OFEV 150 mg Boehringer Leczenie Leczeni pacjenci z niekomórkowym rakiem płuc, samoistnym zwłóknieniem płuc (6 blistrów x 10 tabletek)

Postać farmaceutyczna Pudełko zawierające 6 blistrów po 10 tabletek
Specyfikacja Nintedanib

Składnik

Informacje o składzieTreść
Nintedanib150 mg

Używa

Wskazanie

ofev® stosuje się w skojarzeniu z docetakselem w leczeniu pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC), u których postępujący, przerzutowy lub nawrotowy NSCLC jest rakiem tkanki tkankowej po leczeniu.

ofev® jest wskazany w leczeniu samoistnego zwłóknienia płuc (IPF) i spowalnia postęp choroby.

Pharmacokinus

Grupa leków: leki przeciwnowotworowe – inhibitory kinazy tyrozynowej.

Kod ATC: L01xe31

Mechanizm działania

W przypadku leczenia NSCLC:

Nintedanib jest inhibitorem angiokinazy trzeciego rzędu, który zapobiega aktywności enzymów kinazowych czynników wzrostu naczyń krwionośnych (VEGFR 1-3), płytek krwi (PDGFR α i ß) oraz fibroblenowych czynników wzrostu (FGFR 1-3). Nintedanib wiąże konkurencję z adenozynotrójfosforanem (ATP) tych receptorów i zapobiega przenoszeniu sygnałów wewnątrzkomórkowych. Jest to proces określający wzrost i istnienie komórek śródbłonka tkanki krwi, a także komórek wokół naczyń krwionośnych i komórek mięśniowych. Ponadto kinaza białkowa tyrozynowa jest podobna do FMS (FLT) -3, kinaza białkowa tyrozynowa specyficzna dla limfocytów (LCK) i kinaza białkowa tyrozynowa SRC (SRC) genu nowotworu powodującego raka są również hamowane.

W przypadku leczenia IPF:

Nintedanib jest drobnocząsteczkowym inhibitorem kinazy tyrozynowej, obejmującym inhibitory receptorów płytkopochodnych czynników wzrostu (PDGFR) α i ß, czynników wzrostu roślin włóknistych (FGFR) 1-3 i receptorów śródbłonkowych czynników wzrostu (VEGFR 1-3). Nintedanib wiąże się, aby konkurować z napędem montowania adenozynotrifosforanu (ATP) w tych receptorach i zapobiegać przenoszeniu sygnałów wewnątrzkomórkowych, czyli procesowi decydującemu o rozwoju, imigracji i zmianie fibroblastów, stanowiącym główny mechanizm samoistnego zwłóknienia płuc (IPF). Ponadto Nintedanib hamuje także kinazę FLT-3, kinazę LCK, kinazę Lyn i kinazę SRC.

Działanie farmakologiczne

W przypadku leczenia NSCLC:

Hiperpodobny do guza przerost jest istotną cechą, która przyczynia się do wzrostu guza, progresji i przerzutów i pojawia się głównie w wyniku uwolnienia czynników prekursorowych naczyń (tj. VEGF i BFGF) wydzielanych przez komórki nowotworowe w celu przyciągnięcia komórek naczyniowych krwi gospodarza, a także komórek nienaczyniowych w celu ułatwienia dostarczania tlenu i odżywiania układu naczyń krwionośnych. W modelu choroby w badaniu przedklinicznym terapia nintedanibem skutecznie wpływa na tworzenie i utrzymanie układu naczyń krwionośnych guza, co powoduje zahamowanie wzrostu guza i zastój przepływu krwi w guzie. W szczególności leczenie nowotworu poprzez przeszczepienie eksperymentu z nintedanibem prowadzi do szybkiego zmniejszenia gęstości naczyń włosowatych w guzie, komórki Rougeta pokrywają naczynia krwionośne i perfuzję w guzie.

Pomiar rezonansu magnetycznego (DCE – MRI) pokazuje przeciwnaczyniowy efekt przerostu nintedanibu u ludzi. Efekt ten nie jest jasny w zależności od dawki, ale większość obserwacji dotyczy dawki ≥ 200 mg. Analiza regresji logistycznej pokazuje istotność statystyczną pomiędzy działaniem przeciwproliferacyjnym a stężeniem nintedanibu. Wyniki DCE - MRI obserwowano po przyjęciu pierwszej dawki po 24-48 godzinach i utrzymywały się lub nawet zwiększały po ciągłym leczeniu przez tygodnie. Nie ma korelacji pomiędzy odpowiedzią DCE - MRI a wynikami docelowych zmian chorobowych znacznie obniżonych pod względem klinicznym, ale odpowiedź DCE - MRI jest powiązana ze stabilnością choroby.

W przypadku leczenia IPF:

Aktywacja kaskady sygnałowej FGFR i PDGFR jest czynnikiem decydującym o uczestnictwie we wzroście i migracji fibroblastów/włókniaków mięśniowych płuc oraz komórek wyróżnianych w samoistnym zwłóknieniu płuc. Obecnie możliwy wpływ inhibitorów VEGFR na samoistne zwłóknienie płuc nie został do końca wyjaśniony. Uważa się, że na poziomie molekularnym nintedanib hamuje kaskadę sygnałową, która jest pośrednikiem w rozwoju i imigracji fibroblastów płucnych, przyłączając się do wewnątrzkomórkowego receptora kinazy z trifosforanem adenozyny (ATP), zakłócając w ten sposób aktywację krzyżową poprzez automatyczną fosforylację receptorów binarnych. W przypadku preparatu Vitro docelowe receptory są hamowane przez Nintedanib w niskich stężeniach na poziomie nano. U spontanicznych pacjentów ze zwłóknieniem płuc nintedanib hamuje proliferację komórek stymulowanych przez PDGF, FGF i VEGF przy wartościach EC50 odpowiadających 11 nmol/l; 5,5 nmol/l i mniej niż 1 nmol/l. W stężeniach od 100 do 1000 nmol/l Nintedanib hamuje także migrację fibroblastów powodowaną przez PDGF, FGF i VEGF oraz hamuje przemianę mięśniaków w fibroblasty mięśniowe dzięki czujnikowi TGF-Beta 2. Nie jest jasne, jaką rolę odgrywa działanie przeciwnaczyniowe nintedanibu w mechanizmie jego działania w leczeniu zwłóknienia płuc. W badaniach in vivo nintedanib wykazuje działanie przeciwwłóknowe i przeciwzapalne.

Farmakokinetyka dynamiczna

Farmakokinetykę (PK) nintedanibu można rozpatrywać liniowo (tj. dane dotyczące pojedynczej dawki, które można wyodrębnić dla dawek wielokrotnych). Kumulacja leków przy stosowaniu dawek wielokrotnych jest 1,04-krotna dla CMAX i 1,38-krotna dla AUCT. Dolne stężenie nintedanibu pozostaje stabilne przez ponad rok.

wchłanianie:

Nintedanib osiąga maksymalne stężenie w osoczu po około 2-4 godzinach od przyjęcia miękkich kapsułek żelatynowych w warunkach pełnego posiłku (od 0,5-8 godzin). Bezwzględna biodostępność dawki 100 mg u zdrowych ochotników wynosi 4,69% (KTC 90%: 3615-6,078). Wchłanianie i biodostępność leku zmniejszają się na skutek transportu i początkowego metabolizmu.

Oblicz proporcjonalną część dawki wynikającą ze zwiększonego poziomu nintedanibu (zakres dawek od 50-450 mg raz na dobę i 150 - 300 mg dwa razy na dobę). Stężenie w osoczu osiągało stan stabilny co najmniej w ciągu tygodnia podawania leku.

Po jedzeniu stężenie nintedanibu wzrosło o około 20% w porównaniu do leku podawanego w stanie głodu (KTC: 95,3-152,5%), a wchłanianie było spowolnione (mediana Tmax w stanie głodu: 2 godziny; nie: 3,98 godziny).

