Osimertinib 80mg Astrazeneca mengobati kanker paru-paru tanpa sel kecil (1 lepuh x 10 tablet)

osimertinib adalah penghambat Tirosin Kinase (TKI). Ini adalah penghambat reseptor faktor pertumbuhan epidermal (EGFRS) yang tidak menguntungkan dengan mutasi sensitif (EGFRM) dan mutasi resistensi T790M terhadap TKI.

Dampak farmasi

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa Osimertinib memiliki penghambatan reseptor EGFR yang sangat efektif dengan langkah pengobatan sel kanker non-sel kecil dengan mutasi T790M dan eGFRM yang sensitif secara klinis (uji Fosfor-EGFR menunjukkan ICSOS dengan jelas dari 6 Nm hingga 54Nm). Hal ini menyebabkan terhambatnya pertumbuhan sel dan menunjukkan bahwa hanya ada sedikit dampak signifikan terhadap EGFR sel non-mutan (Wild-Type Cell Lines) (uji Fosfor-EGFR menunjukkan bahwa ICSOS jelas dari 480 Nm hingga 1,8 Um).

Saat menggunakan Osimertinib secara oral in vivo, tumor menyusut pada tumor asing dan tumor hasil rekayasa genetika di paru-paru dengan sel kanker paru-paru sel kecil dengan mutasi EGFRM dan T790M.

Farmakokinetik dinamis

Parameter farmakokinetik Osimertinib ditetapkan pada orang sehat dan pasien dengan kanker paru-paru sel kecil (NSCLC). Berdasarkan analisis farmakokinetik pada populasi penelitian, pembersihan plasma nyata Osimertinib adalah 14,2 l/jam, integral distribusi nyata adalah 997 L dan waktu penjualan fase terakhir sekitar 48 jam. AUC dan CMAX meningkatkan proporsi dosis pada tingkat dosis dari 20 menjadi 240mg.

Saat menggunakan Osimertinib sekali sehari meningkat, terakumulasi sekitar 3 kali lipat dengan tingkat kontak konstan yang dicapai setelah 15 hari pengobatan. Dalam suatu status, konsentrasi obat dalam plasma sirkulasi mempertahankan tingkat tipikal sebesar 1,6 kali lipat dalam waktu sekitar 24 jam pengobatan.

penyerapan

Setelah menggunakan tagrisso oral, konsentrasi puncak osimertinib dalam plasma dicapai pada periode median TMAX (Min-Max) adalah 6 jam (3-24 jam), dengan beberapa titik tercatat dalam 24 jam pertama pada beberapa pasien.

Ketersediaan hayati absolut tagrisso belum ditentukan. Berdasarkan studi farmakokinin klinis pada pasien dengan dosis 80 mg, makanan tidak mengubah bioavailabilitas osimertinib ke tingkat signifikansi klinis. (AUC meningkat sebesar 6% (90% CI -5,19) dan CMAX menurun sebesar 7% (90% CI -19,6)). Pada sukarelawan sehat yang menggunakan 1 tablet 80 mg, pH lambung meningkat karena penggunaan omeprazole selama 5 hari, konsentrasi dan waktu kontak osimertinib tidak terpengaruh (AUC dan CMAX meningkat masing-masing 7% dan 2%) dengan CI 90% dalam hal rasio paparan dalam 80-125%.

distribusi

Volume distribusi median diperkirakan pada populasi penelitian Osimertinib dalam keadaan Hang Dinh (VSS/F) sebesar 997 L yang menunjukkan obat tersebut didistribusikan secara luas ke dalam jaringan. Kohesi protein dalam plasma tidak diukur karena tidak stabil, namun menurut sifat fisik dan kimia osimertinib, kohesi dengan protein plasma mungkin sangat tinggi. Osimertinib juga telah terbukti setara dengan protein plasma pada tikus dan manusia, albumin serum manusia dan sel hati tikus.

Perubahan Biologis

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa Osimertinib dimetabolisme terutama oleh CYP3A4 dan CYP3A5. Proses metabolisme melalui CYP3A4 mungkin merupakan transformasi tambahan. Transformasi alternatif mungkin ada namun belum sepenuhnya dijelaskan.

Berdasarkan penelitian dalam tabung reaksi Vitro, 2 metabolit farmakologis (AZ7550 dan AZ5104) kemudian ditentukan dalam plasma dalam penelitian praklinis dan pada orang setelah dosis oral dengan osimertinib; AZ7550 menunjukkan kekuatan pengobatan yang serupa dengan Tagrisso sementara AZ5104 menunjukkan efisiensi yang lebih kuat pada EGFR baik pada mutan maupun non-mutan (Tipe Lebar). Kedua metabolit tersebut muncul perlahan dalam plasma setelah pasien Tagrisso, dengan rata-rata TMAX (Min-Max) untuk metabolit AZ7550 dan AZ5104 adalah 24 jam (4-72 jam) dan 24 jam (6-72 jam).

