Osimertinib 80mg Astrazeneca tratta il cancro del polmone senza piccole cellule (1 blister x 10 compresse)

osimertinib è un inibitore della tirosina chinasi (TKI). Questo è un inibitore sfavorevole dei recettori del fattore di crescita epidermico (EGFRS) con mutazioni sensibili (EGFRM) e mutazioni T790M resistenti ai TKI.

Impatto farmaceutico

Studi in vitro hanno dimostrato che Osimertinib ha un recettore EGFR inibitore altamente efficace con fasi di trattamento delle cellule tumorali non a piccole cellule con mutazioni T790M e eGFRM clinicamente sensibile (il test Fosforo-EGFR mostra chiaramente ICSOS da 6 Nm a 54 Nm). Ciò porta all'inibizione della crescita cellulare dimostrando al contempo che vi è un impatto poco significativo sull'EGFR delle cellule non mutanti (linee cellulari di tipo selvaggio) (il test Fosforo-EGFR mostra che ICSOS è chiaramente compreso tra 480 Nm e 1,8 Um).

Quando si utilizza Osimertinib per via orale in vivo, il tumore si riduce sia nei tumori estranei che in quelli geneticamente modificati dei polmoni con cellule di cancro polmonare a piccole cellule con mutazioni EGFRM e T790M.

Farmacocinetica dinamica

I parametri farmacocinetici di osimertinib sono stabiliti su persone sane e pazienti con cancro polmonare a piccole cellule (NSCLC). Sulla base dell’analisi della farmacocinetica nella popolazione ricercata, la clearance plasmatica apparente di osimertinib è di 14,2 l/h, l’integrale di distribuzione apparente è di 997 L e il tempo di vendita dell’ultima fase è di circa 48 ore. L'AUC e la CMAX aumentano la proporzione della dose ai livelli di dose da 20 a 240 mg.

Quando si utilizza Osimertinib una volta al giorno aumenta, si accumula circa 3 volte con il livello di contatto costante raggiunto dopo 15 giorni di trattamento. In uno stato, la concentrazione dei farmaci nel plasma circolatorio mantiene un livello tipico di 1,6 volte in circa 24 ore di terapia.

assorbimento

Dopo aver utilizzato tagrisso orale, il picco di concentrazione di osimertinib nel plasma viene raggiunto nel periodo mediano di TMAX (Min-Max) di 6 ore (3-24 ore), con alcuni vertici registrati nelle prime 24 ore in alcuni pazienti.

La biodisponibilità assoluta del tagrisso non è stata determinata. Sulla base di uno studio clinico di farmacochinina condotto su pazienti alla dose di 80 mg, il cibo non modifica la biodisponibilità di osimertinib a un livello di rilevanza clinica. (L’AUC è aumentata del 6% (IC al 90% -5, 19) e la CMAX è diminuita del 7% (IC al 90% -19, 6)). In volontari sani che utilizzavano 1 compressa da 80 mg, il pH dello stomaco è aumentato a causa dell'uso di omeprazolo per 5 giorni, la concentrazione e il tempo di contatto di osimertinib non sono stati influenzati (AUC e CMAX aumentati, rispettivamente del 7% e del 2%) con IC al 90% in termini di rapporto di esposizione compreso tra 80 e 125%.

distribuzione

Il volume di distribuzione mediano è stimato sulla popolazione di ricerca di Osimertinib nello stato Hang Dinh (VSS/F) di 997 L, mostrando che il farmaco è ampiamente distribuito nei tessuti. La coesione proteica non viene misurata nel plasma perché è instabile, ma in base alle proprietà fisiche e chimiche di osimertinib, la coesione con le proteine ​​plasmatiche è probabilmente molto elevata. È stato inoltre dimostrato che osimertinib è equivalente alle proteine ​​plasmatiche nei topi e nell'uomo, all'albumina del siero umano e dei ratti e alle cellule epatiche.

Cambiamento biologico

La ricerca in vitro mostra che Osimertinib è metabolizzato principalmente dal CYP3A4 e dal CYP3A5. Il processo metabolico attraverso il CYP3A4 può essere una trasformazione ausiliaria. La trasformazione alternativa può esistere ma non è stata completamente descritta.

