニンテダニブは、血管増殖因子 (VEGFR 1 ～ 3)、血小板由来増殖因子 (PDGFR α および β)、および線維芽細胞増殖因子 (FGFR 1 ～ 3) のキナーゼ酵素の活性を阻害する三次アンジオキナーゼ阻害剤です。ニンテダニブは、これらの受容体のアデノシン三リン酸 (ATP) と競合して結合し、細胞内シグナルの伝達を防ぎます。これは、内皮血液組織細胞および血管周囲の細胞や筋肉細胞の増殖と存在を決定するプロセスです。さらに、チロシン プロテイン キナーゼは FMS (FLT) -3 に類似しており、リンパ球に特異的なチロシン プロテイン キナーゼ (LCK) および癌の原因となる癌遺伝子のチロシン プロテイン キナーゼ SRC (SRC) も阻害されます。
IPF 治療の場合:
ニンテダニブは、血小板由来成長因子 (PDGFR) α および β の受容体阻害剤、線維性植物成長因子 (FGFR) 1 ～ 3、および内皮成長因子の受容体 (VEGFR 1 ～ 3) を含む小分子チロシンキナーゼ阻害剤です。ニンテダニブは、これらの受容体のアデノシン三リン酸（ATP）マウントドライブに競合して結合し、自然発生性肺線維症（IPF）の主なメカニズムを表す線維芽細胞の発生、移動、変化を決定するプロセスである細胞内シグナルの伝達を阻止します。さらに、ニンテダニブは FLT-3 キナーゼ、LCK キナーゼ、Lyn キナーゼ、SRC キナーゼも阻害します。
薬理効果
NSCLC 治療の場合:
腫瘍の過多様過多症は、腫瘍の成長、進行、転移に寄与する必須の特徴であり、主に腫瘍細胞から分泌される血管前駆体因子 (つまり VEGF や BFGF) の放出によって発症し、宿主の血管細胞や非血管細胞を引きつけて酸素の供給を促進し、血管系に栄養を与えます。前臨床試験における疾患モデルでは、ニンテダニブ療法が腫瘍の血管系の形成と維持に効果的に介入し、その結果、腫瘍の増殖が阻害され、腫瘍内の血流が停滞します。特に、移植腫瘍の治療にはニンテダニブを用いた実験が行われ、腫瘍内の毛細血管密度が急速に減少し、ルージェ細胞が血管と腫瘍内の灌流を覆います。
磁気共鳴測定 (DCE - MRI) は、ヒトにおけるニンテダニブの抗血管肥大効果を示しています。この効果は用量によっては明らかではありませんが、用量 200 mg 以上でほとんどの観察反応が見られます。ロジスティック回帰分析では、抗血管増殖とニンテダニブのレベルの間に統計的有意性が示されています。この DCE - MRI 結果は、24 ～ 48 時間の初回投与後に見られ、数週間の連続治療後にも維持または増加さえありました。 DCE - MRI 反応と、臨床的に大幅に減少した標的病変の結果との間に相関関係はありませんが、DCE - MRI 反応は疾患の安定性と関連しています。
IPF 治療の場合:
FGFR と PDGFR のシグナル ウォーターフォールの活性化は、肺線維芽細胞/筋線維腫、および自然発生性肺線維症で区別される細胞の成長と遊走に関与する決定的な要因です。現在、自然発生性肺線維症に対する VEGFR 阻害剤の考えられる影響は完全には明らかにされていません。分子レベルでは、ニンテダニブは、細胞内キナーゼ受容体のアデノシン三リン酸（ATP）マウントに結合することにより肺線維芽細胞の発達と遊走を仲介するシグナルウォーターフォールを阻害し、バイナリー受容体の自動リン酸化による交差活性化を妨げると考えられています。 Vitro では、標的受容体はナノレベルの低濃度でニンテダニブによって阻害されます。自然発生的な肺線維症患者では、ニンテダニブは PDGF、FGF、VEGF によって刺激された細胞の増殖を EC50 値 (11 nmol/l に相当) で阻害します。 5.5nmol/l以上1nmol/l未満。ニンテダニブは、100 ～ 1000 nmol/l の濃度で、PDGF、FGF、VEGF によって引き起こされる線維芽細胞の移動も阻害し、TGF-ベータ 2 センサーによる筋腫の筋線維芽細胞への変換も阻害します。肺線維症におけるニンテダニブの活性機構における抗血管活性の役割は明らかではありません。 In Vivo 研究では、ニンテダニブは抗繊維効果と抗炎症効果を示しています。
動的薬物動態
ニンテダニブの薬物動態 (PK) は直線的であると考えることができます (つまり、複数回用量のデータから抽出できる単回用量データ)。複数回投与した場合の薬物の蓄積は、CMAX で 1.04 倍、AUCT で 1.38 倍です。ニンテダニブの底濃度は 1 年以上安定しています。
吸収:
ニンテダニブは、完全に食事した状態 (0.5 ～ 8 時間) でソフトゼラチン カプセルを摂取した後、約 2 ～ 4 時間で血漿中の最大濃度に達します。 100 mg 用量の絶対バイオアベイラビリティは、健康なボランティアでは 4.69% (KTC 90%: 3,615-6.078) です。薬物の吸収とバイオアベイラビリティは、輸送や初期代謝の影響により低下します。
ニンテダニブ レベルの増加に応じて用量の比例関係が計算されます (用量範囲は 50～450 mg を 1 日 1 回、150～300 mg を 1 日 2 回)。血漿中濃度は、投薬後少なくとも 1 週間以内に安定した状態に達しました。
食後、ニンテダニブ濃度は空腹時の薬剤と比較して約 20% 増加し（KTC: 95.3-152.5%）、吸収は遅くなりました（空腹時の Tmax 中央値： 2 時間、いいえ： 3.98 時間）。
分布
ニンテダニブは、少なくとも 2 段階の分布の動態に従います。静脈内注入後、大量の薬物が分布しました (VSS: 1050 L、45.0% GCV)。
ニンテダニブの in vitro におけるヒト血漿中のタンパク質凝集率は 97.8% です。アルブミン血清は主要な結合タンパク質と考えられています。ニンテダニブは血漿比が優先され、血漿/血漿比は 0.869 です。
代謝
