Osimertinib 80 mg Astraneca léčí rakovinu plic bez malých buněk (1 blistr x 10 tablet)

osimertinib je inhibitor tyrosinkinázy (TKI). Jedná se o nepříznivý inhibitor receptorů epidermálního růstového faktoru (EGFRS) s citlivými mutacemi (EGFRM) a rezistencí mutací T790M vůči TKI.

Farmaceutický dopad

Studie in vitro ukázaly, že Osimertinib má vysoce účinný inhibiční receptor EGFR s kroky léčby buněk nemalobuněčného karcinomu s mutacemi T790M a klinicky citlivým eGFRM (test fosfor-EGFR ukazuje ICSOS jasně od 6 Nm do 54 Nm). To vede k inhibici buněčného růstu a zároveň ukazuje, že existuje malý významný dopad na EGFR nemutovaných buněk (buněčné linie divokého typu) (test fosfor-EGFR ukazuje, že ICSOS je jasně od 480 Nm do 1,8 um).

Při perorálním použití Osimertinibu in vivo se nádor zmenšuje jak u cizích, tak u geneticky modifikovaných nádorů na plicích s buňkami malobuněčného karcinomu plic s mutacemi EGFRM a T790M.

Dynamická farmakokinetika

Farmakokinetické parametry osimertinibu jsou stanoveny na zdravých lidech a pacientech s malobuněčným karcinomem plic NSC. Na základě analýzy farmakokinetiky ve výzkumné populaci je zdánlivá plazmatická clearance Osimertinibu 14,2 l/h, zdánlivý distribuční integrál je 997 l a doba prodeje poslední fáze je přibližně 48 hodin. AUC a CMAX zvyšují podíl při dávce při dávkách od 20 do 240 mg.

Při použití Osimertinibu jednou denně se zvyšuje, akumuluje se asi 3krát, přičemž konstantní úrovně kontaktu je dosaženo po 15 dnech léčby. Ve stavu si koncentrace léčiv v oběhové plazmě udržuje typickou hladinu 1,6násobku za přibližně 24 hodin léčby.

absorpce

Po perorálním užití tagrissa je maximální koncentrace osimertinibu v plazmě dosaženo v období mediánu TMAX (Min-Max) je 6 hodin (3-24 hodin), přičemž u některých pacientů je zaznamenáno několik vrcholů během prvních 24 hodin.

Absolutní biologická dostupnost tagrissa nebyla stanovena. Na základě klinické farmakokininové studie u pacientů v dávce 80 mg jídlo nemění biologickou dostupnost osimertinibu na úroveň klinické významnosti. (AUC se zvýšila o 6 % (90% CI -5, 19) a CMAX se snížila o 7 % (90% CI -19, 6)). U zdravých dobrovolníků užívajících 1 tabletu 80 mg bylo pH žaludku zvýšeno v důsledku užívání omeprazolu po dobu 5 dnů, koncentrace a doba kontaktu osimertinibu nebyly ovlivněny (AUC a CMAX se zvýšily o 7 % a 2 %) s 90% CI ve smyslu poměru expozice v rozmezí 80–125 %.

distribuce

Střední distribuční objem se odhaduje na výzkumné populaci osimertinibu ve stavu Hang Dinh (VSS/F) 997 l, což ukazuje, že lék je široce distribuován do tkání. Proteinová koheze se v plazmě neměří, protože je nestabilní, ale podle fyzikálních a chemických vlastností osimertinibu je koheze s plazmatickými proteiny pravděpodobně velmi vysoká. Bylo také prokázáno, že osimertinib je ekvivalentní plazmatickým proteinům u myší a lidí, albuminu v lidském séru a potkaních a jaterních buňkách.

Biologická změna

Výzkum in vitro ukazuje, že Osimertinib je metabolizován hlavně CYP3A4 a CYP3A5. Metabolický proces prostřednictvím CYP3A4 může být pomocnou transformací. Alternativní transformace může existovat, ale nebyla plně popsána.

Na základě studií ve zkumavkách Vitro byly později v plazmě v preklinickém výzkumu au lidí po perorální dávce osimertinibu stanoveny 2 farmakologické metabolity (AZ7550 a AZ5104); AZ7550 vykazuje podobnou léčivou sílu jako Tagrisso, zatímco AZ5104 vykazuje silnější účinnost na EGFR u mutantních i nemutovaných (Type Wide). Oba metabolity se po pacientovi Tagrisso objevují v plazmě pomalu, přičemž průměrná TMAX (Min-Max) pro metabolity AZ7550 a AZ5104 je 24 hodin (4–72 hodin) a 24 hodin (6–72 hodin).