Dystrybucja

Nintedanib podąża za dynamiką dystrybucji co najmniej dwóch etapów. Po wlewie dożylnym rozprowadzono dużą objętość leku (VSS: 1050 l, 45,0% GCV).

Współczynnik spójności białek w osoczu ludzkim w badaniu in vitro w badaniu in vitro nintedanibu wynosi 97,8%. Albumina w surowicy jest uważana za główne białko wiążące. Nintedanib ma pierwszeństwo pod względem stosunku osocza, przy stosunku osocze do osocza wynoszącym 0,869.

Metabolizm

Typową reakcją metaboliczną na nintedanib jest reakcja hydrolizy przez enzymy esterazy tworzące wolny kwas na bazie wolnego kwasu bibf 1202. BIBF 1202 jest następnie łączony z glukuronidem przez enzymy UGT, mianowicie UGT 1A1, UGT 1A7, UGT 1A8 i UGT 1A10, tworząc glukuronid BIBF 1202. Tylko niewielka ilość nintedanibu została przekształcona biologicznie na szlaku metabolicznym CYP, z udziałem CYP 3A4 jako głównego enzymu. W badaniach ADME na ludziach nie jest możliwe wykrycie w osoczu głównych metabolitów zależnych od CYP. W przypadku Vitro metabolizm zależy od CYP, stanowiącego około 5% w porównaniu z około 25% w wyniku reakcji hydrolizy estrów.

W leczeniu NSCLC:

W doświadczeniach klinicznych in vivo BIBF 1202 nie rejestruje skuteczności BIBF 1202, chociaż substancja ta jest aktywna w docelowych receptorach składnika aktywnego.

Eliminacja

Całkowity klirens z osocza po wlewie dożylnym jest wysoki (Cl: 1390 ml/min, 28,8% GCV). Około 0,05% dawki leku (31,5% GCV) jest wydalane z moczem w postaci niezmienionej substancji czynnej w ciągu 48 godzin po podaniu doustnym lub około 1,4% dawki (24,2% GCV) po infuzji dożylnej; Klirens nerkowy wynosi 20 ml/ minutę (32,6% GCV). Po zażyciu Nintedanibu zamontowanego [14C] substancje radioaktywne są wydalane głównie z kałem/wydzielaniem żółci (dawka 93,4%, GCV 2,61%). Wydalanie przez nerki ma niewielki udział w całkowitym klirensie (0,649%, 26,3% GCV). Całkowite wyleczenie uważa się za całkowite (ponad 90%) w ciągu 4 dni od zażycia leku. Czas ostatniej sprzedaży nintedanibu jako odpadu wynosi około 10-15 godzin (około 50% GCV).

zależność stężenie - reakcja

W przypadku leczenia NSCLC:

W analizie eksploracyjnej farmakokinetyki (PK) - niekorzystny efekt, wyższe stężenie nintedanibu jest zwykle związane ze zwiększoną aktywnością enzymów wątrobowych, ale nie towarzyszy zdarzeniom niepożądanym w przewodzie pokarmowym.

Analiza efektywności PK nie jest przeprowadzana dla końcowych kryteriów oceny klinicznej. Regresja logistyczna wykazuje istotność statystyczną pomiędzy poziomami nintedanibu i odpowiedzią na badanie DCE-MRI.

W przypadku leczenia IPF:

Analiza zależności stężenie-odpowiedź pokazuje, że związek jest podobny do maksymalnej skuteczności pomiędzy stężeniem w zakresie stosowania w fazie II i III a rocznym stosunkiem fVC do EC50 wynoszącym około 3-5 ng/ml (względny błąd standardowy: 54-67%).Bezpieczny, wydaje się mieć słaby związek pomiędzy nintedanibem w osoczu i wzrost aktywności ALT i/lub AST. Rzeczywista dawka może być lepszym czynnikiem predykcyjnym niż ryzyko biegunki w jakimkolwiek stopniu, nawet jeśli nie wyklucza czynnika ryzyka decydującego o ryzyku stężenia leku w osoczu (patrz ostrzeżenie i część dotycząca ostrożności podczas przyjmowania leku).

czynniki wewnętrzne i zewnętrzne; Szczególna populacja Charakterystyka PK nintedanibu jest taka sama u zdrowych ochotników, pacjentów z samoistnym zwłóknieniem płuc i pacjentów z chorobą nowotworową. Na podstawie wyników analizy farmakokinetyki populacyjnej (poppk) i badań opisowych stwierdzono, że na stężenie nintedanibu nie ma wpływu płeć (regulowana masa ciała), łagodna i średnia niewydolność nerek (oceniana na podstawie klirensu kreatyniny), przerzuty do wątroby, skale stanu według Ecog, poziom alkoholu czy genotyp P-GP. Popularna analiza farmakokinetyczna wskazuje na umiarkowany wpływ na stężenie nintedanibu w zależności od wieku, masy ciała i rasy. Ze względu na duże różnice u poszczególnych osób w zakresie stężeń obserwowanych w badaniu klinicznym Lume-Lung 1, działań tych nie uważa się za mające znaczenie kliniczne (patrz ostrzeżenie i ostrożność podczas stosowania leku).

Wiek

Stężenie nintedanibu wzrasta liniowo wraz z wiekiem. AUCT, SS spadło o 16% u 45-letniego pacjenta (5. wartość) i wzrost o 13% u 76-letniego pacjenta (95. wartość) w porównaniu do mediany pacjenta wynoszącej 62 lata. Około 5% populacji to osoby w wieku powyżej 75 lat.

nie przeprowadził badań w populacji dzieci.

Masa ciała

Zarejestrowano korelację pomiędzy masą ciała a poziomem nintedanibu. AUCT, SS wzrosła o 25% u pacjenta ważącego 50 kg (5. wartość) i spadła o 19% u pacjenta ważącego 100 kg (95. wartość różnicowa) w porównaniu do pacjenta o średniej masie ciała 71,5 kg.

Rasa

Średnie stężenie nintedanibu w populacji pacjentów z Chin, Tajwanu i Indii jest o 33-50% wyższe, a u pacjentów z Japonii jest o 16% wyższe, przy tej wartości u Koreańczyków jest o 16-22% niższa niż u rasy białej (skorygowana masa ciała). Dane dotyczące osób rasy czarnej są bardzo ograniczone, ale nadal mają tę samą wartość, co u osób rasy białej.

W przypadku leczenia NSCLC:

Jednakże ze względu na duże różnice międzyosobnicze pod względem stężenia, działania te nie są uważane za istotne klinicznie.

Niewydolność wątroby

W oddzielnym badaniu fazy z pojedynczą dawką i porównaniu ze zdrowymi pacjentami. Stężenie nintedanibu obliczono na podstawie CMAX i AUC u ochotników z łagodną wątrobą, które są ponad 2,2 razy wyższe. (A Child Pugh; 90% CI wynosi odpowiednio 1,3–3,7 dla cmax i 1,2–3,8 dla AUC). U przeciętnego ochotnika z niewydolnością wątroby (Child Pugh B) stężenie obliczone na podstawie CMAX jest 7,6 razy większe (90% CI 4,4–13,2), a stężenie oparte na AUC ponad 8,7 razy (90% CI 5,7–13,1) w porównaniu ze zdrowymi ochotnikami. Nie badać u pacjentów z ciężką niewydolnością wątroby.

Stosować jednocześnie z pirfenidonem

W leczeniu IPF:

Badania dotyczące jednoczesnego stosowania nintedanibu z pirfenidonem przeprowadzono w badaniu w grupach równoległych z udziałem japońskich pacjentów ze spontanicznym zwłóknieniem płuc. 24 pacjentów leczono nintedanibem w dawce 150 mg dwa razy na dobę przez 28 dni. W szczególności 13 pacjentów było dalej leczonych nintedanibem podczas długotrwałego stosowania pirfenidonu, a 11 pacjentów stosowało nintedanib. Stężenie nintedanibu jest zwykle niższe w przypadku jednoczesnego leczenia pirfenidonem w porównaniu do stosowania samego nintedanibu. Nintedanib nie wpływa na farmakokinetykę pirfenidonu. Ze względu na krótki czas stosowania i małą liczbę pacjentów nie można wyciągnąć wniosków na temat bezpieczeństwa i skuteczności tej koordynacji.