Dalam plasma manusia, Osimertinib menyumbang 0,8%, dengan 2 metabolit terdistribusi adalah 0,08% dan 0,07% dari total jumlah radiasi dengan sebagian besar zat radioaktif kohesif setara dengan protein plasma. Paparan geometri rata-rata AZ5104 dan AZ7550, berdasarkan AUC, adalah sekitar 10% kontak osimertinib ketika dalam keadaan stabil.

Jalur metabolisme utama osimertinib adalah oksidasi dan reduksi alkilasi. Setidaknya 12 komponen telah diamati dalam sampel urin dan kotoran dengan 5 komponen menyumbang> 1% dari dosis di mana Osimertinib tidak berbentuk, AZ5104 dan AZ7550, terhitung sekitar 1,9; 6,6 dan 2,7% dari dosis sedangkan produk sisteinil tertutup (M21) dan metabolit yang tidak diketahui (M25) menyumbang 1,5% dan 1,9% dari dosis.

Berdasarkan penelitian in vitro, Osimertinib adalah penghambat kompetitif CYP 3A4/5 tetapi tidak menghambat CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 dan 2E1 pada konsentrasi klinis. Berdasarkan penelitian in vitro, osimertinib bukan merupakan penghambat UGT1A1 dan UGT2B7 pada konsentrasi Lam Sang yang berhubungan dengan hati. UGT1A1 dapat menyebabkan penghambatan pada usus namun dampak klinisnya belum diketahui.

Penghapusan

Setelah meminum dosis tunggal 20 mg, 67,8% dosis terdeteksi dalam tinja (1,2% dalam bentuk konstan), sedangkan 14,2% dosis (0,8% dalam bentuk konstan) ditemukan dalam urin setelah 84 hari sejak tanggal pengambilan sampel. Konstanta osimertinib menyumbang sekitar 2% dari proses eliminasi dengan 0,8% dalam urin dan 1,2% dalam tinja.

Beritahu dokter mengenai efek yang tidak diinginkan saat menggunakan obat.

Interaksi obat

Interaksi farmakokinetik

osimertinib dapat meningkatkan konsentrasi dan waktu kontak substrat BCRP.

Bahan aktif dapat meningkatkan konsentrasi osimertinib dalam plasma

Penelitian in vitro menunjukkan bahwa osimertinib telah dimetabolisme terutama melalui CYP3A4 dan CYP3A5. Dalam studi farmakokinetik klinis, bila digunakan dengan 200 mg otraconazole (inhibitor CYP3A4 kuat) x dua kali sehari, tidak memberikan efek klinis yang signifikan terhadap konsentrasi dan waktu kontak dengan osimertinib (area under the curve (AUC) meningkat 24% dan CMAX menurun 20%).

Oleh karena itu, inhibitor CYP3A4 mungkin tidak mempengaruhi konsentrasi dan waktu kontak osimertinib. Tidak ada enzim katalitik lebih lanjut yang teridentifikasi.

Bahan aktif dapat menurunkan konsentrasi osimertinib dalam plasma

Dalam studi farmakokinetik klinis pada pasien, area konsentrasi Osimertinib di bawah kurva pada tahap stabil (AUC Steady State) menurun sebesar 78% bila digunakan dengan rifampisin (600 mg/hari selama 21 hari). Demikian pula konsentrasi dan waktu kontak dengan metabolit AZ5104 juga mengalami penurunan sebesar 82% (untuk nilai AUC) dan 78% (untuk nilai CMAX). Dianjurkan untuk menghindari penggunaan Tagrisso bersamaan dengan zat sentuhan CYP3A yang kuat (misalnya Phenytoin, Rifampicin dan Carbamazepine). Zat sentuh CYP3A4 medium (misalnya Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) juga dapat mengurangi konsentrasi dan waktu paparan osimertinib dan harus digunakan dengan hati-hati atau hindari penggunaan jika memungkinkan.

Tidak ada data saringan yang merekomendasikan penyesuaian dosis tagrisso. Kontraindikasi dengan St. John's Wort.

Efek obat yang mengurangi cairan lambung pada osimertinib

Dalam studi farmakokinetik klinis, penggunaan Omeprazole secara bersamaan tidak mengubah konsentrasi dan waktu kontak osimertinib klinis. Agen moderat pH lambung dapat digunakan dengan tagrisso tanpa batasan apa pun.