Osimertinib 80mg Astrazeneca traite le cancer du poumon sans petites cellules (1 blister x 10 comprimés)

l'osimertinib est un inhibiteur de la tyrosine kinase (ITK). Il s'agit d'un inhibiteur défavorable des récepteurs du facteur de croissance épidermique (EGFRS) avec mutations sensibles (EGFRM) et mutations T790M résistantes aux ITK.

Impact pharmaceutique

Des études in vitro ont montré que l'osimertinib possède un inhibiteur très efficace du récepteur EGFR avec des étapes de traitement des cellules cancéreuses non à petites cellules présentant des mutations T790M et un eGFRM cliniquement sensible (le test phosphore-EGFR montre clairement l'ICSOS entre 6 Nm et 54 Nm). Cela conduit à une inhibition de la croissance cellulaire tout en montrant qu'il y a peu d'impact significatif sur l'EGFR des cellules non mutantes (Wild-Type Cell Lines) (le test Phosphore-EGFR montre que l'ICSOS est clairement compris entre 480 Nm et 1,8 Um).

Lors de l'utilisation de l'osimertinib par voie orale in vivo, la tumeur rétrécit dans les tumeurs étrangères et génétiquement modifiées des poumons avec des cellules de cancer du poumon à petites cellules présentant des mutations EGFRM et T790M.

Pharmacocinétique dynamique

Les paramètres pharmacocinétiques de l'osimertinib sont établis sur des personnes en bonne santé et des patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (NSCLC). Sur la base de l'analyse de la pharmacocinétique dans la population étudiée, la clairance plasmatique apparente de l'osimertinib est de 14,2 l/h, l'intégrale de distribution apparente est de 997 L et la durée de vente de la dernière phase est d'environ 48 heures. L'ASC et la CMAX augmentent la proportion à la dose aux niveaux de dose de 20 à 240 mg.

Lors de l'utilisation d'Osimertinib une fois par jour, il augmente et s'accumule environ 3 fois avec le niveau de contact constant atteint après 15 jours de traitement. Dans un état, la concentration de médicaments dans le plasma circulatoire maintient un niveau typique de 1,6 fois en 24 heures environ de traitement.

absorption

Après avoir utilisé le tagrisso oral, la concentration maximale d'osimertinib dans le plasma est atteinte à la période médiane TMAX (Min-Max) de 6 heures (3-24 heures), avec quelques sommets enregistrés au cours des premières 24 heures chez certains patients.

La biodisponibilité absolue du tagrisso n'a pas été déterminée. D'après une étude clinique de pharmacokinésie menée auprès de patients à la dose de 80 mg, l'alimentation ne modifie pas la biodisponibilité de l'osimertinib à un niveau cliniquement significatif. (L'ASC a augmenté de 6 % (IC à 90 % -5, 19) et la CMAX a diminué de 7 % (IC à 90 % -19, 6)). Chez des volontaires sains utilisant 1 comprimé de 80 mg, le pH gastrique a été augmenté en raison de l'utilisation d'oméprazole pendant 5 jours, la concentration et le temps de contact de l'osimertinib n'ont pas été affectés (l'ASC et la CMAX ont augmenté respectivement de 7 % et 2 %) avec un IC à 90 % en termes de rapport d'exposition compris entre 80 et 125 %.

distribution

Le volume de distribution médian est estimé sur la population de recherche de l'Osimertinib dans l'État de Hang Dinh (VSS/F) à 997 L, montrant que le médicament est largement distribué dans les tissus. La cohésion des protéines n'est pas mesurée dans le plasma en raison de son instabilité, mais selon les propriétés physiques et chimiques de l'osimertinib, la cohésion avec les protéines plasmatiques est probablement très élevée. Il a également été prouvé que l'osimertinib est équivalent aux protéines plasmatiques chez la souris et chez l'homme, à l'albumine du sérum humain, du rat et des cellules hépatiques.

Changement biologique

Des recherches in vitro montrent que l'osimertinib est principalement métabolisé par le CYP3A4 et le CYP3A5. Le processus métabolique via le CYP3A4 peut être une transformation auxiliaire. Les transformations alternatives peuvent exister mais n'ont pas été entièrement décrites.

Sur la base d'études en tubes à essai Vitro, 2 métabolites pharmacologiques (AZ7550 et AZ5104) ont ensuite été déterminés dans le plasma lors de recherches précliniques et chez des personnes après une dose orale d'osimertinib ; AZ7550 présente une force médicinale similaire à celle de Tagrisso tandis que AZ5104 présente une efficacité plus forte sur l'EGFR chez les mutants et les non-mutants (Type Wide). Les deux métabolites apparaissent lentement dans le plasma après le patient Tagrisso, avec un TMAX moyen (Min-Max) pour les métabolites AZ7550 et AZ5104 de 24 heures (4 à 72 heures) et de 24 heures (6 à 72 heures).