ニンテダニブに対する一般的な代謝反応は、bibf 1202 遊離酸ベースの酸を構成するエステラーゼ酵素による加水分解反応です。次に、BIBF 1202 は、UGT 酵素、つまり UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8、UGT 1A10 によってグルクロニドに結合され、BIBF 1202 グルクロニドとなります。主要な酵素として CYP 3A4 が関与する CYP 代謝経路を介して生物学的に変換されたニンテダニブは、ほんの少量です。 ヒトにおける ADME 研究では、血漿中の CYP に依存する主要な代謝産物を検出することはできません。ビトロでは、代謝はエステル加水分解反応による約 25% と比較して約 5% を占める CYP に依存します。
NSCLC 治療の場合:
インビボ臨床実験では、BIBF 1202 は有効成分の標的受容体で活性を示しますが、BIBF 1202 の有効性は記録されていません。
除去
静脈内注入後の血漿の総クリアランスは高くなります (Cl: 1390 ml/分、28.8% GCV)。薬物投与量の約 0.05% (GCV 31.5%) は、経口投与後 48 時間以内に有効成分の未変化形態で尿中に排泄され、静脈内注入後は投与量の約 1.4% (GCV 24.2%) が排泄されます。腎クリアランスは 20 ml/分 (32.6% GCV) です。 [14C]にマウントされたニンテダニブを服用した後、放射性物質は主に糞便/胆汁分泌を通じて排泄されます（用量93.4%、GCV 2.61%）。腎臓からの排泄は総クリアランスにわずかしか寄与しません (0.649%、26.3% GCV)。薬を服用してから4日以内に完全に（90％以上）回復すると考えられます。ニンテダニブの最終廃棄時間は約 10～15 時間 (約 50% GCV) です。
濃度の関係 - 反応
NSCLC 治療の場合:
薬物動態探索分析 (PK) では、不利な効果であり、ニンテダニブ濃度が高いほど肝酵素の増加と関連する傾向がありますが、胃腸管での有害事象は伴いません。
PK 効果分析は行われていません。臨床の最終評価基準として。ロジスティック回帰は、ニンテダニブ レベル間の統計的有意性を示し、DCE-MRI に反応します。
IPF 治療の場合:
濃度反応分析は、その関係がフェーズ II および III の使用範囲の濃度間の最大効率と類似しており、EC50 との年間 fVC 比が約 3～5 ng/ml (相対標準誤差: 54～67%) であることを示しています。安全ですが、ニンテダニブ レベルの間には弱い関係があるようです。血漿中のALTおよび/またはASTの増加。実際の投与量は、血漿中の薬物濃度のリスクを決定する危険因子を除外しない場合でも、いかなる程度であっても下痢のリスクよりも優れた予測因子である可能性があります (薬物服用時の警告と注意の部分を参照してください)。
内部要因と外部要因。特別な集団ニンテダニブのPK特性は、健康なボランティア、自然発生性肺線維症患者、がん患者において同じです。集団薬物動態分析（poppk）および記述研究の結果に基づくと、ニンテダニブ濃度は、性別（調整可能な体重）、軽度および中等度の腎不全（クレアチニンクリアランスによって評価）、肝転移、Ecogによる状態スケール、アルコールレベル、またはP-GP遺伝子型の影響を受けません。一般的な薬物動態分析では、年齢、体重、人種に応じてニンテダニブ濃度に中程度の影響が及ぶことが示されています。 Lume-Lung 1 臨床試験で観察された濃度については個人差が大きいため、これらの影響は臨床的意義とはみなされません (薬を服用する際の警告と注意事項を参照)。
年齢
ニンテダニブのレベルは年齢とともに直線的に増加します。 AUCT、SSは、中央値62の患者と比較して、45歳の患者（5番目の値）では16％減少し、76歳の患者（95番目の値）では13％増加しました。 人口の約 5% が 75 歳以上です。
は子供の集団を対象とした研究を行っていません。
体重
体重とニンテダニブ レベルとの相関関係が記録されています。 AUCT、SS は、中体重患者 71.5 kg と比較して、体重 50 kg の患者では 25% 増加し（5 番目の値）、体重 100 kg の患者では 19% 減少しました（95 番目の差分値）。
人種
中国人、台湾人、インドの患者におけるニンテダニブ濃度の集団の平均は 33 ～ 50% 高く、日本人患者では 16% 高くなっています。韓国人の値は白人より 16 ～ 22% 低い (補正体重)。黒人に関するデータは非常に限られていますが、それでも白人と同じ値です。
NSCLC 治療の場合:
ただし、濃度に関しては個人間の大きなばらつきに基づいて、これらの影響は臨床的重要性とはみなされません。
肝不全
別の単回投与相試験および健康な患者との比較。ニンテダニブ濃度は、軽度の肝臓ボランティアにおける CMAX および AUC に基づいており、2.2 倍以上です。 (Child Pugh A; 90% CI は、cmax についてはそれぞれ 1.3 ～ 3.7、AUC については 1.2 ～ 3.8 を尊重します)。肝不全の平均的なボランティア（チャイルド・ピューB）では、健康なボランティアと比較して、CMAXに基づく濃度は7.6倍（90% CI 4.4～13.2）、AUCに基づく濃度は8.7倍（90% CI 5.7～13.1）より高かった。重度の肝不全患者では研究しないでください。
ピルフェニドンとの同時使用
IPF 治療の場合:
ニンテダニブとピルフェニドンの同時使用の研究は、自然発生性肺線維症の日本人患者を対象とした並行グループデザイン研究で実施されています。 24人の患者がニンテダニブ150mgを1日2回、28日間投与された。特に、13人の患者はピルフェニドンの長期使用中にニンテダニブでさらに治療を受け、11人の患者はニンテダニブを使用した。ニンテダニブ濃度は、ニンテダニブのみを使用する場合よりも、ピルフェニドンと同時に治療した場合の方が低くなる傾向があります。ニンテダニブはピルフェニドンの薬物動態に影響を与えません。使用時間が短く、患者数が少ないため、この調整の安全性と有効性について結論を出すことは不可能です。