Zdolność do interakcji z lekami - leki

Metabolizm

Interakcja pomiędzy nintedanibem a substratami CYP, inhibitorami CYP lub substancjami indukującymi CYP, ponieważ oczekuje się wystąpienia Nintedanibu, BIBF 1202 i glukuronidu BIBF 1202 hamują lub stymulują enzymy CYP w badaniach klinicznych i klinicznych, a nintedanib również nie ulega transformacji przez enzymy CYP na poziomie ujemnym.

Wysyłka

Nintedanib jest substratem P-GP. Informacje na temat interakcji nintedanibu z tą wysyłką można znaleźć w części dotyczącej interakcji leku. Wykazano, że nintedanib nie jest OatP-1B1, OATP -1B3, OATP-2B1, OATP-2B1, OATP-OATP ani MRP-2. Nintedanib nie jest substratem BCRP. Należy rejestrować jedynie zdolność do hamowania niskiego oktelu, BCRP i P-GP w badaniach in vitro, co uważa się za mniej istotne klinicznie. Zapis ten dotyczy również nintedanibu jako substratu OCT-1.

Przed wzięciem OFEV 150 mg Boehringer Leczenie Leczeni pacjenci z niekomórkowym rakiem płuc, samoistnym zwłóknieniem płuc (6 blistrów x 10 tabletek)

Jak stosować

Kapsułki Ofev® stosuje się doustnie, należy je stosować podczas posiłku, połykać w całości, popijając wodą. Tabletki nie należy żuć ani kruszyć.

Dawkowanie

w leczeniu NSCLC:

Leczenie preparatem ofev® powinien rozpoczynać i nadzorować lekarz doświadczony w stosowaniu terapii przeciwnowotworowej.

Informacje na temat dawkowania, stosowania i sposobu dostosowywania dawkowania Docetakselu można znaleźć w odpowiednich informacjach o produkcie docetakselowym.

Zalecana dawka ofev® to 200 mg dwa razy na dobę, w odstępie około 12 godzin, od 2. do 21. 21-dniowego standardowego cyklu leczenia docetakselem.

Nie stosować leku ofev® w tym samym dniu, w którym stosuje się chemioterapię docetakselem (= dzień 1).

Nie przekraczaj maksymalnej zalecanej dawki dziennej wynoszącej 400 mg.

Pacjenci mogą kontynuować leczenie lekiem ofev® po odstawieniu docetakselu, jeśli nadal uzyskują korzyści kliniczne lub do czasu wystąpienia niedopuszczalnej toksyczności.

W przypadku leczenia IPF:

Należy rozpocząć leczenie preparatem ofev® , ponieważ lekarze mają doświadczenie w diagnostyce i leczeniu IPF.

Dawkowanie zalecane przez ofev® to 150 mg dwa razy dziennie, w odstępie około 12 godzin.

Nie przekraczaj maksymalnej dawki dobowej wynoszącej 300 mg.

Dostosowanie dawki

W przypadku leczenia NSCLC:

Aby opanować skutki uboczne (patrz Tabela 1 i 2 ), pierwszym krokiem jest zawieszenie leczenia preparatem ofev® do czasu ustąpienia istotnego działania niepożądanego w stopniu umożliwiającym kontynuację leczenia (do stopnia 1 lub poziomu początkowego). Możliwe jest ponowne użycie ofev® w zmniejszonej dawce. Zaleca się, aby każda dawka wynosiła około 100 mg na dzień (tj. zmniejszona o 50 mg na dawkę) w oparciu o bezpieczeństwo i tolerancję każdego pacjenta, jak opisano w Tabeli 1 i Tabeli 2 .

Jeżeli u pacjenta działania niepożądane nadal się utrzymują, a pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, konieczne jest przerwanie leczenia produktem ofev® .

W przypadku znacznego wzrostu aktywności aminotransferazy emaliowanej (AST)/aminotransferazy alaninowej (ALT)> 3 razy powyżej normy (GGN) w połączeniu z bilirubiną całkowitą ≥ 2 razy GGN i fosfatazą alkaliczną ALKP Tabela 2 ofev® . Należy trwale zakończyć leczenie ofev® , chyba że zostanie wykryty z innych powodów.

Tabela 1: Zalecane dostosowanie dawki ofev® W przypadku biegunki, wymiotów i niepożądanych reakcji niepożądanych lub niezwiązanych z hematologią, z wyjątkiem hiperenzymów wątrobowych (patrz Tabela 2 ).

Działanie niepożądane CTCAE*

lub

biegunka ≥ stopnia 3 pomimo leczenia przeciwbiegunkowego**




Po odstawieniu leku i powrocie do stopnia 1 lub poziomu początkowego należy zmniejszyć dawkę z 200 mg dwa razy na dobę do 150 mg dwa razy na dobę i – jeśli rozważa się, konieczne jest dwukrotne zmniejszenie dawki – ze 150 mg dwa razy na dobę do 100 mg dwa razy na dobę.

i/lub

Nudności ≥ poziomu 3 pomimo leczenia przeciwwymiotnego**

inne działania niepożądane związane z hematologią o poziomie ≥ poziomu 3.

** patrz także rozdział ostrzeżenie i ostrożność podczas stosowania leku.

Tabela 2: Zalecane dostosowanie dawki ofev® (Nintedanib) w przypadku wzrostu AST i/lub Alt i bilirubiny. Zwiększ AST/Alt i bilirubinę

Dostosowanie dawki

lub

Zwiększ wartości AST i/lub ALT do> 5-krotności GGN.

Po odstawieniu leku wartość enzymu Transaminazy powraca do ≤ 2,5-krotności Uln w połączeniu z bilirubiną do normalnego poziomu, zmniejszając dawkę z 200 mg dwa razy dziennie do 150 mg dwa razy dziennie i – jeśli rozważa się, konieczne jest dwukrotne zmniejszenie dawki – ze 150 mg dwa razy dziennie do 100 mg dwa razy dziennie. Uln w połączeniu ze wzrostem stężenia bilirubiny całkowitej do ≥ 2-krotności GGN i ALKP alkp: fosfataza alkaliczna; Uln: górna granica normalna (powyżej normy).

W przypadku leczenia IPF:

Oprócz leczenia większej liczby objawów, jeśli to konieczne, kontrolowanie działań niepożądanych (patrz punkty Ostrzeżenie i ostrożność podczas stosowania leku, niepożądane działanie leku ) ofev® może obejmować zmniejszenie dawki i tymczasowe zawieszenie do czasu, aż określone działanie niepożądane ustąpi do poziomu zezwalającego na kontynuację leczenia. Leczenie preparatem ofev® można kontynuować stosując zwykłe dawki (150 mg dwa razy na dobę) lub dawki zmniejszające (100 mg dwa razy na dobę). Jeśli pacjent nie toleruje dawki 100 mg dwa razy na dobę, zaleca się przerwanie leczenia produktem ofev® .

W przypadku przerwania leczenia z powodu zwiększonej aktywności aminotransferaz w szkliwie (AST lub ALT)> 3 razy GGN, gdy szkliwo transaminaz powróci do początkowej wartości granicznej, można rozpocząć ponowne leczenie preparatem ofev® w normalnych dawkach (150 mg dwa razy na dobę) lub w zmniejszonych dawkach (100 mg dwa razy na dobę), a następnie można ją zwiększyć do normalnych dawek (150 mg na dobę). (Patrz rozdział ostrzeżenie i ostrożność podczas stosowania leku, niepożądane działanie leku).