Sulla base di studi in provette in vitro, 2 metaboliti farmacologici (AZ7550 e AZ5104) sono stati successivamente determinati nel plasma nella ricerca preclinica e nelle persone dopo una dose orale di osimertinib; AZ7550 mostra una forza medicinale simile a Tagrisso mentre AZ5104 mostra una maggiore efficienza sull'EGFR sia nei mutanti che nei non mutanti (Type Wide). Entrambi i metaboliti compaiono lentamente nel plasma dopo il paziente Tagrisso, con un TMAX medio (Min-Max) per i metaboliti AZ7550 e AZ5104 pari a 24 ore (4-72 ore) e 24 ore (6-72 ore).

Nel plasma umano, Osimertinib rappresenta lo 0,8%, con 2 metaboliti distribuiti lo 0,08% e lo 0,07% del numero totale di radiazioni con la maggior parte delle sostanze radioattive coesive equivalenti alle proteine ​​plasmatiche. L'esposizione geometrica media di AZ5104 e AZ7550, basata sull'AUC, è circa il 10% del contatto di osimertinib quando si trova in uno stato stabile.

La principale linea metabolica di osimertinib è l'ossidazione e l'alchilazione riducente. Sono stati osservati almeno 12 componenti nei campioni di urina e letame con 5 componenti che rappresentano> 1% della dose in cui Osimertinib non forma, AZ5104 e AZ7550, che rappresentano circa 1,9; 6,6 e 2,7% della dose mentre il prodotto cisteinilico chiuso (M21) e un metabolita sconosciuto (M25) rappresentano l'1,5% e l'1,9% della dose.

Sulla base di studi in vitro, Osimertinib è un inibitore competitivo del CYP 3A4/5 ma non inibisce il CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 e 2E1 a concentrazioni cliniche. Sulla base di studi in vitro, osimertinib non è un inibitore di UGT1A1 e UGT2B7 alla concentrazione di Lam Sang correlata al fegato. UGT1A1 può causare inibizione a livello intestinale ma l'impatto clinico non è noto.

Eliminazione

Dopo l'assunzione di una singola dose da 20 mg, il 67,8% della dose è stato ritrovato nelle feci (1,2% in forma costante), mentre il 14,2% della dose (0,8% in forma costante) è stato ritrovato nelle urine dopo 84 giorni dalla data di raccolta dei campioni. La costante di osimertinib rappresenta circa il 2% del processo di eliminazione, di cui lo 0,8% nelle urine e l'1,2% nelle feci.

Informa il medico degli effetti indesiderati durante l'utilizzo del farmaco.

Interazione farmacologica

Interazione farmacocinetica

osimertinib può aumentare la concentrazione e il tempo di contatto del substrato BCRP.

I principi attivi possono aumentare la concentrazione di osimertinib nel plasma

Studi in vitro hanno dimostrato che osimertinib è stato metabolizzato principalmente attraverso il CYP3A4 e il CYP3A5. In uno studio clinico di farmacocinetica, quando utilizzato con 200 mg di otraconazolo (potenti inibitori del CYP3A4) due volte al giorno, non ha avuto un effetto clinico significativo sulla concentrazione e sul tempo di contatto con osimertinib (area sotto la curva (AUC) aumentata del 24% e CMAX diminuita del 20%).

Pertanto, gli inibitori del CYP3A4 probabilmente non influenzano la concentrazione e il tempo di contatto di osimertinib. Non sono stati identificati ulteriori enzimi catalitici.

I principi attivi possono ridurre la concentrazione di osimertinib nel plasma

In uno studio di farmacocinetica clinica condotto su pazienti, l'area della concentrazione di osimertinib sotto la curva in uno stadio stabile (AUC Steady State) è diminuita del 78% quando utilizzato con rifampicina (600 mg/giorno per 21 giorni). Analogamente, anche la concentrazione e il tempo di contatto con i metaboliti AZ5104 sono diminuiti dell'82% (per i valori AUC) e del 78% (per i valori CMAX). Si raccomanda di evitare l'uso di Tagrisso contemporaneamente a sostanze forti legate al CYP3A (ad esempio fenitoina, rifampicina e carbamazepina). Le sostanze a contatto con CYP3A4 medi (ad esempio Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) possono anche ridurre la concentrazione e il tempo di esposizione a osimertinib e devono essere usate con attenzione o evitare gli usi se possibile.

Non esistono dati esaustivi per raccomandare un aggiustamento della dose di tagrisso. Controindicato con l'erba di San Giovanni.

Effetti dei farmaci che riducono il succo gastrico su osimertinib

In uno studio di farmacocinetica clinica, l'uso simultaneo di Omeprazolo non ha modificato la concentrazione e il tempo di contatto dell'osimertinib clinico. Gli agenti moderatori del pH gastrico possono essere utilizzati con tagrisso senza alcuna restrizione.