薬物と相互作用する能力 - 薬物
代謝
ニンテダニブ、BIBF 1202、および BIBF 1202 グルクロニドは反応しないため、ニンテダニブと CYP、CYP 阻害剤、または CYP 誘導物質の基質との間の相互作用が起こることが予想されます。臨床試験および治験では CYP 酵素を阻害または刺激します。また、ニンテダニブは CYP 酵素によって負のレベルで変換されません。
配送
ニンテダニブは P-GP の基質です。ニンテダニブとこの輸送との相互作用については、この薬の相互作用のセクションを参照してください。ニンテダニブは、OatP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OATP-2B1、OATP-OATP、または MRP-2 ではないことが示されています。ニンテダニブはBCRPの基質ではありません。臨床的重要性が低いと考えられる、in vitro での低オクテル、BCRP、および P-GP を阻害する能力のみを記録します。この記録は、OCT-1 の基質としてのニンテダニブにも同じことが当てはまります。
服用する前に OFEV 150mg ベーリンガー治療 非細胞肺がん、自然発生性肺線維症の治療患者（6 ブリスター x 10 錠）
使用方法
Ofev® カプセルは経口的に使用され、食事と一緒に使用し、錠剤全体を水とともに飲み込み、錠剤を噛んだり砕いたりしないでください。
NSCLC 治療の投与量
:
ofev® による治療は、抗がん剤治療の経験豊富な医師によって開始され、監督される必要があります。
ドセタキセルの投与量、用法、および投与量の調整方法については、対応するドセタキセル製品情報を参照してください。
ofev® の推奨用量は、200 mg を 1 日 2 回、約 12 時間の間隔で、ドセタキセルによる 21 日間の標準治療サイクルの 2 日目から 21 日目に投与します。
ドセタキセル化学療法を行った同日 (= 1 日目) には ofev® を使用しないでください。
1 日あたりの最大推奨摂取量である 400 mg を超えないようにしてください。
患者は、ドセタキセルを中止した後も臨床上の利点がまだある場合、または許容できない毒性が発生するまで、 ofev® による治療を続けることができます。
IPF 治療の場合:
医師は IPF の診断と治療の経験があるため、 ofev® による治療を開始する必要があります。
ofev® が推奨する用量は、150 mg を 1 日 2 回、約 12 時間間隔で使用します。
1 日の最大用量 300 mg を超えないようにしてください。
投与量の調整
NSCLC 治療の場合:
副作用を管理する ( 表 1 および 2 を参照) ための最初の対策は、重大な副作用が治療を継続できる程度 (程度 1 または初期レベル) に回復するまで ofev® による治療を中止することです。 ofev® は用量を減らして再使用することが可能です。 表 1 および 表 2 に記載されているように、各個人の安全性と耐性に基づいて、1 日あたり約 100 mg の各用量（つまり、1 回あたり 50 mg 減らす）を推奨します。
患者が 100 mg の 1 日 2 回の投与に耐えられず、副作用がまだ続く場合は、 ofev® による治療を中止する必要があります。
エナメル質アミノトランスフェラーゼ (AST) / アラニン アミノトランスフェラーゼ (ALT) の大幅な増加があり、総ビリルビン タンクが ULN の 2 倍以上、アルカリ ホスファターゼ ALKP が ULN の 2 倍未満と組み合わせて、通常の限界値 (ULN) の 3 倍を超えた場合 ( 表 2 ofev® を参照。 による永久治療を終了する必要があります。 ofev® 、他の理由で検出されない限り。
表 1: 下痢、嘔吐、副作用の場合、または肝酵素ハイパー酵素以外の血液学に関連しない場合は、 ofev® の用量調整を推奨します ( 表 2 を参照)。
または
下痢止め治療にもかかわらずレベル 3 以上の下痢 **
薬剤の使用を中止し、レベル 1 または初期レベルまで回復した後、用量を 200 mg 1 日 2 回から 150 mg 1 日 2 回に減らします。また、検討する場合は、用量を 2 回減らす必要があります - 150 mg 1 日 2 回から 100 mg 1 日 2 回に減らします。
および/または
制吐治療にもかかわらずレベル 3 以上の吐き気 **
レベル 3 以上の血液学に関連するその他の副作用。
** 薬物服用時の 警告と注意 セクションも参照してください。
表 2: AST および/または Alt およびビリルビンが増加した場合の ofev® (ニンテダニブ) の推奨用量調整。 または AST および/または ALT 値を ULN の 5 倍以上に増加します。 alkp: アルカリホスファターゼ。 Uln: 上限正常 (通常の制限を超えています)。 IPF 治療の場合: 必要に応じてさらに多くの症状を治療することに加えて、 ofev® の副作用 ( 服用時の警告と注意、 薬の望ましくない効果 の項目を参照) には、特定の副作用が治療継続が許可されるレベルに回復するまで用量を減らしたり、一時的に中止したりすることが含まれる場合があります。 ofev® による治療は、通常の用量 (150 mg を 1 日 2 回) または減量 (100 mg を 1 日 2 回) で継続できます。患者が 100 mg の 1 日 2 回の投与に耐えられない場合は、 ofev® による治療を中止することをお勧めします。 ULN の 3 倍を超えるトランスアミナーゼ エナメル質 (AST または ALT) の増加により治療を中止した場合、トランスアミナーゼ エナメル質が初期限界に戻ったら、通常用量 (150 mg を 1 日 2 回) または減量した用量 (100 mg を 1 日 2 回) で ofev® による再治療を開始し、その後通常用量 (1 日 150 mg) に増量することができます。 ( 薬を服用する際の警告と注意、 薬の望ましくない影響 のセクションを参照してください)。 特別な集団 子供 小児における ofev® の安全性と有効性は臨床試験で研究されていません。 高齢患者 (65 歳以上) 65 歳未満の患者と比較して、高齢患者の安全性と有効性には全体的な差異はありません。患者の年齢に応じて開始用量を調整する必要はありません ( 薬物動態特性 のセクションを参照)。 レース 集団の薬物動態分析 (-PK) に基づいて、使用前に ofev® の用量を調整する必要はありません ( 薬物動態特性 を参照)。黒い肌の患者に関する安全性データは限られています。 体重 集団の薬物動態分析 (-PK) に基づいて、使用前に ofev® の用量を調整する必要はありません ( 薬物動態特性 を参照)。 腎不全 ニンテダニブの単回投与量の 1% 未満が腎臓から排泄されます ( 薬物動態特性 を参照)。軽度から中等度の腎不全患者では開始用量を調整する必要はありません。重度の腎障害（クレアチニンクリアランス 肝不全 ニンテダニブは主に胆汁/肥料を介して排泄されます (90% 以上)。肝機能障害のある患者では、体内の薬物濃度が増加します (チャイルド ピュー A、チャイルド ピュー B; 薬物動態特性 のセクションを参照)。 肝不全のチャイルド ピュー B および C の患者におけるニンテダニブの安全性と有効性は研究されていません。 中程度および重篤な患者 (チャイルド ピュー B) の治療に ofev® を使用することは推奨されません。 動的特性を参照してください。 . NSCLC 治療の場合: 臨床データに基づくと、軽度の肝障害のある患者では開始用量を調整する必要はありません (小児ピュー A、セクション 薬物服用時の警告と注意 を参照してください)。 IPF 治療の場合: 軽度の肝不全患者（チャイルド ピュー A）の場合、 ofev® の推奨用量は 100 mg を 1 日 2 回、約 12 時間の間隔で服用します。 軽度の肝不全 (チャイルド ピュー A) の患者では、副作用を抑えるために治療の一時停止または中止を検討することをお勧めします。 過剰摂取の場合は、治療を中止し、適切な一般的なサポート措置を開始することをお勧めします。 IPF 治療の場合: Inpulsis テストでは、患者が誤って合計 21 日間で 600 mg の用量を摂取しました。重大ではない不利益 (鼻咽頭炎) が、誤った投与期間中に発生して解消されましたが、そのような事象は報告されていません。 1 回分の投与を忘れた場合はどうすればよいですか?ただし、次の服用までにリラックスできる時間が短すぎる場合は、服用をスキップし、薬のカレンダーを継続してください。飲み忘れた分を補うために 2 回分を使用しないでください。
副作用
安全記録の概要。
選択的副作用に対処するには、 薬を服用する際の警告と注意 をご覧ください。
NSCLC 治療の場合:
以下で提供される安全性データは、コード 1199.13 (Lume-Lung 1) の二重ランダム設計による、進行性、転移性、または治療後の NSCLC 患者におけるドセタキセルとの併用ニンテダニブ療法とドセタキセルのプラセボ併用との比較による第 3 相における世界規模の重要な研究に基づいています。ニンテダニブによって特徴付けられる最も一般的な副作用は、下痢、肝臓酵素（ALTおよびAST）の値の増加、および嘔吐です。 表 3 臓器系 (SOC) の分類に従った副作用の概要。
表 3: NSCLC 患者の有害事象に基づく副作用の分類は、組織癌です。
次の用語は、発生頻度に応じて副作用を分類するために使用されます: 非常に一般的 (≧ 1/10)、一般的 (≧ 1/100 ～
頻度
代理店システム
非常に人気があります
(≥ 1/10)
人気
(≥ 1/100
人気がありません
(≥ 1/1000
エアカー。
感染 1.
電解質の不均衡。
脱水症状。
体重を減らす。
高血圧。
嘔吐。
吐き気。
腹痛。
口内炎。
膵炎。
皮膚の発疹。
2) ニンテダニブとドセタキセルの併用治療を受けた患者では、ドセタキセルと併用したプラセボ患者と比較して頻度は増加しません。
3) IPF および NSCLC の治療にニンテダニブを使用している患者で膵炎イベントが報告されています。これらのイベントのほとんどは IPF 患者で報告されています。
望ましくない効果について説明します:
下痢
ニンテダニブ群の腺がん患者では 43.4% (>レベル 3: 6.3%) で下痢が発生しました。副作用のほとんどは、ドセタキセルの使用と密接な関係で現れます。ほとんどの患者は、治療を中止し、下痢止め療法を使用し、ニンテダニブの用量を減らすと下痢が回復します。
下痢の場合に推奨される対策と用量の調整については、 薬を服用する際の警告と注意事項 および 用量、用法 を順に参照してください。
酵素過剰と低血糖
肝臓に関連する副作用は、ニンテダニブで治療を受けた患者の 42.8% で発生します。これらの患者の約 3 分の 1 には、レベル 3 以上の肝臓に関連する重度の副作用が見られます。肝臓指標が上昇している患者では、階段図の使用が適切な手段として確立されており、治療を中止する必要があるのは患者の 2.2% だけです。ほとんどの患者では、肝臓指標の上昇により回復する可能性があります。
特別な患者グループに関する情報、肝酵素とビリルビンが増加した場合の推奨される対策と用量の調整については、 薬を服用する際の警告と注意事項 および 用量、用法 を順に参照してください。
中性白血病、好中球減少症熱、血液感染症
好中球減少症の合併症として、出血と好中球減少熱が報告されています。出血感染率（1.3％）と好中球減少症発熱（7.5％）は、ニテンダニブで治療した場合、プラセボ群と比較して増加しました。治療中の血球数のモニタリングは、特にドセタキセルと併用した治療過程において重要です ( 薬物服用時の警告と注意 セクションを参照)。
