Osimertinib 80mg Astrazeneca يعالج سرطان الرئة بدون خلايا صغيرة (1 نفطة × 10 أقراص)

أوسيميرتينيب هو مثبط لتيروزين كيناز (TKI). يعد هذا مثبطًا غير مناسب لمستقبلات عامل نمو البشرة (EGFRS) ذات الطفرات الحساسة (EGFRM) ومقاومة الطفرات T790M لـ TKI.

التأثير الدوائي

أظهرت الدراسات المختبرية أن Osimertinib لديه مثبط فعال للغاية لمستقبلات EGFR مع خطوات علاج الخلايا السرطانية غير الصغيرة مع طفرات T790M وeGFRM الحساسة سريريًا (يظهر اختبار الفوسفور-EGFR ICSOS بوضوح من 6 نانومتر إلى 54 نانومتر). يؤدي هذا إلى تثبيط نمو الخلايا مع إظهار أن هناك تأثيرًا ملحوظًا ضئيلًا على EGFR للخلايا غير الطافرة (خطوط الخلايا من النوع البري) (يُظهر اختبار الفوسفور-EGFR أن ICSOS يتراوح بوضوح من 480 نانومتر إلى 1.8 ميكرومتر).

عند استخدام Osimertinib عن طريق الفم في الجسم الحي، يتقلص الورم في كل من الأورام الأجنبية والمعدلة وراثيًا في الرئتين مع خلايا سرطان الرئة ذات الخلايا الصغيرة مع طفرات EGFRM وT790M.

الحركية الدوائية الديناميكية

يتم تحديد معلمات الحرائك الدوائية لـ Osimertinib على الأشخاص الأصحاء والمرضى الذين يعانون من سرطان الرئة صغير الخلايا (NSCLC). بناءً على تحليل الحرائك الدوائية في مجتمع البحث، تبلغ التصفية الظاهرية للبلازما لـ Osimertinib 14.2 لتر/ساعة، وتكامل التوزيع الظاهري 997 لترًا، ووقت بيع المرحلة الأخيرة حوالي 48 ساعة. AUC وCMAX يزيدان النسبة عند الجرعة عند مستويات الجرعة من 20 إلى 240 ملغ.

عند استخدام أوسيمرتينيب مرة واحدة في اليوم يزداد، ويتراكم حوالي 3 مرات مع مستوى الاتصال الثابت الذي يتم تحقيقه بعد 15 يومًا من تناول الدواء. في الحالة، يحافظ تركيز الأدوية في بلازما الدورة الدموية على مستوى نموذجي يبلغ 1.6 مرة خلال حوالي 24 ساعة من تناول الدواء.

الامتصاص

بعد استخدام تاجريسو عن طريق الفم، يتم الوصول إلى أعلى تركيز للأوسيمرتينيب في البلازما في فترة متوسط ​​TMAX (الحد الأدنى - الحد الأقصى) وهو 6 ساعات (3-24 ساعة)، مع تسجيل بعض القمم في أول 24 ساعة لدى بعض المرضى.

لم يتم تحديد التوافر البيولوجي المطلق للتاجريسو. بناءً على دراسة الحركية الدوائية السريرية على المرضى الذين تناولوا جرعة 80 ملغ، فإن الطعام لا يغير التوافر الحيوي للأوسيمرتينيب إلى مستوى أهمية سريرية. (ازدادت المساحة تحت المنحنى بنسبة 6% (90% CI -5, 19) وانخفض CMAX بنسبة 7% (90% CI -19, 6)). في المتطوعين الأصحاء الذين استخدموا قرصًا واحدًا من 80 ملغ، ارتفع الرقم الهيدروجيني للمعدة بسبب استخدام أوميبرازول لمدة 5 أيام، ولم يتأثر تركيز أوسيميرتينيب ووقت ملامسته (ازدادت المساحة تحت المنحنى وCMAX، على التوالي 7% و2%) مع فترة ثقة 90% من حيث نسبة التعرض ضمن 80-125%.

التوزيع

تم تقدير حجم التوزيع المتوسط ​​على مجموعة أبحاث Osimertinib في ولاية Hang Dinh (VSS/F) البالغة 997 لترًا، مما يوضح توزيع الدواء على نطاق واسع في الأنسجة. لا يتم قياس تماسك البروتين في البلازما بسبب عدم استقراره، ولكن وفقًا للخصائص الفيزيائية والكيميائية للأوسيمرتينيب، فمن المحتمل أن يكون التماسك مع بروتينات البلازما مرتفعًا جدًا. وقد ثبت أيضًا أن أوزيميرتينيب يعادل بروتينات البلازما في الفئران والبشر، وألبومين المصل البشري والجرذان وخلايا الكبد.

التغير البيولوجي

تظهر الأبحاث المخبرية أن أوسيميرتينيب يتم استقلابه بشكل رئيسي عن طريق CYP3A4 وCYP3A5. قد تكون عملية التمثيل الغذائي من خلال CYP3A4 بمثابة تحول مساعد. يمكن أن يوجد التحول البديل ولكن لم يتم وصفه بشكل كامل.

