Osimertinib 80 mg Astrazeneca behandelt longkanker zonder kleine cellen (1 blister x 10 tabletten)

osimertinib is een tyrosinekinaseremmer (TKI). Dit is een ongunstige remmer van epidermale groeifactorreceptoren (EGFRS) met gevoelige mutaties (EGFRM) en Mutaties T790M-resistentie tegen TKI.

Farmaceutische impact

In vitro-studies hebben aangetoond dat Osimertinib een zeer effectieve remmende EGFR-receptor heeft met behandelingsstappen van niet-kleincellige kankercellen met T790M-mutaties en klinisch gevoelige eGFRM (Fosfor-EGFR-test toont ICSOS duidelijk aan van 6 Nm tot 54 Nm). Dit leidt tot remming van de celgroei en laat zien dat er weinig significante impact is op de EGFR van niet-mutante cellen (Wild-Type Cell Lines) (Fosfor-EGFR-test toont aan dat ICSOS duidelijk van 480 Nm tot 1,8 Um is).

Wanneer Osimertinib in vivo oraal wordt gebruikt, krimpt de tumor in zowel vreemde als genetisch gemodificeerde tumoren op de longen met kleincellige longkankercellen met EGFRM- en T790M-mutaties.

Dynamische farmacokinetiek

De farmacokinetische parameters van Osimertinib worden vastgesteld bij gezonde mensen en patiënten met kleincellige longkanker (NSCLC). Op basis van de analyse van de farmacokinetiek in de onderzoekspopulatie bedraagt ​​de schijnbare plasmaklaring van Osimertinib 14,2 l/uur, de schijnbare distributie-integraal 997 l en de verkooptijd in de laatste fase bedraagt ​​ongeveer 48 uur. AUC en CMAX verhogen de verhouding bij de dosis bij dosisniveaus van 20 tot 240 mg.

Bij gebruik van Osimertinib neemt de dosis eenmaal daags toe en accumuleert ongeveer 3 keer, waarbij het constante contactniveau wordt bereikt na 15 dagen medicatie. In een status handhaaft de concentratie van geneesmiddelen in het plasma in de bloedsomloop een typisch niveau van 1,6 keer in ongeveer 24 uur medicatie.

absorptie

Na gebruik van orale tagrisso wordt de piekconcentratie van osimertinib in plasma bereikt tijdens de periode van de mediane TMAX (Min-Max) van 6 uur (3-24 uur), waarbij bij sommige patiënten in de eerste 24 uur enkele hoekpunten worden geregistreerd.

De absolute biologische beschikbaarheid van de tagrisso is niet vastgesteld. Gebaseerd op een klinische farmacokininestudie bij patiënten bij een dosis van 80 mg, verandert voedsel de biologische beschikbaarheid van osimertinib niet tot een klinisch significant niveau. (AUC steeg met 6% (90% BI -5, 19) en CMAX daalde met 7% (90% BI -19, 6)). Bij gezonde vrijwilligers die 1 tablet van 80 mg gebruikten, is de maag-pH verhoogd als gevolg van het gebruik van omeprazol gedurende 5 dagen, de concentratie en contacttijd van osimertinib zijn niet beïnvloed (AUC en CMAX verhoogd, respectievelijk 7% en 2%) met een 90% BI in termen van blootstellingsratio binnen 80-125%.

distributie

Het mediane distributievolume wordt geschat op basis van de onderzoekspopulatie van Osimertinib in de Hang Dinh-toestand (VSS/F) van 997 liter, waaruit blijkt dat het geneesmiddel wijdverbreid in de weefsels is verspreid. Eiwitcohesie wordt niet gemeten in plasma vanwege de onstabiele eigenschappen, maar volgens de fysische en chemische eigenschappen van osimertinib is de cohesie met plasma-eiwitten waarschijnlijk zeer hoog. Het is ook bewezen dat osimertinib gelijkwaardig is aan plasma-eiwitten bij muizen en mensen, albumine van menselijk serum en ratten en levercellen.

Biologische verandering

Uit in vitro onderzoek blijkt dat Osimertinib voornamelijk wordt gemetaboliseerd door CYP3A4 en CYP3A5. Het metabolische proces via CYP3A4 kan een aanvullende transformatie zijn. De alternatieve transformatie kan bestaan, maar is nog niet volledig beschreven.

Op basis van onderzoeken in vitro-reageerbuizen werden later in preklinisch onderzoek en bij mensen na een orale dosis osimertinib 2 farmacologische metabolieten (AZ7550 en AZ5104) bepaald in plasma; AZ7550 vertoont een vergelijkbare geneeskracht als Tagrisso, terwijl AZ5104 een sterkere efficiëntie op EGFR vertoont bij zowel mutant als niet-mutant (Type Wide). Beide metabolieten verschijnen langzaam in het plasma na Tagrisso van de patiënt, waarbij de gemiddelde TMAX (Min-Max) voor de metabolieten AZ7550 en AZ5104 24 uur (4-72 uur) en 24 uur (6-72 uur) bedraagt.