出血
循環後期間では、重篤および非重篤な出血事象が発生し、その中には抗凝固療法や出血を引き起こす可能性のある薬剤の有無にかかわらず、死に至るものもあります。循環後の出血イベントには、消化管、呼吸器系、中枢神経器官が含まれますが、これらに限定されません。最も一般的なのは呼吸器系です ( 薬を服用する際の警告と注意点 を参照してください)。
消化管穿刺
薬剤の作用機序に基づいて、ニンテダニブで治療を受けた患者では胃腸穿孔が発生する可能性があります。ただし、患者が穿孔を起こす頻度は低いです。
末梢神経障害
ドセタキセルによる治療時に末梢神経障害が発生することも知られています。末梢神経障害は、プラセボで治療された患者の 16.5%、ニンテダニブで治療された患者の 19.1% で報告されています。
IPF 治療の場合:
ニンテダニブは、自然発生性肺線維症 (IPF) 患者 1,529 人を対象とした臨床試験で研究されています。
以下で提供される安全性データは、ランダム設計、二重盲検の 2 つの第 3 相試験に基づいており、1,061 人の患者を対象にプラセボによって検証され、治療群とニンテダニブ 150 mg を 1 日 2 回、52 週間プラセボ群と比較しました (インパルシス-1 およびインパルシス-2)。
最も頻繁に報告される事象は、下痢、吐き気、嘔吐、腹痛、食欲減退、体重減少、肝酵素の増加など、ニンテダニブの使用に関連したものです。
表 4: 患者 IPF における頻度別に分類された副作用の概要
次の用語は、発生頻度に応じて副作用を分類するために使用されます: 非常に一般的 (≥ 1/10)、一般的 (≥ 1/100 ～
頻度
代理店システム
非常に人気があります
(≥ 1/10)
人気
(≥ 1/100
人気がありません
(≥ 1/1000
血液疾患とリンパ系 体重が減少します。 吐き気。 腹痛。 2) 重篤および非重篤な出血事象が観察され、その一部は循環後の期間に死に至る。 望ましくない効果について説明します: 下痢 ニンテダニブで治療を受けた患者の 62.4% で下痢が報告されています。この事象の重症度は、ニンテダニブで治療された患者の 3.3% であると報告されました。下痢を患っている患者の 3 分の 2 以上が、治療開始から最初の 3 か月以内にこの副作用を報告しています。下痢により、患者の 4.4% では治療が永久に中止されます。その他の事象は、下痢止め療法、投与量の減量、または治療の中止によって制御できます ( 薬物服用時の警告と注意 セクションを参照)。 肝臓酵素 ニンテダニブで治療を受けた患者の 13.6% で肝臓酵素の増加 ( 薬物服用時の警告と注意 のセクションを参照) が報告されています。ハイパーエンザイム酵素は回復可能であり、臨床症状を伴う肝疾患とは関係ありません。特別な患者グループに関するその他の情報、下痢や肝酵素の増加の場合の推奨される対策と用量の調整については、 薬を服用するときの警告と注意事項 および 用量、用法 を順に参照してください。 薬の使用時に有害な反応が発生した場合は、直ちに医師または薬剤師に知らせてください。
警告
薬を使用する前に、説明書をよく読み、以下の情報を参照する必要があります。
禁忌
ニンテダニブ、Lac、大豆、または薬剤の賦形剤に対する感受性がわかっている患者における ofev® の使用は禁忌です (項目 成分配合 を参照)。
妊娠中の ofev® の使用は禁忌です (セクション 妊孕性、妊娠および授乳中の母親 を参照)。
NSCLS 治療の場合:
ドセタキセルの禁忌については、対応するドセタキセル製品情報を参照してください。
使用上の注意
消化器疾患
NSCLS 治療の場合:
下痢は最も頻繁に起こる胃腸疾患であり、ドセタキセルの使用と密接な関係で現れます ( 薬物の望ましくない効果 の項目を参照)。 Lume-Lung 1 臨床試験 ( 臨床試験 セクションを参照) では、ほとんどの患者に軽度から中程度の軽度の下痢が見られました。ドセタキセルによる単独治療では患者の3.6%と比較して、併用治療では3度以上の下痢を起こした患者は6.3%でした。最初の兆候がある場合は、適切な水分補給とロペラミドなどの下痢止め薬の使用によって下痢を治療する必要があり、場合によっては ofev® による治療を一時停止、投与、または中止する必要があります ( 用量、 用法 のセクションを参照)。
吐き気と嘔吐は、主に軽度から中程度のレベルで、最も頻繁に起こる胃腸の有害事象です ( 薬の望ましくない影響 の項目を参照)。長引く症状が適切に対処された場合（嘔吐止め治療を含む）、治療用の ofev® の用量を減らす、一時停止、または中止する必要がある場合があります（ 用量、用法 のセクションを参照）。
脱水症状の場合は、輸液と電解質を補給してください。他の消化器系有害事象が発生した場合は、血漿中の電解質濃度を監視する必要があります。
IPF 治療の場合:
Inpulsis テスト ( 臨床試験 のセクションを参照) では、下痢が最も頻繁に起こる胃腸イベントであり、プラセボと比較した ofev® で治療された患者では 18.4% であるのに対し 62.4% に相当します ( 薬剤の望ましくない効果 の項目を参照)。ほとんどの患者では、この現象は軽度から中程度のレベルであり、治療開始から最初の 3 か月以内に現れます。下痢によりニンテダニブの投与が中止される患者は 10.7% 以上で、患者の 4.4% はニンテダニブの使用を中止します。
下痢の最初の兆候がある場合は、十分な水分補給とルーパミドなどの下痢止めによる治療が必要であり、場合によっては治療を中止する必要があります。 ofev® の減量 (100 mg を 1 日 2 回) または通常の用量 (150 mg を 1 日 2 回) で再度治療できます。症状の治療にもかかわらず重度の持続的な下痢の場合は、 ofev® の使用を中止することをお勧めします。
