オシメルチニブ 80mg アストラゼネカは小細胞のない肺がんを治療します (1 ブリスター x 10 錠)

オシメルチニブはチロシンキナーゼ阻害剤 (TKI) です。これは、感受性変異 (EGFRM) および TKI に対する変異 T790M 耐性を持つ上皮成長因子受容体 (EGFRS) の好ましくない阻害剤です。

薬学的影響

インビトロ研究では、オシメルチニブが、T790M 変異を有する非小細胞がん細胞の治療および臨床的に感受性の高い eGFRM の段階で非常に効果的な EGFR 受容体阻害作用を有することが示されています (リン-EGFR 検査では、ICSOS が 6 Nm から 54 Nm であることが明確に示されています)。これは細胞増殖の阻害につながりますが、非変異細胞 (野生型細胞株) の EGFR にはほとんど大きな影響がないことが示されています (リン-EGFR テストは、ICSOS が明らかに 480 Nm から 1.8 Um であることを示しています)。

in vivo でオシメルチニブを経口使用すると、EGFRM および T790M 変異を持つ小細胞肺がん細胞を含む肺上の外来腫瘍と遺伝子組み換え腫瘍の両方で腫瘍が縮小します。

動的薬物動態

オシメルチニブの薬物動態パラメータは、健康な人および小細胞肺がん (NSCLC) 患者を対象として確立されています。研究対象集団における薬物動態の分析に基づくと、オシメルチニブの見かけの血漿クリアランスは 14.2 l/h、見かけの分布積分は 997 L、最終段階の販売時間は約 48 時間です。 AUC と CMAX は、20 ～ 240 mg の用量レベルでの用量での割合を増加させます。

オシメルチニブを 1 日 1 回使用すると増加し、15 日間の投薬後に達成される一定の接触レベルで約 3 倍に蓄積します。ある状態では、循環血漿中の薬物濃度は、約 24 時間の投薬で典型的なレベルの 1.6 倍を維持します。

吸収

経口タグリッソの使用後、血漿中のオシメルチニブのピーク濃度は、TMAX (最小-最大) の中央値が 6 時間 (3 ～ 24 時間) の期間に達成され、一部の患者では最初の 24 時間でいくつかの頂点が記録されます。

タグリッソの絶対的な生物学的利用能は決定されていません。 80 mg の用量で患者を対象とした臨床薬物動態研究に基づくと、食品はオシメルチニブの生物学的利用能を臨床的に有意なレベルまで変化させません。 (AUCは6%増加(90% CI -5、19)、CMAXは7%減少(90% CI -19、6))。 80 mg の 1 錠を使用した健康なボランティアでは、5 日間のオメプラゾールの使用により胃の pH が上昇しましたが、オシメルチニブの濃度と接触時間は影響を受けず（AUC と CMAX はそれぞれ 7% と 2% 増加）、曝露率に関して 90% CI は 80 ～ 125% 以内でした。

配布

分布量の中央値は、ハンディン州 (VSS/F) のオシメルチニブの研究対象人口 997 リットルで推定されており、薬剤が組織に広く分布していることがわかります。血漿中でのタンパク質の凝集力は不安定であるため測定されていませんが、オシメルチニブの物理的および化学的性質によれば、血漿タンパク質との凝集性はおそらく非常に高いと考えられます。オシメルチニブは、マウスやヒトの血漿タンパク質、ヒト血清、ラット、肝細胞のアルブミンと同等であることも証明されています。

生物学的変化

インビトロ研究では、オシメルチニブは主に CYP3A4 と CYP3A5 によって代謝されることが示されています。 CYP3A4 による代謝プロセスは補助的な変換である可能性があります。別の変換が存在する可能性がありますが、完全には説明されていません。

Based on studies in Vitro test tubes, 2 pharmacological metabolites (AZ7550 and AZ5104) were later determined in plasma in preclinical research and in people after a dose of oral with osimertinib; AZ7550はタグリッソと同様の薬効を示しますが、AZ5104は変異体および非変異体（タイプワイド）の両方でEGFRに対してより強い効果を示します。 Both metabolites appear slowly within plasma after the patient Tagrisso, with average TMAX (Min-Max) for metabolites AZ7550 and AZ5104 are 24 hours (4-72 hours) and 24 hours (6-72 hours).