In menselijk plasma is Osimertinib verantwoordelijk voor 0,8%, met 2 gedistribueerde metabolieten 0,08% en 0,07% van het totale aantal bestralingen waarbij de meeste samenhangende radioactieve stoffen gelijkwaardig zijn aan plasma-eiwitten. De gemiddelde geometrische blootstelling van zowel AZ5104 als AZ7550, gebaseerd op de AUC, bedraagt ​​ongeveer 10% van het contact met osimertinib in stabiele toestand.

De belangrijkste metabolische lijn van osimertinib is oxidatie en reducerende alkylering. Er zijn ten minste 12 componenten waargenomen in de urine- en mestmonsters, waarbij 5 componenten verantwoordelijk zijn voor> 1% van de dosis waarin Osimertinib vormloos is, AZ5104 en AZ7550, goed voor ongeveer 1,9; 6,6 en 2,7% van de dosis, terwijl het gesloten cysteïnylproduct (M21) en een onbekende metaboliet (M25) verantwoordelijk zijn voor 1,5% en 1,9% van de dosis.

Gebaseerd op in-vitro-onderzoeken is Osimertinib een competitieve remmer van CYP 3A4/5, maar remt CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9 niet. 2C19, 2D6 en 2E1 bij klinische concentraties. Gebaseerd op in-vitro-onderzoeken is osimertinib geen UGT1A1- en UGT2B7-remmer bij de levergerelateerde Lam Sang-concentratie. UGT1A1 kan remming van de darm veroorzaken, maar de klinische impact is onbekend.

Eliminatie

Na inname van een enkele dosis van 20 mg werd 67,8% van de dosis in de ontlasting aangetroffen (1,2% in constante vorm), terwijl 14,2% van de dosis (0,8% in constante vorm) 84 dagen na de datum van monstername in de urine werd aangetroffen. De constante van Osimertinib is verantwoordelijk voor ongeveer 2% van het eliminatieproces, waarvan 0,8% in de urine en 1,2% in de ontlasting.

Breng de arts op de hoogte van de ongewenste effecten bij het gebruik van het medicijn.

Geneesmiddelinteractie

Farmacokinetische interactie

osimertinib kan de concentratie en contacttijd van BCRP-substraat verhogen.

Actieve ingrediënten kunnen de concentratie van osimertinib in plasma verhogen

In vitro-onderzoeken hebben aangetoond dat osimertinib voornamelijk via CYP3A4 en CYP3A5 wordt gemetaboliseerd. In een klinisch farmacokinetisch onderzoek had het, bij gebruik met tweemaal daags 200 mg otraconazol (sterke CYP3A4-remmers), geen significant klinisch effect op de concentratie en de contacttijd met osimertinib (de oppervlakte onder de curve (AUC) nam toe met 24% en de CMAX daalde met 20%).

Daarom hebben CYP3A4-remmers waarschijnlijk geen invloed op de concentratie en contacttijd van osimertinib. Er zijn geen verdere katalytische enzymen geïdentificeerd.

Actieve ingrediënten kunnen de concentratie van osimertinib in plasma verlagen

In een klinisch farmacokinetisch onderzoek bij patiënten daalde het gebied van de Osimertinib-concentratie onder de curve in een stabiel stadium (AUC Steady State) met 78% bij gebruik met rifampicine (600 mg/dag gedurende 21 dagen). Vergelijkbaar met de concentratie en contacttijd met AZ5104 daalden de metabolieten ook met 82% (voor AUC-waarden) en 78% (voor CMAX-waarden). Het wordt aanbevolen om Tagrisso niet gelijktijdig te gebruiken met sterke CYP3A-aanraakstoffen (bijv. fenytoïne, rifampicine en carbamazepine). Middelmatige CYP3A4-stoffen (bijv. Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) kunnen ook de concentratie en tijd van blootstelling aan osimertinib verminderen en moeten voorzichtig worden gebruikt of gebruik vermijden indien mogelijk.

Er zijn geen zeven gegevens die dosisaanpassing van Tagrisso aanbevelen. Gecontra-indiceerd met Sint-Janskruid.

Effecten van geneesmiddelen die het maagsap verminderen op osimertinib

In een klinisch farmacokinetisch onderzoek veranderde het gelijktijdig gebruik van Omeprazol de concentratie en contacttijd van het klinische osimertinib niet. De maag-pH-regelaars kunnen zonder enige beperking met Tagrisso worden gebruikt.