吐き気と嘔吐は、最も一般的に報告される有害事象です ( 薬の望ましくない効果 を参照)。嘔吐と吐き気のあるほとんどの患者のレベルは軽度から中等度です。吐き気により、患者の 2.0% がニンテダニブの使用を中止します。嘔吐により、患者の 0.8% で使用が中止されます。
適切な対症療法 (制吐薬による治療を含む) にもかかわらず症状が持続する場合は、投与量を減らすか治療を中止する必要がある場合があります。減量した用量（100 mgを1日2回）または通常の用量（150 mgを1日2回）で治療を継続できます。重篤な症状が持続する場合は、 ofev® の使用を中止する必要があります。
下痢や嘔吐は、脱水症状や電解質の不均衡を引き起こす可能性があります。
好中球減少症と血液感染症
NSCLC 治療の場合:
CTCAE による好中球減少症の頻度> ドセタキセル治療と比較して、 ofev® とドセタキセルの併用患者では、度 3 が高くなります。出血や好中球減少症などの次の合併症も発生します。
治療期間中、特にドセタキセルと併用する治療期間中は、血液製剤を監視する必要があります。血液製剤のモニタリングは、各治療サイクルの開始時から、ニンテダニブとドセタキセルの併用治療を受けている患者の血液製剤が最低レベル（NADIR）になる頃、および最終調整治療後に臨床的に適応がある場合に、定期的に実施する必要があります。
肝機能
ofev® の安全性と有効性は、平均的な肝不全 (チャイルド ピュー B) または重度の肝不全 (チャイルド ピュー C) の患者を対象として研究されていません。したがって、これらの患者の ofev® による治療には推奨されません ( 薬物動態特性 のセクションを参照)。
NSCLC 治療の場合:
軽度の肝不全患者では薬物濃度が上昇するため、副作用のリスクが増加する可能性があります (チャイルド ピュー A、 投与量、使用方法 を参照)。
は、ニンテダニブによる治療中に薬剤によって肝臓障害が引き起こされた症例を記録しています。
ニンテダニブを使用すると、多くの場合、肝臓酵素 (ALT、AST、ALKP (アルカリホスファターゼ))、ガンマ-グルタミルトランスフェラーゼ (GGT) およびビリルビンの増加が伴います。ほとんどの場合、この増加は回復できます。
女性とアジア人の患者は肝酵素が増加するリスクが高くなります。
患者のニンテダニブ濃度は直線的に増加し、体重と逆相関するため、肝酵素が増加するリスクが高まる可能性があります ( 薬物動態特性 のセクションを参照)。これらの危険因子を持つ患者に対する正しいモニタリングの推奨事項。
ofev® とドセタキセルの併用を開始する前に、トランスアミナーゼ、alkp、ビリルビン酵素の濃度を確認する必要があります。これらの値は、治療期間中、つまり、ドセタキセルを中止した後も治療として ofev® を使用し続ける場合、各治療サイクルの開始時および毎月のドセタキセルと併用する期間の臨床指標または定期モニタリングの際にモニタリングする必要があります。
肝酵素が増加した場合は、 ofev® による治療を中断、減量、または中止する必要がある場合があります ( 投与量、使用方法 / 表 2 を参照)。肝臓酵素の増加の他の原因を見つけ、必要に応じて対応する解決策を講じる必要があります。
ビリルビンが ULN の 2 倍以上、ALKP が ULN の 2 倍未満と組み合わせて肝酵素の値に重大な変化がある場合（AST/ALT が ULN の 3 倍を超えて増加）、 ofev® による治療を中止する必要があります。他の原因が検出されない限り、 ofev® による永久治療を終了する必要があります (セクション 投与量、使用法 / 表 2 を参照)。
IPF 治療の場合:
軽度の肝不全患者では薬物濃度が上昇するため、副作用のリスクが増加する可能性があります (Child Pugh A)。軽度の肝不全患者（チャイルド ピュー A）は、 ofev® の減量治療を受ける必要があります（ 用量、用法および薬物動態特性 のセクションを参照）。
は、ニンテダニブによる治療中に薬剤によって肝臓障害が引き起こされた症例を記録しています。
ニンテダニブを使用すると、肝臓酵素 (ALT、AST、ALKP、ガンマ グルタミル トランスフェラーゼ (GGT)) とビリルビンが増加します。トランスアミナーゼエナメル質の増加は、治療の用量を減らすか、治療を中断すると可逆的です。肝トランスアミナーゼ酵素検査は、 ofev® による治療を開始する前に検査し、ビリルビン値を検査する必要があります。その後は定期的に（たとえば、患者の診察ごとに）、または臨床的に必要な場合に検査する必要があります。
低体重 (65 kg 未満) の患者、女性、アジア人の患者は肝酵素のリスクが高くなります。
ニンテダニブの濃度は患者の年齢とともに直線的に増加するため、肝酵素の増加リスクが高くなる可能性があります ( 薬物動態特性 のセクションを参照)。
これらの危険因子を持つ患者を注意深く監視するようアドバイスします。
男性のトランスアミナーゼ (AST または ALT) が正常限界 (ULN) の 3 倍を超えて増加した場合は、用量を減らすか ofev® による治療を中止することを推奨し、患者を注意深く監視する必要があります。トランスアミナーゼ酵素が元の値に戻ったら、通常の用量 (150 mg を 1 日 2 回) に増やすか、 減量した用量 (100 mg を 1 日 2 回) で ofev® による治療を開始し、その後通常の用量を増やすことができます ( 用量、用法 / 推奨用量 の項目を参照)。検査で肝酵素の増加が示された場合、黄疸などの追加の臨床症状または肝臓損傷の兆候がある場合は、 ofev® による治療を永久に中止する必要があります。肝酵素の他の原因を考慮する必要があります。
出血
NSCLC 治療の場合:
