Osimertynib 80 mg Astrazeneca leczy raka płuc bez małych komórek (1 blister x 10 tabletek)

ozymertynib jest inhibitorem kinazy tyrozynowej (TKI). Jest to niekorzystny inhibitor receptorów naskórkowego czynnika wzrostu (EGFRS) z wrażliwymi mutacjami (EGFRM) i mutacjami T790M opornymi na TKI.

Wpływ farmaceutyczny

Badania in vitro wykazały, że ozymertynib ma wysoce skuteczny hamujący receptor EGFR w etapach leczenia niedrobnokomórkowych komórek nowotworowych z mutacjami T790M i klinicznie wrażliwym eGFRM (test fosforu-EGFR pokazuje ICSOS wyraźnie od 6 Nm do 54 Nm). Prowadzi to do zahamowania wzrostu komórek, jednocześnie pokazując, że wpływ na EGFR niezmutowanych komórek (linie komórkowe typu dzikiego) jest niewielki (test fosforu-EGFR pokazuje, że ICSOS wyraźnie mieści się w zakresie od 480 Nm do 1,8 um).

Podczas doustnego stosowania ozymertynibu in vivo guz kurczy się zarówno w przypadku obcych, jak i genetycznie zmodyfikowanych nowotworów płuc z komórkami drobnokomórkowego raka płuc z mutacjami EGFRM i T790M.

Farmakokinetyka dynamiczna

Parametry farmakokinetyki ozymertynibu ustalono u osób zdrowych i pacjentów z drobnokomórkowym rakiem płuc (NSCLC). Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji badawczej stwierdzono, że pozorny klirens osoczowy ozymertynibu wynosi 14,2 l/h, całka pozornej dystrybucji wynosi 997 l, a czas sprzedaży ostatniej fazy wynosi około 48 godzin. AUC i CMAX zwiększają proporcję dawki przy poziomach dawek od 20 do 240 mg.

Podczas stosowania ozymertynibu raz na dobę wzrasta, kumuluje się około 3 razy przy stałym poziomie kontaktu osiąganym po 15 dniach leczenia. W stanie stężenie leków w krążącym osoczu utrzymuje się na typowym poziomie 1,6 razy w ciągu około 24 godzin leczenia.

wchłanianie

Po doustnym zastosowaniu tagrisso maksymalne stężenie ozymertynibu w osoczu osiąga się w okresie, w którym mediana TMAX (Min-Max) wynosi 6 godzin (3-24 godziny), przy czym u niektórych pacjentów kilka wierzchołków jest rejestrowanych w ciągu pierwszych 24 godzin.

Nie określono całkowitej dostępności biologicznej tagrisso. Na podstawie klinicznego badania farmakokinizy u pacjentów otrzymujących dawkę 80 mg stwierdzono, że pokarm nie zmienia dostępności biologicznej ozymertynibu do poziomu istotności klinicznej. (AUC wzrosło o 6% (90% CI -5, 19), a CMAX spadło o 7% (90% CI -19, 6)). U zdrowych ochotników stosujących 1 tabletkę 80 mg, pH żołądka podniosło się w wyniku stosowania omeprazolu przez 5 dni, nie miało to wpływu na stężenie i czas kontaktu ozymertynibu (wzrost AUC i CMAX odpowiednio o 7% i 2%) przy 90% CI w zakresie współczynnika ekspozycji w zakresie 80-125%.

dystrybucja

Medianę objętości dystrybucji oszacowano w populacji badawczej ozymertynibu w stanie Hang Dinh (VSS/F) wynoszącą 997 l, co wskazuje na szeroką dystrybucję leku do tkanek. Kohezji białek w osoczu nie mierzy się ze względu na ich niestabilność, jednak zgodnie z właściwościami fizycznymi i chemicznymi ozymertynibu, kohezja z białkami osocza jest prawdopodobnie bardzo wysoka. Udowodniono również, że ozymertynib jest równoważny z białkami osocza myszy i ludzi, albuminą ludzkiej surowicy i szczurów oraz komórkami wątroby.

Zmiana biologiczna

Badania in vitro wykazują, że ozymertynib jest metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. Proces metaboliczny za pośrednictwem CYP3A4 może mieć charakter transformacji pomocniczej. Alternatywna transformacja może istnieć, ale nie została w pełni opisana.

Na podstawie badań w probówkach Vitro, w badaniach przedklinicznych oraz u osób po podaniu doustnym dawki ozymertynibu, w osoczu oznaczono później 2 metabolity farmakologiczne (AZ7550 i AZ5104). AZ7550 wykazuje podobną siłę leczniczą do Tagrisso, podczas gdy AZ5104 wykazuje większą skuteczność w walce z EGFR zarówno u mutantów, jak i niezmutowanych (typ szeroki). Obydwa metabolity pojawiają się powoli w osoczu po podaniu leku Tagrisso, przy czym średni TMAX (Min-Max) dla metabolitów AZ7550 i AZ5104 wynosi 24 godziny (4–72 godziny) i 24 godziny (6–72 godziny).