Specjalna populacja

Dzieci

Bezpieczeństwo i skuteczność ofev® u dzieci nie były badane w badaniach klinicznych.

Pacjenci w podeszłym wieku (> 65 lat)

Nie ma ogólnej różnicy w bezpieczeństwie i skuteczności stosowania leku u pacjentów w podeszłym wieku w porównaniu z pacjentami w wieku poniżej 65 lat. Nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej w zależności od wieku pacjenta (patrz punkt właściwości farmakokinetyczne ).

Wyścig

Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji (-PK) nie ma potrzeby dostosowywania dawki ofev® przed użyciem (patrz charakterystyka farmakokinetyczna ). Dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania u pacjentów o czarnej skórze są ograniczone.

Masa ciała

Na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji (-PK) nie ma potrzeby dostosowywania dawki ofev® przed użyciem (patrz charakterystyka farmakokinetyczna ).

niewydolność nerek

mniej niż 1% pojedynczej dawki nintedanibu jest wydalane przez nerki (patrz charakterystyka farmakokinetyczna ). Nie jest konieczne dostosowanie dawki początkowej u pacjentów z łagodną do umiarkowanej niewydolnością nerek. Brak bezpieczeństwa, skuteczności i farmakokinetyki nintedanibu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny

Niewydolność wątroby

Nintedanib jest wydalany głównie z żółcią/nawozem (> 90%). Stężenie leku w organizmie wzrasta u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby (Child Pugh A, Child Pugh B; patrz punkt charakterystyka farmakokinetyczna ).

Nie badano bezpieczeństwa i skuteczności nintedanibu u pacjentów z niewydolnością wątroby Child Pugh B i C. Nie zaleca się stosowania ofev® w leczeniu średnio i ciężkich pacjentów (Child Pugh B), patrz Charakterystyka dynamiczna .

Więcej informacji Leczenie NSCLC:

Na podstawie danych klinicznych nie ma potrzeby dostosowywania dawki początkowej u pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (A w skali Child Pugh, patrz punkt Ostrzeżenie i ostrożność podczas stosowania leków ).

W przypadku leczenia IPF:

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Child Pugh) zalecana dawka ofev® wynosi 100 mg dwa razy na dobę w odstępie około 12 godzin.

U pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby (klasa A w skali Child Pugh) zaleca się rozważenie zawieszenia lub zaprzestania leczenia w celu opanowania działań niepożądanych.

Co zrobić w przypadku przedawkowania? Największa pojedyncza dawka nintedanibu stosowana w badaniach I fazy wynosi 450 mg raz na dobę. Ponadto u 2 pacjentów przedawkowano maksymalnie do 600 mg dwa razy na dobę przez 8 dni. Niekorzystne zdarzenia są zgodne ze znanymi zapisami bezpieczeństwa Nintedanibu, co oznacza zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych i objawy trawienne. Obaj pacjenci wracają do zdrowia po tych działaniach niepożądanych.

W przypadku przedawkowania zaleca się przerwanie leczenia i rozpoczęcie stosowania odpowiednich ogólnych środków wspomagających.

W przypadku leczenia IPF:

W testach Inpulsis pacjent przypadkowo przyjął dawkę 600 mg w sumie przez 21 dni. Wystąpiła niegroźna dolegliwość (zapalenie nosogardła), która ustąpiła podczas nieprawidłowego okresu dawkowania, nie zgłoszono żadnych zdarzeń związanych z tymi zdarzeniami.

Co zrobić, gdy zapomnisz 1 dawkę? Jeśli jednak czas na relaks przy kolejnej dawce okaże się zbyt krótki, należy pominąć dawkę i kontynuować kalendarz leku. Nie należy stosować podwójnych dawek w celu uzupełnienia pominiętej dawki.

Skutki uboczne

Podsumowanie zapisów dotyczących bezpieczeństwa.

Aby poradzić sobie z selektywnymi działaniami niepożądanymi, zapoznaj się z ostrzeżeniem i przestrogą podczas stosowania leku .

W przypadku leczenia NSCLC:

Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa opierają się na kluczowym ogólnoświatowym badaniu fazy 3, o kodzie 1199.13 (Lume-Lung 1), o podwójnym, losowym schemacie, porównującym terapię nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem z placebo w skojarzeniu z docetakselem u pacjentów z NSCLC w miejscu postępującego, przerzutowego lub NSCLC po leczeniu. Najczęstszymi działaniami niepożądanymi charakteryzującymi Nintedanib są biegunka, zwiększenie wartości enzymów wątrobowych (ALT i AST) oraz wymioty. Tabela 3 Podsumowanie działań niepożądanych zgodnie z klasyfikacją układów narządów (SOC).

Tabela 3: Klasyfikacja działań niepożądanych na podstawie zdarzeń niepożądanych u pacjentów z NSCLC to rak tkankowy.

Do klasyfikacji działań niepożądanych w zależności od częstotliwości występowania stosuje się następujące terminy: bardzo częste (≥ 1/10), popularne (≥ 1/100 do

częstotliwość

System agencyjny

Bardzo popularne

(≥ 1/10)

popularne

(≥ 1/100

Niepopularne

(≥ 1/1000

Samochód powietrzny.

infekcja 1.

brak równowagi elektrolitowej.

odwodnienie.

Utrata wagi.

Nadciśnienie.

wymioty.

Nudności.

Ból brzucha.

zapalenie jamy ustnej.

Zapalenie trzustki.

Zaburzenia wątroby zwiększają aktywność aminotransferazy alaninowej, zwiększają aktywność aminotransferazy asparaginianowej, zwiększają aktywność fosfatazy we krwi. Narkotyki.

Wysypki skórne.

2) Częstość występowania nie zwiększa się u pacjentów leczonych nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu z pacjentem otrzymującym placebo w skojarzeniu z docetakselem.

3) U pacjentów stosujących Nintedanib w leczeniu IPF i NSCLC zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Większość tych zdarzeń odnotowano u pacjentów z IPF.

Opisz niepożądane efekty:

biegunka

Biegunka występuje u 43,4% (> poziom 3: 6,3%) pacjentów z rakiem gruczołowym w grupie otrzymującej nintedanib. Większość działań niepożądanych występuje w ścisłym związku ze stosowaniem leku Docetaxel. U większości pacjentów biegunka ustępuje po zaprzestaniu leczenia, stosuje leczenie przeciwbiegunkowe i zmniejsza dawkę nintedanibu.

Zalecane postępowanie i dostosowanie dawki w przypadku biegunki, patrz kolejno sekcja Ostrzeżenia i środki ostrożności podczas stosowania leku oraz dawkowanie, sposób użycia.

Hiperenzym i hipoglikemia

Działania niepożądane dotyczące wątroby występują u 42,8% pacjentów leczonych nintedanibem. U około jednej trzeciej tych pacjentów występują ciężkie działania niepożądane związane z wątrobą ≥ poziomu 3. U pacjentów ze wzrastającymi wskaźnikami czynności wątroby uznano, że stosowanie diagramu schodów jest właściwym środkiem i jedynie u 2,2% pacjentów konieczne jest przerwanie leczenia. U większości pacjentów zwiększone wskaźniki wątrobowe mogą powrócić do normy.

Informacje o specjalnych grupach pacjentów, zalecanych środkach ostrożności i dostosowaniu dawki w przypadku podwyższonej aktywności enzymów wątrobowych i bilirubiny, patrz kolejno ostrzeżenie i ostrożność podczas stosowania leków oraz dawkowanie, sposób stosowania.

Białaczka neutralna, gorączka neutropeniczna i zakażenie krwi

Zgłaszano krwotoki i gorączkę neutropeniową jako powikłania neutropenii. Częstość występowania infekcji krwotocznych (1,3%) i gorączki neutropenicznej (7,5%) wzrosła podczas leczenia nitendanibem w porównaniu z grupą placebo. Monitorowanie morfologii krwi podczas leczenia jest ważne, zwłaszcza w procesie leczenia w skojarzeniu z docetakselem (patrz punkt Ostrzeżenia i ostrożność podczas stosowania leków).