استنادًا إلى الدراسات التي أجريت في أنابيب الاختبار المختبرية، تم تحديد مستقلبين دوائيين (AZ7550 وAZ5104) لاحقًا في البلازما في الأبحاث قبل السريرية وفي الأشخاص بعد تناول جرعة من عقار أوسيمرتينيب عن طريق الفم؛ يُظهر AZ7550 قوة طبية مماثلة لـ Tagrisso بينما يُظهر AZ5104 كفاءة أقوى على EGFR في كل من المتحولة وغير المتحولة (النوع العريض). يظهر كلا المستقلبين ببطء داخل البلازما بعد مريض تاجريسو، حيث يبلغ متوسط ​​TMAX (Min-Max) للمستقلبين AZ7550 وAZ5104 24 ساعة (4-72 ساعة) و24 ساعة (6-72 ساعة).

في البلازما البشرية، يمثل أوسيميرتينيب 0.8%، مع مستقلبين موزعين 0.08% و0.07% من إجمالي عدد الإشعاع مع معظم المواد المشعة المتماسكة المكافئة لبروتينات البلازما. يبلغ متوسط ​​التعرض الهندسي لكل من AZ5104 وAZ7550، استنادًا إلى المساحة تحت المنحنى (AUC)، حوالي 10% من تلامس أوسيمرتينيب عندما يكون في حالة مستقرة.

الخط الأيضي الرئيسي للأوسيميرتينيب هو الأكسدة وتقليل الألكلة. وقد لوحظ وجود ما لا يقل عن 12 مكونًا في عينات البول والسماد، حيث تمثل 5 مكونات أكثر من 1% من الجرعة التي يمثل فيها Osimertinib formless وAZ5104 وAZ7550 حوالي 1.9؛ 6.6 و2.7% من الجرعة بينما يمثل منتج السيستينيل المغلق (M21) والمستقلب غير المعروف (M25) 1.5% و1.9% من الجرعة.

بناءً على الدراسات المختبرية، يعد أوسيمرتينيب مثبطًا تنافسيًا لـ CYP 3A4/5 ولكنه لا يثبط CYP1A2، 2A6، 2B6، 2C8، 2C9، 2C19 و2D6 و2E1 بتركيزات سريرية. بناءً على الدراسات المختبرية، فإن أوسيمرتينيب ليس مثبطًا لـ UGT1A1 وUGT2B7 عند تركيز لام سانغ المرتبط بالكبد. يمكن أن يسبب UGT1A1 تثبيطًا للأمعاء ولكن تأثيره السريري غير معروف.

الإزالة

بعد تناول جرعة واحدة 20 ملغ، تم اكتشاف 67.8% من الجرعة في البراز (1.2% بشكل ثابت)، في حين تم العثور على 14.2% من الجرعة (0.8% بشكل ثابت) في البول بعد 84 يوما من تاريخ جمع العينات. يمثل ثابت أوسيمرتينيب حوالي 2% من عملية الإخراج مع 0.8% في البول و1.2% في البراز.

أخبر الطبيب بالآثار غير المرغوب فيها عند استخدام الدواء.

التفاعل الدوائي

التفاعل الدوائي

قد يزيد أوسيمرتينيب من تركيز وزمن تلامس ركيزة BCRP.

يمكن للمكونات النشطة أن تزيد من تركيز أوسيميرتينيب في البلازما

أظهرت الدراسات المختبرية أن أوسيميرتينيب يتم استقلابه بشكل رئيسي من خلال CYP3A4 وCYP3A5. في دراسة حركية دوائية سريرية، عند استخدامه مع 200 ملغ من أوتراكونازول (مثبطات CYP3A4 القوية) × مرتين يوميًا، لم يكن له تأثير سريري كبير على التركيز ووقت التلامس مع أوسيميرتينيب (المساحة تحت المنحنى (AUC) زادت بنسبة 24% وانخفض CMAX بنسبة 20%).

لذلك، ربما لا تؤثر مثبطات CYP3A4 على تركيز أوسيميرتينيب ووقت ملامسته. ولم يتم تحديد أي إنزيمات تحفيزية أخرى.

يمكن للمكونات النشطة أن تقلل من تركيز أوسيميرتينيب في البلازما

في دراسة الحرائك الدوائية السريرية لدى المرضى، انخفضت مساحة تركيز أوسيمرتينيب تحت المنحنى في مرحلة مستقرة (AUC Steady State) بنسبة 78% عند استخدامه مع ريفامبيسين (600 ملغ / يوم لمدة 21 يومًا). على غرار ما حدث، انخفض أيضًا التركيز ووقت التلامس مع مستقلبات AZ5104 بنسبة 82% (لقيم AUC) و78% (لقيم CMAX). يوصى بتجنب استخدام تاجريسو في وقت واحد مع المواد القوية الملامسة لـ CYP3A (مثل الفينيتوين والريفامبيسين والكاربامازيبين). المواد المتوسطة التي تعمل باللمس CYP3A4 (مثل Bosentan، Efavirenz، Erravirine، Modafinil) قد تقلل أيضًا من تركيز ووقت التعرض للأوسيمرتينيب ويجب استخدامها بعناية أو تجنب الاستخدام إن أمكن.

لا توجد بيانات غربالية للتوصية بتعديل جرعة تاجريسو. يُمنع استخدامه مع نبتة سانت جون.

آثار الأدوية التي تقلل عصير المعدة على أوسيمرتينيب

في دراسة الحرائك الدوائية السريرية، لم يؤدي استخدام أوميبرازول في نفس الوقت إلى تغيير التركيز ووقت الاتصال للأوسيميرتينيب السريري. يمكن استخدام عوامل تعديل درجة الحموضة في المعدة مع تاجريسو دون أي قيود.