Osimertinib 80 mg Astrazeneca trata el cáncer de pulmón sin células pequeñas (1 blister x 10 comprimidos)

osimertinib es un inhibidor de la tirosina quinasa (TKI). Este es un inhibidor desfavorable de los receptores del factor de crecimiento epidérmico (EGFRS) con mutaciones sensibles (EGFRM) y mutaciones T790M de resistencia a TKI.

Impacto farmacéutico

Los estudios in vitro han demostrado que Osimertinib tiene un inhibidor altamente eficaz del receptor EGFR con pasos de tratamiento de células cancerosas de células no pequeñas con mutaciones T790M y eGFRM clínicamente sensible (la prueba de fósforo-EGFR muestra ICSOS claramente de 6 Nm a 54 Nm). Esto conduce a la inhibición del crecimiento celular y al mismo tiempo muestra que hay poco impacto significativo en el EGFR de las células no mutantes (líneas celulares de tipo salvaje) (la prueba de fósforo-EGFR muestra que el ICSOS está claramente entre 480 Nm y 1,8 Um).

Cuando se usa Osimertinib por vía oral in vivo, el tumor se reduce tanto en tumores extraños como en tumores modificados genéticamente en los pulmones con células de cáncer de pulmón de células pequeñas con mutaciones EGFRM y T790M.

Farmacocinética dinámica

Los parámetros farmacocinéticos de osimertinib se establecen en personas sanas y pacientes con cáncer de pulmón de células pequeñas (NSCLC). Según el análisis de la farmacocinética en la población de investigación, el aclaramiento plasmático aparente de osimertinib es de 14,2 l/h, la distribución integral aparente es de 997 l y el tiempo de venta de la última fase es de aproximadamente 48 horas. AUC y CMAX aumentan la proporción en la dosis en niveles de dosis de 20 a 240 mg.

Cuando se usa Osimertinib una vez al día aumenta, se acumula aproximadamente 3 veces con el nivel de contacto constante alcanzado después de 15 días de medicación. En un estado, la concentración de fármacos en el plasma circulatorio se mantiene en un nivel típico de 1,6 veces en aproximadamente 24 horas de medicación.

absorción

Después de usar tagrisso oral, la concentración máxima de osimertinib en plasma se alcanza en el período de TMAX medio (Min-Max) de 6 horas (3-24 horas), con algunos vértices registrados en las primeras 24 horas en algunos pacientes.

No se ha determinado la biodisponibilidad absoluta del tagrisso. Según un estudio de farmacocinética clínica en pacientes con una dosis de 80 mg, los alimentos no cambian la biodisponibilidad de osimertinib a un nivel de significación clínica. (El AUC aumentó en un 6 % (IC del 90 %: -5, 19) y la CMAX disminuyó en un 7 % (IC del 90 %: -19, 6)). En voluntarios sanos que usaron 1 comprimido de 80 mg, el pH del estómago aumentó debido al uso de omeprazol durante 5 días, la concentración y el tiempo de contacto de osimertinib no se vieron afectados (el AUC y la CMAX aumentaron, respectivamente, un 7% y un 2%), con un IC del 90% en términos de relación de exposición entre 80-125%.

distribución

El volumen de distribución medio se estima en la población de investigación de osimertinib en el estado Hang Dinh (VSS/F) de 997 L, lo que muestra que el fármaco se distribuye ampliamente en los tejidos. La cohesión de las proteínas no se mide en el plasma debido a su inestabilidad, pero según las propiedades físicas y químicas del osimertinib, la cohesión con las proteínas plasmáticas probablemente sea muy alta. También se ha demostrado que osimertinib es equivalente a las proteínas plasmáticas en ratones y en humanos, a la albúmina del suero humano y de ratas y a las células hepáticas.

Cambio biológico

La investigación in vitro muestra que osimertinib se metaboliza principalmente por CYP3A4 y CYP3A5. El proceso metabólico a través de CYP3A4 puede ser una transformación auxiliar. La transformación alternativa puede existir pero no se ha descrito completamente.