Krwawienie

W okresie pokrążeniowym, poważne i inne niż poważne krwawienia, niektóre z nich prowadzą do śmierci, w tym u pacjentów stosujących lub nieleczonych lekami przeciwzakrzepowymi lub lekami mogącymi powodować krwawienie. Do krwotoków krążeniowych zalicza się między innymi przewód pokarmowy, układ oddechowy i ośrodkowe narządy nerwowe, przy czym najczęściej występuje to z układem oddechowym (patrz ostrzeżenie i ostrożność podczas stosowania leku ).

Nakłucie przewodu pokarmowego

Ze względu na mechanizm działania leku, u pacjentów leczonych nintedanibem może wystąpić perforacja przewodu pokarmowego. Jednak częstotliwość perforacji u pacjentów jest niska.

Obwodowe zaburzenia neurologiczne

Wiadomo, że podczas leczenia docetakselem występuje także neuropatia obwodowa. Obwodowe zaburzenia neurologiczne zgłaszano u 16,5% pacjentów leczonych placebo i 19,1% pacjentów leczonych nintedanibem.

W leczeniu IPF:

Nintedanib badano w badaniach klinicznych z udziałem 1529 pacjentów ze spontanicznym zwłóknieniem płuc (IPF).

Poniższe dane dotyczące bezpieczeństwa opierają się na dwóch badaniach fazy 3, o losowym planie, z podwójną ślepotą, zweryfikowanych placebo u 1061 pacjentów, porównujących grupę leczoną i Nintedanib w dawce 150 mg dwa razy na dobę z grupą placebo przez 52 tygodnie (Inpulsis-1 i Inpulsis-2).

Najczęściej zgłaszane zdarzenia są najczęściej związane ze stosowaniem nintedanibu i obejmują biegunkę, nudności, wymioty, ból brzucha, zmniejszenie apetytu, utratę masy ciała i zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

Tabela 4: Podsumowanie działań niepożądanych sklasyfikowanych według częstości występowania IPF pacjenta

Do klasyfikacji działań niepożądanych w zależności od częstości ich występowania stosuje się następujące terminy: bardzo częste (≥ 1/10), popularne (≥ 1/100 do

częstotliwość


System agencyjny

Bardzo popularne

(≥ 1/10)

popularne

(≥ 1/100

Niepopularne

(≥ 1/1000

Choroby krwi i układu limfatycznego

Utrata wagi.

Nudności.

Ból brzucha.

wymioty. Zasadowa aktywność fosfatazy we krwi.

2) Zaobserwowano poważne i mniej poważne krwawienia, z których część prowadziła do śmierci w okresie pokrążeniowym.

Opisz niepożądane efekty:

biegunka

Biegunkę zgłaszano u 62,4% pacjentów leczonych nintedanibem. Zdarzenie to zgłaszano jako ciężkość u 3,3% pacjentów leczonych nintedanibem. Ponad dwie trzecie pacjentów z biegunką zgłasza to działanie niepożądane w ciągu pierwszych trzech miesięcy leczenia. Biegunka powoduje trwałe przerwanie leczenia u 4,4% pacjentów; Inne zdarzenia można kontrolować za pomocą terapii przeciwbiegunkowej, zmniejszenia dawki lub zawieszenia leczenia (patrz punkt Ostrzeżenia i ostrożność podczas stosowania leków ).

Enzym wątrobowy

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt Ostrzeżenie i ostrożność podczas przyjmowania leków ) zgłoszono u 13,6% pacjentów leczonych nintedanibem. Hiperenzym enzymatyczny można odzyskać i nie jest on powiązany z chorobą wątroby z objawami klinicznymi. Pozostałe informacje o specjalnych grupach pacjentów, zalecanych środkach ostrożności i dostosowaniu dawki w przypadku biegunki i zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych, patrz kolejno ostrzeżenie i ostrożność w przyjmowaniu leków oraz dawkowanie, stosowanie.

Należy natychmiast zgłosić lekarzowi lub farmaceucie szkodliwe reakcje występujące podczas stosowania leku.

Ostrzeżenia

Przed zastosowaniem leku należy dokładnie zapoznać się z instrukcją i zapoznać się z poniższymi informacjami.

Przeciwwskazane

przeciwwskazane stosowanie ofev® u pacjentów, u których stwierdzono nadwrażliwość na nintedanib, lak, soję lub którąkolwiek substancję pomocniczą leku (patrz punkt skład składników ).

Przeciwwskazane do stosowania ofev® w czasie ciąży (patrz punkt Płodność, ciąża i matki karmiące ).

W przypadku leczenia NSCLS:

Informacje o przeciwwskazaniach docetakselu można znaleźć w odpowiednich informacjach o produkcie docetakselowym.

Zachowaj ostrożność podczas stosowania

zaburzeń trawiennych

W przypadku leczenia NSCLS:

  • biegunka:

    • Biegunka jest najczęstszym zdarzeniem ze strony przewodu pokarmowego i występuje w ścisłym związku ze stosowaniem Docetakselu (patrz pozycja dotycząca niepożądanego działania leku ). W badaniu klinicznym Lume-Lung 1 (patrz rozdział badanie kliniczne ) większość pacjentów cierpi na łagodną lub średnio łagodną biegunkę. 6,3% pacjentów z biegunką ≥ 3. stopnia w leczeniu skojarzonym w porównaniu z 3,6% pacjentów leczonych jest pojedynczo docetakselem. W przypadku pierwszych objawów biegunki konieczne jest leczenie biegunki poprzez odpowiednie nawodnienie i zastosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak Loperamid, i może zaistnieć konieczność zawieszenia leczenia, dawkowania lub zaprzestania leczenia preparatem ofev® (patrz punkt Dawkowanie, stosowanie ).

  • Nudności i wymioty:

    • Nudności i wymioty, przeważnie o nasileniu łagodnym do średniego, są najczęstszymi działaniami niepożądanymi ze strony przewodu pokarmowego (patrz punkty Niepożądane skutki leku ). Jeśli odpowiednio leczono przedłużające się objawy (w tym leczenie przeciwwymiotne), może być konieczne zmniejszenie dawki, zawieszenie lub zaprzestanie leczenia ofev® (patrz rozdział dawkowanie, stosowanie ).

    W przypadku odwodnienia, infuzji i elektrolitów. Należy monitorować stężenie elektrolitów w osoczu, jeśli wystąpią inne działania niepożądane ze strony układu pokarmowego.

    W przypadku leczenia IPF:

  • biegunka:

    • W testach Inpulsis (patrz rozdział badanie kliniczne ) biegunka jest najczęstszym zdarzeniem ze strony przewodu pokarmowego, co stanowi 62,4% w porównaniu do 18,4% u pacjentów leczonych ofev® w porównaniu z placebo (patrz punkt niepożądane skutki leków ). U większości pacjentów zdarzenie to ma nasilenie łagodne do średniego i pojawia się w ciągu pierwszych 3 miesięcy leczenia. Biegunka prowadzi do dawki przekraczającej 10,7% pacjentów i zaprzestania stosowania Nintedanibu u 4,4% pacjentów.

    W przypadku wystąpienia pierwszych objawów biegunki konieczne jest leczenie poprzez całkowite nawodnienie i zastosowanie leków przeciwbiegunkowych, takich jak pętlamid, i może być konieczne zaprzestanie leczenia. Można ponownie leczyć preparatem ofev® w zmniejszonej dawce (100 mg dwa razy na dobę) lub w normalnej dawce (150 mg dwa razy na dobę). Zaleca się zaprzestanie stosowania ofev® w przypadku ciężkiej, uporczywej biegunki pomimo leczenia objawowego.

