Osimertinib 80 mg Astrazeneca behandelt Lungenkrebs ohne kleine Zellen (1 Blister x 10 Tabletten)

Osimertinib ist ein Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI). Dies ist ein ungünstiger Inhibitor der epidermalen Wachstumsfaktorrezeptoren (EGFRS) mit empfindlichen Mutationen (EGFRM) und Mutationen T790M-Resistenz gegen TKI.

Pharmazeutische Auswirkungen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib über einen hochwirksamen hemmenden EGFR-Rezeptor mit Schritten zur Behandlung von nichtkleinzelligen Krebszellen mit T790M-Mutationen und klinisch empfindlichem eGFRM verfügt (Phosphor-EGFR-Test zeigt ICSOS deutlich von 6 Nm bis 54 Nm). Dies führt zu einer Hemmung des Zellwachstums und zeigt gleichzeitig, dass es kaum signifikante Auswirkungen auf den EGFR von nicht mutierten Zellen (Wildtyp-Zelllinien) gibt (Phosphor-EGFR-Test zeigt, dass ICSOS eindeutig zwischen 480 Nm und 1,8 Um liegt).

Bei oraler Anwendung von Osimertinib in vivo schrumpft der Tumor sowohl bei fremden als auch bei genetisch veränderten Tumoren in der Lunge mit kleinzelligen Lungenkrebszellen mit EGFRM- und T790M-Mutationen.

Dynamische Pharmakokinetik

Die pharmakokinetischen Parameter von Osimertinib werden an gesunden Menschen und Patienten mit kleinzelligem Lungenkrebs (NSCLC) ermittelt. Basierend auf der Analyse der Pharmakokinetik in der Forschungspopulation beträgt die scheinbare Plasmaclearance von Osimertinib 14,2 l/h, das scheinbare Verteilungsintegral beträgt 997 l und die Verkaufszeit in der letzten Phase beträgt etwa 48 Stunden. AUC und CMAX erhöhen den Anteil an der Dosis bei den Dosisstufen von 20 bis 240 mg.

Bei einmal täglicher Anwendung von Osimertinib erhöht sich die Konzentration um etwa das Dreifache, wobei nach 15-tägiger Einnahme des Medikaments ein konstantes Kontaktniveau erreicht wird. In einem Zustand bleibt die Konzentration von Medikamenten im Kreislaufplasma in etwa 24 Stunden der Medikamenteneinnahme auf einem typischen Niveau von 1,6.

Absorption

Nach der Anwendung von oralem Tagrisso wird die Spitzenkonzentration von Osimertinib im Plasma nach dem Zeitraum erreicht, in dem der mittlere TMAX (Min-Max) 6 Stunden (3–24 Stunden) beträgt, wobei bei einigen Patienten in den ersten 24 Stunden einige Spitzenwerte verzeichnet werden.

Die absolute Bioverfügbarkeit des Tagrissos wurde nicht bestimmt. Basierend auf einer klinischen Pharmakokinetikstudie an Patienten mit einer Dosis von 80 mg verändert Nahrung die Bioverfügbarkeit von Osimertinib nicht auf ein klinisch signifikantes Niveau. (AUC stieg um 6 % (90 %-KI -5, 19) und CMAX sank um 7 % (90 %-KI -19, 6)). Bei gesunden Probanden, die 1 Tablette mit 80 mg einnahmen, war der Magen-pH-Wert aufgrund der 5-tägigen Anwendung von Omeprazol erhöht, die Konzentration und Kontaktzeit von Osimertinib wurden nicht beeinflusst (AUC und CMAX stiegen um 7 % bzw. 2 % mit einem 90 %-KI in Bezug auf das Expositionsverhältnis innerhalb von 80–125 %).

Verteilung

Das mittlere Verteilungsvolumen wird für die Forschungspopulation von Osimertinib im Bundesstaat Hang Dinh (VSS/F) auf 997 l geschätzt, was zeigt, dass sich das Medikament weit im Gewebe verteilt. Aufgrund der Instabilität wird die Proteinkohäsion im Plasma nicht gemessen, aber aufgrund der physikalischen und chemischen Eigenschaften von Osimertinib ist die Kohäsion mit Plasmaproteinen wahrscheinlich sehr hoch. Es wurde auch nachgewiesen, dass Osimertinib den Plasmaproteinen von Mäusen und Menschen sowie dem Albumin von menschlichem Serum und Ratten sowie Leberzellen gleichwertig ist.

Biologische Veränderung

In-vitro-Untersuchungen zeigen, dass Osimertinib hauptsächlich durch CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. Der Stoffwechselprozess durch CYP3A4 kann eine Hilfstransformation sein. Die alternative Transformation kann existieren, wurde jedoch nicht vollständig beschrieben.