Dans le plasma humain, l'osimertinib représente 0,8 %, avec 2 métabolites distribués, soit 0,08 % et 0,07 % du nombre total de rayonnements contenant la plupart des substances radioactives cohésives équivalentes aux protéines plasmatiques. L'exposition géométrique moyenne à l'AZ5104 et à l'AZ7550, basée sur l'ASC, représente environ 10 % du contact de l'osimertinib à l'état stable.

La principale ligne métabolique de l'osimertinib est l'oxydation et la réduction de l'alkylation. Au moins 12 composants ont été observés dans les échantillons d'urine et de fumier, dont 5 composants représentant > 1 % de la dose, dont l'osimertinib sans forme, AZ5104 et AZ7550, représentant environ 1,9 ; 6,6 et 2,7 % de la dose, tandis que le produit cystéinyl fermé (M21) et un métabolite inconnu (M25) représentent 1,5 % et 1,9 % de la dose.

D'après des études in vitro, l'osimertinib est un inhibiteur compétitif du CYP 3A4/5 mais n'inhibe pas les CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 et 2E1 aux concentrations cliniques. D'après des études in vitro, l'osimertinib n'est pas un inhibiteur de l'UGT1A1 et de l'UGT2B7 à la concentration de Lam Sang liée au foie. L'UGT1A1 peut provoquer une inhibition au niveau de l'intestin, mais l'impact clinique est inconnu.

Élimination

Après avoir pris une dose unique de 20 mg, 67,8 % de la dose a été détectée dans les selles (1,2 % sous forme constante), tandis que 14,2 % de la dose (0,8 % sous forme constante) a été trouvée dans l'urine 84 jours après la date de prélèvement des échantillons. L'osimertinib constant représente environ 2 % du processus d'élimination, dont 0,8 % dans l'urine et 1,2 % dans les selles.

Informez le médecin des effets indésirables lors de l'utilisation du médicament.

Interaction médicamenteuse

Interaction pharmacocinétique

l'osimertinib peut augmenter la concentration et le temps de contact du substrat BCRP.

Les ingrédients actifs peuvent augmenter la concentration d'osimertinib dans le plasma

Des études in vitro ont montré que l'osimertinib était métabolisé principalement par le CYP3A4 et le CYP3A5. Dans une étude clinique pharmacocinétique, lorsqu'il est utilisé avec 200 mg d'otraconazole (forts inhibiteurs du CYP3A4) x deux fois par jour, il n'a pas eu d'effet clinique significatif sur la concentration et le temps de contact avec l'osimertinib (l'aire sous la courbe (ASC) a augmenté de 24 % et la CMAX a diminué de 20 %).

Par conséquent, les inhibiteurs du CYP3A4 n'affectent probablement pas la concentration et le temps de contact de l'osimertinib. Aucune autre enzyme catalytique n'a été identifiée.

Les ingrédients actifs peuvent réduire la concentration plasmatique d'osimertinib

Dans une étude de pharmacocinétique clinique chez des patients, l'aire de concentration de l'osimertinib sous la courbe à un stade stable (ASC Steady State) a diminué de 78 % lorsqu'elle est utilisée avec la rifampicine (600 mg/jour pendant 21 jours). De manière similaire, la concentration et le temps de contact avec les métabolites AZ5104 ont également diminué de 82 % (pour les valeurs AUC) et de 78 % (pour les valeurs CMAX). Il est recommandé d'éviter d'utiliser Tagrisso simultanément avec des substances fortement touchées par le CYP3A (par exemple phénytoïne, rifampicine et carbamazépine). Les substances à contact moyen avec le CYP3A4 (par exemple Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) peuvent également réduire la concentration et la durée d'exposition à l'osimertinib et doivent être utilisées avec précaution ou éviter les utilisations si possible.

Il n'existe aucune donnée de sélection permettant de recommander un ajustement de la dose de tagrisso. Contre-indiqué avec le millepertuis.

Effets des médicaments réduisant le suc gastrique sur l'osimertinib

Dans une étude de pharmacocinétique clinique, l'utilisation simultanée d'oméprazole n'a pas modifié la concentration ni le temps de contact de l'osimertinib clinique. Les agents modérateurs de pH gastrique peuvent être utilisés avec tagrisso sans aucune restriction.