  • Nudności i wymioty:

    • Nudności i wymioty to najczęściej zgłaszane działania niepożądane (patrz niepożądane działanie leku ). U większości pacjentów, u których występują wymioty i nudności, poziom ten jest łagodny do umiarkowanego. Nudności prowadzą do zaprzestania stosowania nintedanibu u 2,0% pacjentów. Wymioty prowadzą do zaprzestania stosowania u 0,8% pacjentów.

    może być konieczne zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia, jeśli objawy utrzymują się pomimo odpowiedniego leczenia wspomagającego (w tym leczenia lekami przeciwwymiotnymi). Można kontynuować leczenie zmniejszając dawkę (100 mg dwa razy na dobę) lub normalną dawką (150 mg dwa razy na dobę). Należy zaprzestać stosowania ofev® w przypadku wystąpienia ciężkich, utrzymujących się objawów.

    biegunka i wymioty mogą prowadzić do odwodnienia i/lub braku równowagi elektrolitowej.

    neutropenia i zakażenie krwi

    W przypadku leczenia NSCLC:

    Częstość występowania neutropenii według CTCAE> stopnia 3 jest większa u pacjentów stosujących ofev® w skojarzeniu z docetakselem w porównaniu z leczeniem docetakselem. Występują także kolejne powikłania takie jak krwotok czy neutropenia.

    Należy monitorować skład krwi w okresie leczenia, zwłaszcza w okresie leczenia w skojarzeniu z Docetakselem. Należy regularnie monitorować skład krwi od początku każdego cyklu leczenia oraz w okresie, gdy skład krwi osiąga najniższy poziom (NADIR) u pacjenta leczonego nintedanibem w skojarzeniu z docetakselem oraz gdy jest to klinicznie wskazane po końcowym leczeniu koordynacyjnym.

    Funkcja wątroby

    Bezpieczeństwo i skuteczność ofev® nie były badane u pacjentów ze średnią niewydolnością wątroby (klasa B w skali Child Pugh) lub ciężką (klasa C w skali Child Pugh). Dlatego nie zaleca się leczenia ofev® u tych pacjentów (patrz punkt właściwości farmakokinetyczne ).

    W przypadku leczenia NSCLC:

    Ze względu na zwiększone stężenie leku u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby, ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może wzrosnąć (Child Pugh A, patrz dawkowanie, sposób stosowania ).

    Firma

    odnotowała przypadki uszkodzenia wątroby spowodowanego przez leki stosowane podczas leczenia nintedanibem.

    Stosowaniu nintedanibu często towarzyszy zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST, ALKP (fosfataza alkaliczna)), gamma-glutamylotransferazy (GGT) i bilirubiny. W większości przypadków wzrost ten można odzyskać.

    Kobiety i pacjenci z Azji są bardziej narażeni na zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych.

    Stężenie nintedanibu wzrasta u pacjentów liniowo, a odwrotna korelacja z masą ciała może prowadzić do większego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt Charakterystyka farmakokinetyczna ). Prawidłowe zalecenia dotyczące monitorowania u pacjentów z tymi czynnikami ryzyka.

    Przed rozpoczęciem łączenia ofev® z docetakselem należy sprawdzić stężenie enzymów transaminaz, alkp i bilirubiny. Wartości te należy monitorować pod kątem wskaźników klinicznych lub okresowo podczas okresu leczenia, to znaczy w okresie w skojarzeniu z Docetakselem na początku każdego cyklu leczenia oraz co miesiąc, w przypadku kontynuacji stosowania ofev® w leczeniu po zaprzestaniu stosowania DOCETAXEL.

    W przypadku zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych konieczne może być wstrzymanie leczenia, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia lekiem ofev® (patrz dawkowanie, sposób stosowania/tabela 2 ). Należy znaleźć inne przyczyny zwiększonej aktywności enzymów wątrobowych i, jeśli to konieczne, znaleźć odpowiednie rozwiązanie.

    W przypadku istotnej zmiany wartości enzymów wątrobowych (wzrost AST/ALT > 3 razy GGN) w połączeniu ze zwiększeniem bilirubiny ≥ 2 razy GGN i ALKP ofev® . Stałe leczenie należy zakończyć preparatem ofev® , chyba że wykryto inną przyczynę (patrz rozdział dawkowanie, stosowanie/tabela 2 ).

    W przypadku leczenia IPF:

    Ze względu na zwiększone stężenie leku u pacjentów z łagodną niewydolnością wątroby ryzyko wystąpienia działań niepożądanych może wzrosnąć (Child Pugh A). Pacjenci z łagodną niewydolnością wątroby (A w skali Child Pugh) powinni być leczeni w celu zmniejszenia dawki ofev® (patrz punkt Dawkowanie, stosowanie i właściwości farmakokinetyczne ).

    Firma

    odnotowała przypadki uszkodzenia wątroby spowodowanego przez leki stosowane podczas leczenia nintedanibem.

    Stosowanie nintedanibu wiąże się ze zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych (ALT, AST, ALKP, gamma-glutamylo-transferazy (GGT)) i bilirubiny. Zwiększenie aktywności aminotransferaz jest odwracalne po zmniejszeniu dawki lub przerwaniu leczenia. Przed rozpoczęciem leczenia preparatem ofev® należy wykonać badanie aktywności aminotransferaz wątrobowych i poziomu bilirubiny, a następnie okresowo (np. przy każdym badaniu pacjenta) lub gdy jest to wskazane klinicznie.

    Pacjenci o małej masie ciała ( Stężenie nintedanibu wzrasta liniowo wraz z wiekiem pacjentów, co może prowadzić do większego ryzyka zwiększenia aktywności enzymów wątrobowych (patrz punkt Właściwości farmakokinetyczne ).

    Zalecenia ścisłego monitorowania pacjentów z tymi czynnikami ryzyka.

    Jeśli u mężczyzn aktywność aminotransferaz (AST lub ALT) wzrasta > 3 razy powyżej normy (GGN), zaleca się zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia preparatem ofev® i ścisłe monitorowanie pacjentów. Gdy aktywność aminotransferaz powróci do pierwotnej wartości, można ją zwiększyć do normalnej dawki (150 mg dwa razy na dobę) lub rozpocząć leczenie ofev® od zmniejszonej dawki (100 mg dwa razy na dobę), a następnie zwiększyć normalną dawkę (patrz punkt dawkowanie, sposób użycia/zalecana dawka ). Jeżeli badanie wykaże zwiększoną aktywność enzymów wątrobowych, występują dodatkowe objawy kliniczne lub oznaki uszkodzenia wątroby, takie jak żółtaczka, należy definitywnie zakończyć leczenie preparatem ofev® . Należy wziąć pod uwagę inne przyczyny enzymów wątrobowych.

    Krwawienie

    W przypadku leczenia NSCLC:

    Inhibitorowi VEGFR może towarzyszyć zwiększone ryzyko krwawień. W badaniu klinicznym (Lume-Lung 1) produktu ofev® częstość krwawień w obu grupach leczenia jest podobna. Najczęstszym krwotokiem są łagodne lub umiarkowane krwawienia z nosa. Nie ma doniesień na temat braku równowagi w drogach oddechowych, śmierci lub krwotoku w mózgu. Zdarzenia krwotoczne prowadzą głównie do zgonów związanych z nowotworami.

    W okresie pokrążeniowym obserwuje się poważne i mniej poważne krwawienia, z których część prowadzi do śmierci. U pacjentów wystąpiło 3/4 krwawienia, dlatego należy dokładnie ocenić korzyści/ryzyko kontynuacji leczenia lekiem ofev® i rozważyć przerwanie leczenia lekiem ofev® . Jeśli będziesz kontynuować leczenie lekiem ofev® , zaleć codzienną redukcję dawki (patrz punkt dawka, zastosowanie/tabela 1 ).