Basierend auf Studien in Vitro-Reagenzgläsern wurden später zwei pharmakologische Metaboliten (AZ7550 und AZ5104) im Plasma in präklinischen Forschungen und bei Menschen nach einer oralen Dosis von Osimertinib bestimmt; AZ7550 zeigt eine ähnliche medizinische Wirkung wie Tagrisso, während AZ5104 sowohl bei Mutanten als auch bei Nicht-Mutanten (Typ Wide) eine stärkere Wirksamkeit auf EGFR zeigt. Beide Metaboliten treten nach Tagrisso des Patienten langsam im Plasma auf, wobei die durchschnittliche TMAX (Min-Max) für die Metaboliten AZ7550 und AZ5104 24 Stunden (4–72 Stunden) bzw. 24 Stunden (6–72 Stunden) beträgt.

Im menschlichen Plasma macht Osimertinib 0,8 % aus, wobei 2 verteilte Metaboliten 0,08 % und 0,07 % der Gesamtzahl der Strahlung ausmachen, wobei die meisten kohäsiven radioaktiven Substanzen Plasmaproteinen entsprechen. Die durchschnittliche geometrische Exposition von AZ5104 und AZ7550, basierend auf der AUC, beträgt etwa 10 % des Osimertinib-Kontakts im stabilen Zustand.

Der Hauptstoffwechselweg von Osimertinib ist Oxidation und reduzierende Alkylierung. In den Urin- und Mistproben wurden mindestens 12 Komponenten beobachtet, wobei 5 Komponenten > 1 % der Dosis ausmachen, in der Osimertinib keine Form hat, AZ5104 und AZ7550 etwa 1,9; 6,6 und 2,7 % der Dosis, während das geschlossene Cysteinylprodukt (M21) und ein unbekannter Metabolit (M25) 1,5 % und 1,9 % der Dosis ausmachen.

Basierend auf In-vitro-Studien ist Osimertinib ein kompetitiver Inhibitor von CYP 3A4/5, hemmt jedoch nicht CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 und 2E1 in klinischen Konzentrationen. Basierend auf In-vitro-Studien ist Osimertinib bei der leberbezogenen Lam-Sang-Konzentration kein UGT1A1- und UGT2B7-Inhibitor. UGT1A1 kann eine Hemmung des Darms verursachen, die klinischen Auswirkungen sind jedoch unbekannt.

Eliminierung

Nach Einnahme einer Einzeldosis von 20 mg wurden 67,8 % der Dosis im Kot nachgewiesen (1,2 % in konstanter Form), während 14,2 % der Dosis (0,8 % in konstanter Form) 84 Tage nach dem Datum der Probenentnahme im Urin nachgewiesen wurden. Osimertinib macht etwa 2 % des Ausscheidungsprozesses aus, davon 0,8 % im Urin und 1,2 % im Kot.

Informieren Sie den Arzt über unerwünschte Nebenwirkungen bei der Anwendung des Arzneimittels.

Arzneimittelwechselwirkung

Pharmakokinetische Wechselwirkung

Osimertinib kann die Konzentration und Kontaktzeit des BCRP-Substrats erhöhen.

Wirkstoffe können die Konzentration von Osimertinib im Plasma erhöhen

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Osimertinib hauptsächlich über CYP3A4 und CYP3A5 metabolisiert wird. In einer klinischen pharmakokinetischen Studie hatte die Anwendung mit 200 mg Otraconazol (starker CYP3A4-Inhibitor) x zweimal täglich keinen signifikanten klinischen Effekt auf die Konzentration und die Zeit des Kontakts mit Osimertinib (Fläche unter der Kurve (AUC) erhöhte sich um 24 % und CMAX verringerte sich um 20 %).

Daher haben CYP3A4-Inhibitoren wahrscheinlich keinen Einfluss auf die Konzentration und Kontaktzeit von Osimertinib. Es wurden keine weiteren katalytischen Enzyme identifiziert.

Wirkstoffe können die Osimertinib-Konzentration im Plasma verringern

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie an Patienten verringerte sich die Fläche der Osimertinib-Konzentration unter der Kurve im stabilen Stadium (AUC Steady State) um 78 %, wenn sie zusammen mit Rifampicin (600 mg/Tag für 21 Tage) angewendet wurde. Ähnlich wie bei den AZ5104-Metaboliten verringerten sich auch die Konzentration und die Kontaktzeit um 82 % (bei den AUC-Werten) bzw. 78 % (bei den CMAX-Werten). Es wird empfohlen, die gleichzeitige Anwendung von Tagrisso mit stark CYP3A-aktiven Substanzen (z. B. Phenytoin, Rifampicin und Carbamazepin) zu vermeiden. Substanzen mit mittlerer CYP3A4-Berührung (z. B. Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) können ebenfalls die Konzentration und Dauer der Osimertinib-Exposition verringern und sollten mit Vorsicht angewendet oder nach Möglichkeit vermieden werden.

Es liegen keine Siebdaten vor, die eine Anpassung der Tagrisso-Dosis empfehlen. Kontraindiziert mit Johanniskraut.

Auswirkungen von Medikamenten, die den Magensaft reduzieren, auf Osimertinib

In einer klinischen Pharmakokinetikstudie veränderte die gleichzeitige Anwendung von Omeprazol die Konzentration und Kontaktzeit des klinischen Osimertinib nicht. Die Magen-pH-Mittel können ohne Einschränkungen mit Tagrisso verwendet werden.