W ludzkim osoczu ozymertynib stanowi 0,8%, a 2 rozproszone metabolity stanowią 0,08% i 0,07% całkowitej ilości promieniowania w przypadku większości spoistych substancji radioaktywnych równoważnych białkom osocza. Średnia geometryczna ekspozycja zarówno na AZ5104, jak i AZ7550, w oparciu o AUC, wynosi około 10% kontaktu z ozymertynibem w stanie stabilnym.

Główną linią metaboliczną ozymertynibu jest utlenianie i redukujące alkilowanie. W próbkach moczu i odchodów zaobserwowano co najmniej 12 składników, przy czym 5 składników stanowi > 1% dawki, w tym bezpostaciowy ozymertynib, AZ5104 i AZ7550, co stanowi około 1,9; 6,6 i 2,7% dawki, podczas gdy zamknięty produkt cysteinylowy (M21) i nieznany metabolit (M25) stanowią 1,5% i 1,9% dawki.

W oparciu o badania in vitro, ozymertynib jest konkurencyjnym inhibitorem CYP 3A4/5, ale nie hamuje CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 i 2E1 w stężeniach klinicznych. Na podstawie badań in vitro stwierdzono, że ozymertynib nie jest inhibitorem UGT1A1 i UGT2B7 w stężeniach Lam Sang związanych z wątrobą. UGT1A1 może powodować hamowanie jelit, ale wpływ kliniczny jest nieznany.

Eliminacja

Po przyjęciu pojedynczej dawki 20 mg 67,8% dawki wykryto w kale (1,2% w postaci stałej), natomiast 14,2% dawki (0,8% w postaci stałej) wykryto w moczu po 84 dniach od dnia pobrania próbek. Stała ozymertynibu odpowiadająca za około 2% procesu eliminacji, z czego 0,8% w moczu i 1,2% w kale.

Poinformować lekarza o niepożądanych efektach stosowania leku.

Interakcja leków

Interakcja farmakokinetyki

ozymertynib może zwiększać stężenie i czas kontaktu substratu BCRP.

Składniki aktywne mogą zwiększać stężenie ozymertynibu w osoczu

Badania in vitro wykazały, że ozymertynib był metabolizowany głównie przez CYP3A4 i CYP3A5. W klinicznym badaniu farmakokinetycznym, stosowany w skojarzeniu z 200 mg otrakonazolu (silnych inhibitorów CYP3A4) x dwa razy na dobę, nie miał istotnego wpływu klinicznego na stężenie i czas kontaktu z ozymertynibem (pole pod krzywą (AUC) zwiększyło się o 24%, a CMAX zmniejszyło się o 20%).

Dlatego też inhibitory CYP3A4 prawdopodobnie nie wpływają na stężenie i czas kontaktu ozymertynibu. Nie zidentyfikowano żadnych dalszych enzymów katalitycznych.

Składniki aktywne mogą zmniejszać stężenie ozymertynibu w osoczu

W klinicznym badaniu farmakokinetyki u pacjentów pole powierzchni stężenia ozymertynibu pod krzywą na stabilnym etapie (AUC w stanie stacjonarnym) zmniejszyło się o 78% w przypadku stosowania z ryfampicyną (600 mg/dobę przez 21 dni). Podobnie jak stężenie i czas kontaktu z metabolitami AZ5104 również zmniejszył się o 82% (dla wartości AUC) i 78% (dla wartości CMAX). Zaleca się unikać jednoczesnego stosowania Tagrisso z silnymi substancjami dotykowymi CYP3A (np. fenytoiną, ryfampicyną i karbamazepiną). Substancje dotykowe o średniej zawartości CYP3A4 (np. bozentan, efawirenz, errawiryna, modafinil) mogą również zmniejszać stężenie i czas ekspozycji na ozymertynib, dlatego należy je stosować ostrożnie lub, jeśli to możliwe, unikać stosowania.

Brak danych sitowych zalecających dostosowanie dawki tagrisso. Przeciwwskazane w przypadku dziurawca zwyczajnego.

Wpływ leków zmniejszających sok żołądkowy na ozymertynib

W badaniu farmakokinetyki klinicznej jednoczesne stosowanie omeprazolu nie spowodowało zmiany stężenia i czasu kontaktu klinicznego ozymertynibu. Środki regulujące pH żołądka można stosować z tagrisso bez żadnych ograniczeń.