Osimertinibe 80 mg Astrazeneca trata câncer de pulmão sem células pequenas (1 blister x 10 comprimidos)

osimertinibe é um inibidor da tirosina quinase (TKI). Este é um inibidor desfavorável dos receptores do fator de crescimento epidérmico (EGFRS) com mutações sensíveis (EGFRM) e mutações T790M resistentes ao TKI.

Impacto farmacêutico

Estudos in vitro demonstraram que Osimertinib tem um receptor EGFR inibidor altamente eficaz com etapas de tratamento de células cancerígenas de células não pequenas com mutações T790M e eGFRM clinicamente sensível (o teste Phosphorus-EGFR mostra ICSOS claramente de 6 Nm a 54Nm). Isto leva à inibição do crescimento celular, ao mesmo tempo que mostra que há pouco impacto significativo no EGFR de células não mutantes (linhas celulares do tipo selvagem) (o teste Phosphorus-EGFR mostra que o ICSOS é claramente de 480 Nm a 1,8 Um).

Ao usar Osimertinibe por via oral in vivo, o tumor diminui em tumores estranhos e geneticamente modificados nos pulmões com células de câncer de pulmão de pequenas células com mutações EGFRM e T790M.

Farmacocinética dinâmica

Os parâmetros farmacocinéticos de osimertinibe são estabelecidos em pessoas saudáveis ​​e pacientes com câncer de pulmão de pequenas células (NSCLC). Com base na análise da farmacocinética na população investigada, a depuração plasmática aparente do Osimertinib é de 14,2 l/h, o integral de distribuição aparente é de 997 L e o tempo de venda da última fase é de cerca de 48 horas. AUC e CMAX aumentam a proporção na dose nos níveis de dose de 20 a 240 mg.

Ao usar Osimertinibe uma vez ao dia aumenta, acumula cerca de 3 vezes com o nível de contato constante alcançado após 15 dias de medicação. Num estado, a concentração de medicamentos no plasma circulatório mantém um nível típico de 1,6 vezes em cerca de 24 horas de medicação.

absorção

Após o uso de tagrisso oral, o pico de concentração de osimertinibe no plasma é alcançado no período de TMAX mediano (Min-Max) de 6 horas (3-24 horas), com alguns vértices registrados nas primeiras 24 horas em alguns pacientes.

A biodisponibilidade absoluta do tagrisso não foi determinada. Com base num estudo clínico de farmacocinina em doentes na dose de 80 mg, os alimentos não alteram a biodisponibilidade do osimertinib para um nível de significância clínica. (AUC aumentou 6% (IC 90% -5, 19) e a CMAX diminuiu 7% (IC 90% -19, 6)). Em voluntários saudáveis ​​​​usando 1 comprimido de 80 mg, o pH do estômago aumentou devido ao uso de omeprazol por 5 dias, a concentração e o tempo de contato do osimertinibe não foram afetados (AUC e CMAX aumentaram, respectivamente 7% e 2%) com IC de 90% em termos de taxa de exposição entre 80-125%.

distribuição

O volume médio de distribuição é estimado na população de pesquisa de Osimertinibe no estado de Hang Dinh (VSS/F) de 997 L, mostrando o medicamento amplamente distribuído nos tecidos. A coesão das proteínas não é medida no plasma devido à instabilidade, mas de acordo com as propriedades físicas e químicas do osimertinib, a coesão com as proteínas plasmáticas é provavelmente muito elevada. O osimertinibe também provou ser equivalente às proteínas plasmáticas em camundongos e em humanos, à albumina do soro humano e de ratos e às células do fígado.

Alteração Biológica

Pesquisas in vitro mostram que Osimertinibe é metabolizado principalmente pelo CYP3A4 e CYP3A5. O processo metabólico através do CYP3A4 pode ser uma transformação auxiliar. A transformação alternativa pode existir, mas não foi totalmente descrita.