Con base en estudios en tubos de ensayo Vitro, posteriormente se determinaron 2 metabolitos farmacológicos (AZ7550 y AZ5104) en plasma en investigaciones preclínicas y en personas después de una dosis oral con osimertinib; AZ7550 muestra una fuerza medicinal similar a Tagrisso, mientras que AZ5104 muestra una mayor eficiencia en EGFR tanto en mutantes como en no mutantes (tipo ancho). Ambos metabolitos aparecen lentamente en el plasma después del Tagrisso del paciente, con un TMAX promedio (Min-Max) para los metabolitos AZ7550 y AZ5104 de 24 horas (4-72 horas) y 24 horas (6-72 horas).

En el plasma humano, osimertinib representa el 0,8%, con 2 metabolitos distribuidos es el 0,08% y el 0,07% del número total de radiación con la mayoría de sustancias radiactivas cohesivas equivalentes a las proteínas plasmáticas. La exposición geométrica promedio de AZ5104 y AZ7550, según el AUC, es aproximadamente el 10 % del contacto de osimertinib cuando está en un estado estable.

La principal línea metabólica de osimertinib es la oxidación y la alquilación reductora. Se han observado al menos 12 componentes en las muestras de orina y estiércol, de los cuales 5 componentes representan > 1 % de la dosis en la que Osimertinib no forma, AZ5104 y AZ7550, representan aproximadamente el 1,9; 6,6 y 2,7 % de la dosis, mientras que el producto cisteinilo cerrado (M21) y un metabolito desconocido (M25) representan el 1,5 % y el 1,9 % de la dosis.

Según estudios in vitro, osimertinib es un inhibidor competitivo de CYP 3A4/5 pero no inhibe CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 y 2E1 en concentraciones clínicas. Según estudios in vitro, osimertinib no es un inhibidor de UGT1A1 y UGT2B7 en la concentración de Lam Sang relacionada con el hígado. UGT1A1 puede causar inhibición en el intestino pero se desconoce el impacto clínico.

Eliminación

Después de tomar una dosis única de 20 mg, el 67,8% de la dosis se detectó en las heces (1,2% en forma constante), mientras que el 14,2% de la dosis (0,8% en forma constante) se encontró en la orina después de 84 días desde la fecha de recolección de las muestras. Osimertinib constante representa aproximadamente el 2 % del proceso de eliminación, con el 0,8 % en la orina y el 1,2 % en las heces.

Notifique al médico los efectos no deseados al usar el medicamento.

Interacción farmacológica

Interacción farmacocinética

osimertinib puede aumentar la concentración y el tiempo de contacto del sustrato BCRP.

Los ingredientes activos pueden aumentar la concentración de osimertinib en plasma

Los estudios in vitro han demostrado que osimertinib se ha metabolizado principalmente a través de CYP3A4 y CYP3A5. En un estudio farmacocinético clínico, cuando se usó con 200 mg de otraconazol (inhibidores potentes de CYP3A4) dos veces al día, no tuvo un efecto clínico significativo sobre la concentración y el tiempo de contacto con osimertinib (el área bajo la curva (AUC) aumentó un 24 % y la CMAX disminuyó un 20 %).

Por lo tanto, los inhibidores de CYP3A4 probablemente no afecten la concentración ni el tiempo de contacto de osimertinib. No se han identificado más enzimas catalíticas.

Los ingredientes activos pueden reducir la concentración de osimertinib en plasma

En un estudio de farmacocinética clínica en pacientes, el área de concentración de osimertinib bajo la curva en una etapa estable (AUC en estado estacionario) disminuyó en un 78 % cuando se usó con rifampicina (600 mg/día durante 21 días). De manera similar, la concentración y el tiempo de contacto con los metabolitos AZ5104 también disminuyeron en un 82 % (para valores de AUC) y un 78 % (para valores de CMAX). Se recomienda evitar el uso de Tagrisso simultáneamente con sustancias de tacto fuerte CYP3A (por ejemplo, fenitoína, rifampicina y carbamazepina). Las sustancias de contacto medio CYP3A4 (por ejemplo, bosentan, efavirenz, erravirina, modafinilo) también pueden reducir la concentración y el tiempo de exposición a osimertinib y deben usarse con cuidado o evitarse si es posible.

No hay datos de tamiz para recomendar un ajuste de dosis de tagrisso. Contraindicado con la hierba de San Juan.

Efectos de los fármacos que reducen el jugo gástrico con osimertinib

En un estudio de farmacocinética clínica, el uso simultáneo de omeprazol no cambió la concentración ni el tiempo de contacto del osimertinib clínico. Los agentes moderadores del pH gástrico se pueden utilizar con tagrisso sin restricciones.