    Pacjenci z niedawnym krwawieniem do płuc (> 2,5 ml jasnoczerwonej krwi), a także pacjenci z guzami w centrum, u których na zdjęciach rentgenowskich wykazano miejscowo inwazyjne duże naczynia krwionośne lub guzy jaskiniowe lub guzy martwicze na zdjęciach rentgenowskich, są wykluczeni z badań klinicznych. Dlatego nie zaleca się leczenia ofev® u tych pacjentów.

  • Przerzuty do mózgu

    • Stabilne przerzuty do mózgu

    Częstotliwość krwotoków mózgowych nie zwiększa się u pacjentów z przerzutami do mózgu, które zostały prawidłowo leczone, ale nadal były stabilne ≥ 4 tygodnie przed rozpoczęciem leczenia preparatem ofev® . Jednakże u tych pacjentów konieczne jest ścisłe monitorowanie objawów przedmiotowych i podmiotowych krwotoku mózgowego.

    postępujące przerzuty do mózgu

    Pacjenci z postępującymi przerzutami są wykluczeni z badań klinicznych i nie zaleca się im leczenia produktem ofev® .

  • leczenie przeciwzakrzepowe

    • Brak danych dotyczących pacjentów, którzy mają genetyczną skłonność do krwawień, ani pacjentów, którzy otrzymali pełną dawkę leczenia przeciwzakrzepowego przed rozpoczęciem leczenia preparatem ofev® . Nie obserwuje się zwiększenia częstości krwawień u pacjentów stosujących heparynę drobnocząsteczkową lub kwas acetylosalicylowy. Pacjenci z zakrzepicą naczyń w trakcie leczenia oraz ci, którzy wymagają leczenia przeciwzakrzepowego, mogą nadal stosować ofev® i nie zauważają zwiększonej częstotliwości krwawień. Regularne monitorowanie protrombiny, Inr lub krwotoku klinicznego u pacjentów stosowanych w skojarzeniu z lekami przeciwzakrzepowymi, takimi jak warfaryna lub fenprokumon.

    W przypadku leczenia IPF:

    Inhibitorowi VEGFR może towarzyszyć zwiększone ryzyko krwawień. W teście Inpulsis z ofev® częstość występowania pacjentów z nieco większym krwotokiem w grupie stosującej ofev® (10,3%) niż w grupie placebo (7,8%). Krwawienie noworodkowe jest najczęstszym krwotokiem. Poważne zdarzenia krwotoczne występują z niską i podobną częstością w dwóch grupach (grupy placebo: 1,4%; grupy stosujące ofev® : 1,3%).

    Do pacjentów, o których wiadomo, że są narażeni na ryzyko krwawienia, zaliczają się pacjenci, u których skłonność do krwawień jest uwarunkowana genetycznie lub pacjenci przyjmujący odpowiednie dawki leków przeciwzakrzepowych nie są wybierani do badań Inpulsis. Dlatego ofev® u tych pacjentów można stosować wyłącznie wtedy, gdy korzyści prognostyczne przewyższają potencjalne ryzyko. W okresie pokrążeniowym obserwuje się poważne i mniej poważne krwawienia, z których część prowadzi do śmierci.

    Zdarzenia trombolityczne w aorcie

    Należy zachować ostrożność podczas leczenia pacjentów z grupy zwiększonego ryzyka chorób układu krążenia, w tym choroby wieńcowej. Ważne jest, aby rozważyć przerwanie stosowania leku u pacjentów z objawami ostrego niedokrwienia mięśnia sercowego.

    W leczeniu NSCLC:

    Częstość występowania tętniczych zdarzeń zakrzepowo-zatorowych jest taka sama w obu grupach leczenia w fazie 3 badania 1199.13 (Lume-Lung 1). Z badania wyłączono pacjentów, którzy niedawno przebyli zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu. Jednakże, podczas stosowania monomerów z nintedanibem wzrosła częstość występowania tętniczych powikłań zakrzepowo-zatorowych w przebiegu samoistnego zwłóknienia płuc (IPF).

    W leczeniu IPF:

    Z testów Inpulsis wykluczono pacjentów, u których niedawno przebyto zawał mięśnia sercowego lub udar. Zatorowość trombolityczna aorty nie jest regularnie zgłaszana: ponad 0,7% pacjentów w grupie placebo i 2,5% pacjentów w grupie leczenia Nintedanibem.

    Chociaż zdarzenia cudzołóstwa odzwierciedlające niedokrwistość serca są takie same w grupach Nintedanib i placebo, odsetek pacjentów z zawałem mięśnia sercowego w grupie Nintedanib jest wyższy (1,6%) niż w grupie placebo (0,5%).

    Zakrzepica żylna

    W przypadku leczenia NSCLC:

    U pacjentów leczonych lekiem ofev® występuje zwiększone ryzyko zakrzepicy żylnej, w tym zakrzepicy żył głębokich. Należy ściśle monitorować zdarzenia trombolityczne u tych pacjentów. ofev® powinien zaprzestać stosowania ofev® u pacjentów z reakcjami zakrzepicy żylnej zagrażającymi życiu.

    W leczeniu IPF:

    W testach Inpulsis nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka zakrzepicy żylnej u pacjentów leczonych nintedanibem. W oparciu o mechanizm działania nintedanibu ryzyko wystąpienia zatorowości zakrzepowej u pacjenta może być zwiększone.

    Nakłucie przewodu pokarmowego

    W oparciu o mechanizm działania nintedanibu, u pacjenta może występować zwiększone ryzyko perforacji przewodu pokarmowego.

    W przypadku leczenia NSCLC:

    Częstość perforacji przewodu pokarmowego jest taka sama w grupach leczonych w badaniu Lume-Lung 1. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów poddawanych zabiegom chirurgicznym jamy brzusznej, u których wystąpiła perforacja narządów pustych lub niedawno przebyta. Dlatego też stosowanie preparatu ofev® należy rozpoczynać co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym, w tym chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej. Leczenie produktem ofev® należy trwale przerwać u pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego.

    W przypadku leczenia IPF:

    W testach Inpulsis nie zaobserwowano zwiększenia ryzyka perforacji przewodu pokarmowego u pacjentów leczonych nintedanibem. Zgłaszano przypadki perforacji przewodu pokarmowego w okresie pokrążeniowym. Należy zachować szczególną ostrożność podczas leczenia pacjentów, którzy przeszli operację jamy brzusznej lub niedawno ją przebyli, z pustymi narządami, wrzodami przewodu pokarmowego w wywiadzie, nadmiernymi workami lub podczas jednoczesnego stosowania kortykosteroidów lub NLPZ. Dlatego też stosowanie preparatu ofev® należy rozpoczynać co najmniej 4 tygodnie po poważnym zabiegu chirurgicznym, w tym chirurgicznym w obrębie jamy brzusznej. Leczenie produktem ofev® należy trwale przerwać u pacjentów z perforacją przewodu pokarmowego.

    Słuchanie gojenia się ran

    W oparciu o mechanizm działania leku, Nintedanib może spowalniać gojenie się ran. W badaniach klinicznych nie zwiększa się częstości powolnego gojenia się ran. Nie przeprowadzono badań oceniających wpływ nintedanibu na gojenie się ran. Dlatego leczenie preparatem ofev® należy rozpoczynać lub – w przypadku zawieszenia ze względu na operację – ponownie zastosować wyłącznie w oparciu o ocenę kliniczną odpowiedniego gojenia się ran.

    lecytyna sojowa

    Kapsułki miękkie ofev® zawierają lecytynę sojową (patrz punkt przeciwwskazane ).

    Specjalna populacja

    W przypadku leczenia NSCLC:

    W badaniu 1199.13 (Lume-Lung 1) częstość występowania ciężkich, poważnych zdarzeń u pacjentów leczonych nintedanibem i docetakselem, których masa ciała jest mniejsza niż 50 kg, w porównaniu z pacjentami o masie ciała ≥ 50 kg; Jednak liczba pacjentów z masą ciała jest mniejsza niż 50 kg. Dlatego zaleca się ścisłe monitorowanie pacjentów z masą ciała

    Wpływ leków na prowadzenie pojazdów i obsługiwanie maszyn

    nie przeprowadzono badań dotyczących wpływu leku na zdolność prowadzenia pojazdów i obsługiwania maszyn.

    zaleca pacjentom zachowanie ostrożności podczas prowadzenia pojazdów i obsługi maszyn podczas leczenia lekiem ofev® .