Com base em estudos em tubos de ensaio Vitro, 2 metabólitos farmacológicos (AZ7550 e AZ5104) foram posteriormente determinados no plasma em pesquisas pré-clínicas e em pessoas após uma dose oral de osimertinibe; AZ7550 mostra força medicinal semelhante a Tagrisso enquanto AZ5104 mostra maior eficiência em EGFR tanto em mutantes quanto em não mutantes (Tipo Wide). Ambos os metabólitos aparecem lentamente no plasma após o paciente Tagrisso, com TMAX médio (Min-Max) para os metabólitos AZ7550 e AZ5104 de 24 horas (4-72 horas) e 24 horas (6-72 horas).

No plasma humano, o Osimertinibe é responsável por 0,8%, com 2 metabólitos distribuídos é 0,08% e 0,07% do número total de radiação com a maioria das substâncias radioativas coesivas equivalentes às proteínas plasmáticas. A exposição geométrica média de AZ5104 e AZ7550, com base na AUC, é de aproximadamente 10% do contato do osimertinibe quando em estado estável.

A principal linha metabólica do osimertinibe é a oxidação e a redução da alquilação. Pelo menos 12 componentes foram observados nas amostras de urina e esterco, com 5 componentes representando> 1% da dose em que o Osimertinib é sem forma, AZ5104 e AZ7550, representando cerca de 1,9; 6,6 e 2,7% da dose, enquanto o produto cisteinil fechado (M21) e um metabólito desconhecido (M25) representam 1,5% e 1,9% da dose. 2C19, 2D6 e 2E1 em concentrações clínicas. Com base em estudos in vitro, osimertinib não é um inibidor de UGT1A1 e UGT2B7 na concentração de Lam Sang relacionada com o fígado. UGT1A1 pode causar inibição no intestino, mas o impacto clínico é desconhecido.

Eliminação

Após a administração de dose única de 20 mg, 67,8% da dose foi detectada nas fezes (1,2% na forma constante), enquanto 14,2% da dose (0,8% na forma constante) foi encontrada na urina após 84 dias da data da coleta das amostras. A constante de osimertinibe é responsável por cerca de 2% do processo de eliminação, com 0,8% na urina e 1,2% nas fezes.

Notifique o médico sobre os efeitos indesejados ao usar o medicamento.

Interação medicamentosa

Interação farmacocinética

osimertinibe pode aumentar a concentração e o tempo de contato do substrato BCRP.

Ingredientes ativos podem aumentar a concentração de osimertinibe no plasma

Estudos in vitro demonstraram que o osimertinib foi metabolizado principalmente através do CYP3A4 e CYP3A5. Num estudo clínico de farmacocinética, quando utilizado com 200 mg de otraconazol (inibidores fortes do CYP3A4) x duas vezes ao dia, não teve efeito clínico significativo na concentração e no tempo de contato com osimertinibe (a área sob a curva (AUC) aumentou 24% e a CMAX diminuiu 20%).

Portanto, os inibidores do CYP3A4 provavelmente não afetam a concentração e o tempo de contato do osimertinibe. Nenhuma outra enzima catalítica foi identificada.

Ingredientes ativos podem reduzir a concentração de osimertinibe no plasma

Em um estudo clínico de farmacocinética em pacientes, a área de concentração de Osimertinibe sob a curva em um estágio estável (AUC Steady State) diminuiu 78% quando usado com rifampicina (600 mg/dia por 21 dias). Semelhante à concentração e ao tempo de contato com os metabólitos AZ5104, também diminuiu 82% (para valores de AUC) e 78% (para valores de CMAX). Recomenda-se evitar o uso de Tagrisso simultaneamente com substâncias de toque fortes do CYP3A (por exemplo, fenitoína, rifampicina e carbamazepina). Substâncias de toque médio do CYP3A4 (por exemplo, Bosentan, Efavirenz, Erravirina, Modafinil) também podem reduzir a concentração e o tempo de exposição ao osimertinibe e devem ser usadas com cuidado ou evitadas, se possível.

Não há dados de peneira para recomendar o ajuste da dose de tagrisso. Contra-indicado com erva de São João.

Efeitos de medicamentos que reduzem o suco gástrico no osimertinibe

Em um estudo clínico de farmacocinética, o uso simultâneo de Omeprazol não alterou a concentração e o tempo de contato do osimertinibe clínico. Os agentes moderadores do pH gástrico podem ser usados ​​com tagrisso sem quaisquer restrições.