VEGFR 阻害剤を使用すると、出血のリスクが増加する可能性があります。 ofev® を使用した臨床試験 (Lume-Lung 1) では、両方の治療グループの出血頻度は同様でした。軽度から中等度の鼻血が最も一般的な出血です。気道のアンバランスや脳の死亡や出血についての報告はありません。出血事象は主に腫瘍に関連した死亡につながります。
循環後の期間では、重篤および非重篤な出血事象が観察され、その一部は死につながります。患者の 3/4 に出血事象が発生しているため、 ofev® による治療を継続する場合はメリットとリスクを慎重に評価し、 ofev® による治療の中止を検討してください。 ofev® による治療を継続する場合は、毎日の用量を減らすことをお勧めします (セクション 用量、用法/表 1 を参照)。
最近肺出血があった患者 (2.5 ml を超える真っ赤な血液) および X 線で大きな血管の局所浸潤の証拠がある中心部に腫瘍がある患者、または X 線で洞窟腫瘍または壊死性腫瘍の証拠がある患者は、臨床試験から除外されます。したがって、これらの患者には ofev® を治療しないことをお勧めします。
安定した脳転移
適切な治療を受けた脳転移患者では脳出血の頻度は増加せず、 ofev® による治療を開始する 4 週間以上前でも安定しています。ただし、これらの患者の脳出血の兆候や症状を注意深く監視する必要があります。
進行性脳転移
進行性転移のある患者は臨床試験から除外され、 ofev® による治療は推奨されません。
遺伝により出血しやすい患者、または ofev® による治療を開始する前に抗凝固療法を全量受けた患者に関するデータはありません。低分子量ヘパリンまたはアセチルサリチル酸を使用している患者では、出血の頻度は増加しません。治療中に血管血栓症を患った患者や抗凝固剤が必要な患者は、 ofev® の使用を継続することができ、出血頻度の増加は見られません。ワルファリンやフェンプロクモンなどの抗凝固薬と併用している患者の場合、プロトロンビン、Inr、臨床的出血を定期的にモニタリングします。
IPF 治療の場合:
VEGFR 阻害剤を使用すると、出血のリスクが増加する可能性があります。 ofev® を使用したインパルシス テストでは、 ofev® を使用したグループ (10.3%) で出血が見られた患者の頻度がプラセボ グループ (7.8%) よりわずかに高かった。新生児出血は最も一般的な出血です。重篤な出血事象は 2 つのグループで低頻度かつ同様の頻度で発生しています（プラセボ グループ: 1.4%、 ofev® を使用したグループ: 1.3%）。
出血のリスクがあることが知られている患者には、遺伝により出血しやすい患者や、適切な用量の抗凝固剤を服用している患者が含まれており、Inpulsis 研究では選択されていません。したがって、これらの患者に対する ofev® は、予後の利益が潜在的なリスクを超えた場合にのみ行われます。循環後の期間では、死につながる重篤および非重篤な出血事象を観察します。
大動脈血栓溶解性イベント
冠動脈疾患を含む心血管疾患のリスクが高い患者の治療には注意が必要です。急性心筋虚血の症状または徴候がある患者では、薬剤の中止を検討することが重要です。
NSCLC 治療の場合:
動脈血栓塞栓症の発生頻度は、1199.13 の研究のフェーズ 3 (Lume-Lung 1) における 2 つの治療グループ間で同じでした。最近心筋梗塞または脳卒中の病歴がある患者は研究から除外された。ただし、ニンテダニブとモノマーを併用すると、自然発生性肺線維症（IPF）における動脈血栓塞栓症の頻度が増加しました。
IPF 治療の場合:
最近心筋梗塞または脳卒中の病歴がある患者は、インパルシス検査から除外されています。大動脈血栓溶解性塞栓症は定期的に報告されていません。プラセボ群の患者の 0.7% 以上、ニンテダニブ治療群の患者の 2.5% 以上です。
心臓の貧血を反映する不倫イベントはニンテダニブ群とプラセボ群で同じですが、ニンテダニブ群の心筋梗塞患者の割合はプラセボ群よりも高くなっています (1.6%)。 (0.5%)。
静脈血栓症
NSCLC 治療の場合:
ofev® で治療を受けた患者は、深部静脈血栓症を含む静脈血栓症のリスクが増加します。これらの患者の血栓溶解現象を注意深く監視する必要があります。 ofev® は、生命を脅かす静脈血栓症反応のある患者に対する ofev® の使用を中止する必要があります。 IPF 治療の場合: Inpulsis テストでは、ニンテダニブで治療された患者における静脈血栓症のリスクの増加は観察されません。ニンテダニブの作用機序に基づくと、患者は血栓性塞栓症のリスクが高まる可能性があります。 消化管穿刺 ニンテダニブの作用機序に基づくと、患者は胃腸穿孔のリスクが増加する可能性があります。 NSCLC 治療の場合: Lume-Lung 1 研究では、胃腸穿孔の頻度は治療群間で同じでした。管腔臓器穿孔以前または最近に腹部手術を受けた患者を治療する場合は、特に注意が必要です。したがって、 腹部手術を含む大手術後は少なくとも 4 週間後に ofev® のみを開始する必要があります。胃腸穿孔の患者の場合は、 ofev® による治療を永久に中止する必要があります。 IPF 治療の場合: インパルシス試験では、ニンテダニブで治療された患者における胃腸穿孔のリスクの増加は観察されません。循環後の期間に胃腸穿孔の症例が報告されています。腹部手術の前または最近の空洞の病歴、胃腸潰瘍の既往歴、過剰なバッグがある患者、またはコルチコステロイドや NSAID との同時使用のある患者を治療する場合は、特に注意が必要です。したがって、 腹部手術を含む大手術後は少なくとも 4 週間後に ofev® のみを開始する必要があります。胃腸穿孔の患者では、 ofev® の治療を永久に中止する必要があります。 傷が治る音を聞く 薬物の作用機序に基づいて、ニンテダニブは創傷の治癒を遅らせる可能性があります。臨床試験では、創傷治癒が遅くなる頻度は増加していません。傷の治癒に対するニンテダニブの効果を調査する研究は行われていません。