V lidské plazmě tvoří Osimertinib 0,8 %, přičemž 2 distribuované metabolity tvoří 0,08 % a 0,07 % z celkového počtu záření, přičemž většina kohezivních radioaktivních látek odpovídá plazmatickým proteinům. Průměrná geometrická expozice jak AZ5104, tak AZ7550, na základě AUC, je přibližně 10 % kontaktu osimertinibu, když je ve stabilním stavu.

Hlavní metabolickou linií osimertinibu je oxidace a redukce alkylace. Ve vzorcích moči a hnoje bylo pozorováno nejméně 12 složek, přičemž 5 složek představovalo > 1 % dávky, ve které je Osimertinib bez formy, AZ5104 a AZ7550, což představuje asi 1,9; 6,6 a 2,7 % dávky, zatímco uzavřený cysteinylový produkt (M21) a neznámý metabolit (M25) tvoří 1,5 % a 1,9 % dávky.

Na základě studií in vitro je Osimertinib kompetitivním inhibitorem CYP 3A4/5, ale neinhibuje CYP1A2, 2A6, 2C2C8, 2B 2D6 a 2E1 v klinických koncentracích. Na základě studií in vitro není osimertinib inhibitorem UGT1A1 a UGT2B7 v koncentraci Lam Sang související s játry. UGT1A1 může způsobit inhibici střeva, ale klinický dopad není znám.

Eliminace

Po podání jednorázové dávky 20 mg bylo 67,8 % dávky zjištěno ve stolici (1,2 % v konstantní formě), zatímco 14,2 % dávky (0,8 % v konstantní formě) bylo zjištěno v moči po 84 dnech od data odběru vzorků. Konstanta osimertinibu představuje asi 2 % eliminačního procesu, z toho 0,8 % v moči a 1,2 % ve stolici.

Informujte lékaře o nežádoucích účincích při užívání léku.

Léková interakce

Farmakokinetická interakce

osimertinib může zvýšit koncentraci a dobu kontaktu substrátu BCRP.

Účinné látky mohou zvýšit koncentraci osimertinibu v plazmě

Studie in vitro ukázaly, že osimertinib byl metabolizován hlavně prostřednictvím CYP3A4 a CYP3A5. V klinické farmakokinetické studii neměl při použití s ​​200 mg otrakonazolu (silné inhibitory CYP3A4) x dvakrát denně významný klinický účinek na koncentraci a dobu kontaktu s osimertinibem (plocha pod křivkou (AUC) se zvýšila o 24 % a CMAX se snížila o 20 %).

Inhibitory CYP3A4 proto pravděpodobně neovlivňují koncentraci a dobu kontaktu osimertinibu. Žádné další katalytické enzymy nebyly identifikovány.

Účinné látky mohou snížit koncentraci osimertinibu v plazmě

V klinické farmakokinetické studii u pacientů se plocha koncentrace osimertinibu pod křivkou ve stabilním stadiu (AUC Steady State) snížila o 78 % při použití s ​​rifampicinem (600 mg/den po dobu 21 dnů). Podobně jako koncentrace a doba kontaktu s metabolity AZ5104 se také snížily o 82 % (u hodnot AUC) a 78 % (u hodnot CMAX). Doporučuje se vyvarovat se užívání Tagrisso současně se silnými CYP3A látkami (např. fenytoin, rifampicin a karbamazepin). Střední dotykové látky CYP3A4 (např. Bosentan, Efavirenz, Erravirin, Modafinil) mohou také snižovat koncentraci a dobu expozice osimertinibu a měly by být používány opatrně nebo se pokud možno vyvarovat použití.

Neexistují žádné údaje ze síta, které by doporučovaly úpravu dávky tagrissa. Kontraindikováno třezalkou tečkovanou.

Účinky léků, které snižují žaludeční šťávu, na osimertinib

V klinické farmakokinetické studii současné použití omeprazolu nezměnilo koncentraci a dobu kontaktu klinického osimertinibu. Látky upravující pH žaludku lze s tagrissem používat bez jakýchkoli omezení.