    Stosowanie leków przez kobiety w czasie ciąży i laktacji

    płodność

    W przypadku leczenia NSCLC:

    Na podstawie badań przedklinicznych nie ma dowodów na zmniejszenie płodności u mężczyzn. Z badań toksyczności półostrej i długotrwałej nie wynika, że ​​płodność myszy Cai jest upośledzona przy stężeniu w organizmie odpowiadającym maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD) wynoszącej 200 mg dwa razy na dobę.

    W przypadku leczenia IPF:

    Na podstawie badań przedklinicznych nie ma dowodów na zmniejszenie płodności u mężczyzn. Z badań toksyczności półostrej i długotrwałej nie wynika, że ​​płodność myszy Cai jest upośledzona przy stężeniu w organizmie odpowiadającym maksymalnej zalecanej dawce u ludzi (MRHD) wynoszącej 150 mg dwa razy na dobę.

    antykoncepcja

    Kobietom, które mogą zajść w ciążę w trakcie leczenia produktem ofev® , należy zalecić stosowanie odpowiedniej antykoncepcji w trakcie i co najmniej 3 miesiące po przyjęciu ostatniej dawki ofev® . Zaleca się, aby podczas leczenia lekiem ofev® kobiety mogły zajść w ciążę w czasie ciąży.

    ciąża

    Brak informacji na temat stosowania ofev® u kobiet w ciąży, jednak badania przedkliniczne na zwierzętach wykazały toksyczność leku na płodność (patrz punkt toksyczność ). Ponieważ nintedanib może również zaszkodzić płódowi u ludzi, nie należy stosować tego leku w czasie ciąży i należy wykonać testy ciążowe przynajmniej przed rozpoczęciem leczenia preparatem ofev® .

    Pacjentki potrzebują porady, aby powiadomić lekarza lub farmaceutę, jeśli zajdą w ciążę podczas leczenia lekiem ofev® .

    Jeśli pacjentka zajdzie w ciążę podczas stosowania leku ofev® , należy ją powiadomić o potencjalnych zagrożeniach dla płodu. Należy rozważyć przerwanie leczenia.

    karmienie piersią

    Brak informacji dotyczących przenikania nintedanibu i jego metabolitów do mleka matki. Badania przedkliniczne wykazały, że niewielka ilość nintedanibu i jego metabolitów (≤ 0,5% dawki) przenika do mleka matki.

    Nie można wykluczyć ryzyka dla niemowląt/małych dzieci. Dlatego w trakcie leczenia lekiem ofev® .

    należy zaprzestać karmienia piersią

    W przypadku leczenia NSCLC:

    Informacje dotyczące docetakselu dotyczące płodności, ciąży i laktacji znajdują się w odpowiednich informacjach o produkcie docetakselowym.

    Interakcje leków

    p-glikoproteina (P-GP)

    Nintedanib jest substratem P-GP (patrz rozdział Właściwości farmakokinetyczne ). W badaniu specjalizującym się w interakcjach lekowych jednoczesne stosowanie z silnym inhibitorem P-GP, ketokonazolem, spowodowało zwiększenie stężenia nintedanibu do 1,61 razy w oparciu o AUC i 1,83 razy w oparciu o CMAX.

    W badaniu typu lek-lek-lek-lek z zastosowaniem ryfampicyny stężenie nintedanibu spadło do 50,3% w oparciu o AUC i 60,3% w oparciu o CMAX podczas jednoczesnego stosowania z ryfampicyną w porównaniu do stosowania samego nintedanibu.

    W przypadku stosowania z ofev® silne inhibitory P-GP (takie jak ketokonazol lub erytromycyna) mogą zwiększać stężenie nintedanibu. W takim przypadku konieczne jest ścisłe monitorowanie pacjentów pod kątem tolerancji nintedanibu. Aby opanować skutki uboczne, wymagane jest zawieszenie, zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia ofev® (patrz punkt dawkowanie, sposób stosowania ).

    Silne substancje dotykowe P-GP (takie jak ryfampicyna, karbamazepina, fenytoina i zioła dziurawca zwyczajnego) mogą zmniejszać stężenie nintedanibu. Wskazane jest rozważenie zastąpienia tych leków lekami indukcyjnymi innymi niż P-GP lub przynajmniej indukcją w przypadku jednoczesnego stosowania z ofev® .

    Jedzenie

    Zalecenie ofev® razem z jedzeniem (patrz rozdział właściwości farmakokinetyczne).

    Enzymy cytochromowe (CYP)

    Tylko niewielka ilość nintedanibu ulega biodegradacji na drodze CYP. Nintedanib i jego metabolity to korzeń wolnego kwasu BIBF 1202, a jego kompleks glukoronidowy to BIBF 1202 -glukuronid nie hamuje ani nie indukuje enzymów CYP w badaniach przedklinicznych (patrz właściwości farmakokinetyczne ). Dlatego też zdolność nintedanibu do interakcji z innymi lekami opiera się na metabolizmie za pośrednictwem CYP i jest uważana za niską.

    Jednoczesne stosowanie z innymi lekami

    Zdolność nintedanibu do interakcji z nieprzetworzonymi hormonalnymi środkami antykoncepcyjnymi.

    W przypadku leczenia NSCLC:

    Stosowanie Nintedanibu razem z Docetakselem (75 mg/m2) nie zmienia farmakokinetyki obu leków do znaczącego poziomu.

    Ten narkotyk

    Nie dotyczy.

    Przechowywanie

    Przechowywać w lodówce (2°C - 8°C). Przechowywać w opakowaniu w celu uniknięcia wilgoci.

    Inne leki

    Zastrzeżenie

    Dołożono wszelkich starań, aby informacje dostarczane przez Drugslib.com były dokładne i aktualne -data i kompletność, ale nie udziela się na to żadnej gwarancji. Informacje o lekach zawarte w niniejszym dokumencie mogą mieć charakter wrażliwy na czas. Informacje na stronie Drugslib.com zostały zebrane do użytku przez pracowników służby zdrowia i konsumentów w Stanach Zjednoczonych, dlatego też Drugslib.com nie gwarantuje, że użycie poza Stanami Zjednoczonymi jest właściwe, chyba że wyraźnie wskazano inaczej. Informacje o lekach na Drugslib.com nie promują leków, nie diagnozują pacjentów ani nie zalecają terapii. Informacje o lekach na Drugslib.com to źródło informacji zaprojektowane, aby pomóc licencjonowanym pracownikom służby zdrowia w opiece nad pacjentami i/lub służyć konsumentom traktującym tę usługę jako uzupełnienie, a nie substytut wiedzy specjalistycznej, umiejętności, wiedzy i oceny personelu medycznego praktycy.

    Brak ostrzeżenia dotyczącego danego leku lub kombinacji leków w żadnym wypadku nie powinien być interpretowany jako wskazanie, że lek lub kombinacja leków jest bezpieczna, skuteczna lub odpowiednia dla danego pacjenta. Drugslib.com nie ponosi żadnej odpowiedzialności za jakikolwiek aspekt opieki zdrowotnej zarządzanej przy pomocy informacji udostępnianych przez Drugslib.com. Informacje zawarte w niniejszym dokumencie nie obejmują wszystkich możliwych zastosowań, wskazówek, środków ostrożności, ostrzeżeń, interakcji leków, reakcji alergicznych lub skutków ubocznych. Jeśli masz pytania dotyczące przyjmowanych leków, skontaktuj się ze swoim lekarzem, pielęgniarką lub farmaceutą.

    count views

    Popularne słowa kluczowe