したがって、 ofev® による治療は、創傷が適切に治癒しているかどうかの臨床評価に基づいて開始するか、手術による中断の場合のみ再使用する必要があります。 大豆レシチン ソフトカプセル ofev® には大豆レシチンが含まれています ( 禁忌 のセクションを参照)。 特別な集団 NSCLC 治療の場合: 1199.13 (Lume-Lung 1) の研究では、体重が 50 kg 未満のニンテダニブとドセタキセルで治療された患者の重篤な重篤な事象の頻度は、体重が 50 kg 以上の患者よりも高かった。ただし、体重50kg未満の患者さんは少ないです。したがって、体重が 50 kg 未満の患者を注意深く監視することをお勧めします。 は、機械の運転および操作能力に対する薬物の影響に関する研究を行っていません。 ofev® による治療中は、運転や機械の使用には注意するよう患者にアドバイスしてください。 妊孕性 NSCLC 治療の場合: 前臨床研究に基づくと、男性の生殖能力を低下させるという証拠はありません。準急性および長期毒性研究から、ヒトにおける最大推奨用量（MRHD）に相当する体内濃度である 200 mg を 1 日 2 回摂取した場合に、Cai マウスの生殖能力が損なわれるという証拠はありません。 IPF 治療の場合: 前臨床研究に基づくと、男性の生殖能力を低下させるという証拠はありません。準急性および長期毒性研究から、ヒトにおける最大推奨用量（MRHD）に相当する体内濃度である 150 mg を 1 日 2 回摂取した場合に、Cai マウスの生殖能力が損なわれるという証拠はありません。 避妊 ofev® による治療を受けている妊娠の可能性のある女性は、 ofev® の最後の投与後、少なくとも 3 か月は適切な避妊を行うよう推奨されます。妊娠している可能性が高い女性は、 ofev® による治療を受けていることが推奨されます。 妊娠 妊婦における ofev® の使用に関する情報はありませんが、動物を対象とした前臨床研究により、生殖能力に対するこの薬の毒性が示されています ( 毒性 のセクションを参照)。ニンテダニブは人間の胎児にも害を及ぼす可能性があるため、妊娠中はこの薬を使用せず、少なくとも ofev® による治療前に妊娠検査薬を検査する必要があります。 女性患者は、 ofev® による治療中に妊娠している場合、医師または薬剤師に通知するようアドバイスが必要です。 患者が ofev® の服用中に妊娠している場合は、胎児に対する潜在的な危険性について患者に通知する必要があります。治療を中止することを検討する必要があります。 授乳 ニンテダニブおよび代謝物の母乳中への排泄に関する情報はありません。前臨床研究では、少量のニンテダニブとその代謝物 (投与量の 0.5 % 以下) が母乳中に排泄されることが示されています。 乳児や幼児のリスクを排除することはできません。したがって、 ofev® による治療中は授乳を中止してください。 NSCLC 治療の場合: 生殖能力、妊娠、授乳に関するドセタキセルの情報については、対応するドセタキセル製品情報を参照してください。 p-糖タンパク質 (P-GP) ニンテダニブは P-GP の基質です ( 薬物動態特性 のセクションを参照)。薬物間相互作用に特化した研究では、強力な P-GP 阻害剤であるケトコナゾールとの同時使用により、ニンテダニブ濃度が AUC に基づいて 1.61 倍、CMAX に基づいて 1.83 倍に増加しました。 リファンピシンを用いた薬物療法研究では、ニンテダニブ単独使用時と比較して、リファンピシンと同時使用時のニンテダニブ濃度は AUC に基づいて 50.3%、CMAX に基づいて 60.3% に低下しました。 ofev® と併用すると、強力な P-GP 阻害剤 (ケトコナゾールやエリスロマイシンなど) がニンテダニブのレベルを上昇させる可能性があります。この場合、ニンテダニブに対する患者の忍容性を注意深く監視する必要があります。副作用を制御するには、 ofev® の中止、減量、または治療の中止が必要です ( 投与量、使用方法 の項目を参照)。 強力な P-GP 接触物質 (リファンピシン、カルバマゼピン、フェニトイン、セントジョン ハーブなど) はニンテダニブのレベルを低下させる可能性があります。 ofev® と同時に使用する場合は、これらの薬剤を非 P-GP 導入薬剤または導入薬剤に置き換えることを最小限に検討することをお勧めします。 食べ物 食品と一緒に ofev® を推奨します (セクション 薬物動態特性 を参照)。 シトクロム酵素 (CYP) 少量のニンテダニブのみが CYP 経路を通じて生分解性によって変換されます。ニンテダニブとその代謝産物は BIBF 1202 遊離酸根であり、そのグルコロニド複合体は BIBF 1202 - グルクロニドは前臨床研究において CYP 酵素を阻害または誘導しません ( 薬物動態特性 を参照)。したがって、CYPを介した代謝に基づくニンテダニブの薬物間相互作用能力は低いと考えられます。 他の薬剤との同時使用 ニンテダニブが未処理のホルモン避妊薬と相互作用する能力。 NSCLC 治療の場合: ニンテダニブとドセタキセル (75 mg /m2) を併用しても、両方の薬剤の薬物動態は意味のあるレベルまで変化しません。 麻薬のティウム 該当しません。 機械の運転および操作に対する薬物の影響
妊娠中および授乳中の女性向けの薬物の使用
薬物相互作用
保管
冷蔵庫 (2 °C ～ 8 °C) に保管してください。湿気を避けるため、パッケージに入れて保管してください。
その他の薬
- Betaferon
- CLEXANE 40MG/0.4ML SYRINGES
- DICYCLOVERINE HYDROCHLORIDE 10MG TABLETS
- NATRILIX SR 1.5MG TABLETS
- ROWATINEX CAPSULES
- SURGICAL SPIRIT BP
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