ヒト血漿では、オシメルチニブは 0.8% を占め、2 つの代謝物が分布しており、血漿タンパク質に相当する最も付着性の高い放射性物質を含む放射線総数の 0.08% と 0.07% を占めます。 AUC に基づく AZ5104 と AZ7550 の両方の平均幾何学的曝露は、安定状態にあるオシメルチニブの接触の約 10% です。

オシメルチニブの主な代謝ラインは酸化と還元アルキル化です。少なくとも 12 の成分が尿および肥料サンプルで観察されており、そのうち 5 成分がオシメルチニブの無定型投与量の 1% 以上を占め、AZ5104 および AZ7550 は約 1.9 を占めます。用量の 6.6 % と 2.7% を占め、一方、閉鎖システイニル生成物 (M21) と未知の代謝物 (M25) は用量の 1.5% と 1.9% を占めます。

インビトロ試験に基づくと、オシメルチニブは CYP 3A4/5 の競合阻害剤ですが、CYP1A2、2A6、2B6、2C8、2C9、臨床濃度の 2C19、2D6、および 2E1。 In vitro 研究に基づくと、オシメルチニブは肝臓関連のラムサン濃度では UGT1A1 および UGT2B7 阻害剤ではありません。 UGT1A1 は腸の阻害を引き起こす可能性がありますが、臨床的影響は不明です。

除去

20 mg を単回摂取した後、サンプル採取日から 84 日後には用量の 67.8% (定常型では 1.2%) が糞便中に検出され、一方、用量の 14.2% (定常型では 0.8%) が尿中に検出されました。オシメルチニブ定数は排泄プロセスの約 2% を占め、尿中は 0.8%、糞便中は 1.2% です。

薬を使用する際の望ましくない影響については医師に知らせてください。

薬物相互作用

薬物動態相互作用

オシメルチニブは、BCRP 基質の濃度と接触時間を増加させる可能性があります。

有効成分は血漿中のオシメルチニブ濃度を上昇させる可能性があります

in vitro 研究では、オシメルチニブが主に CYP3A4 および CYP3A5 を介して代謝されることが示されています。臨床薬物動態研究では、200 mgのオトラコナゾール（強力なCYP3A4阻害剤）×1日2回を併用した場合、オシメルチニブの濃度と接触時間に有意な臨床効果はありませんでした（曲線下面積（AUC）は24％増加し、CMAXは20％減少しました）。

したがって、CYP3A4 阻害剤はおそらくオシメルチニブの濃度と接触時間に影響を与えません。これ以上の触媒酵素は確認されていません。

有効成分は血漿中のオシメルチニブ濃度を低下させる可能性があります

患者を対象とした臨床薬物動態研究では、リファンピシンと併用した場合（600 mg/日を 21 日間）、安定期（AUC 定常状態）のオシメルチニブ濃度曲線下面積が 78% 減少しました。 AZ5104 との接触の濃度と時間と同様に、代謝産物も 82% (AUC 値の場合)、78% (CMAX 値の場合) 減少しました。タグリッソを強力な CYP3A タッチ物質 (フェニトイン、リファンピシン、カルバマゼピンなど) と同時に使用することは避けることをお勧めします。中程度の CYP3A4 接触物質 (ボセンタン、エファビレンツ、エラビリン、モダフィニルなど) もオシメルチニブ曝露の濃度と時間を減少させる可能性があるため、慎重に使用するか、可能であれば使用を避ける必要があります。

タグリッソの用量調整を推奨するふるいデータはありません。セントジョーンズワートとの併用は禁忌です。

胃液を減らす薬剤のオシメルチニブに対する影響

臨床薬物動態研究では、オメプラゾールを同時に使用しても、臨床オシメルチニブの濃度と接触時間は変化しませんでした。胃内 pH 調整剤は、制限なくタグリッソと併用できます。