Osimertinib 80 mg Astrazeneca tratează cancerul pulmonar fără celule mici (1 blister x 10 comprimate)

osimertinib este un inhibitor al tirozin kinazei (TKI). Acesta este un inhibitor nefavorabil al receptorilor factorului de creștere epidermic (EGFRS) cu mutații sensibile (EGFRM) și rezistență la mutații T790M la TKI.

Impactul farmaceutic

Studiile in vitro au arătat că Osimertinib are un receptor EGFR de inhibare foarte eficient, cu pași de tratament al celulelor canceroase non-mici cu mutații T790M și eGFRM sensibil clinic (testul Fosfor-EGFR arată clar ICSOS de la 6 Nm la 54Nm). Acest lucru duce la inhibarea creșterii celulare, demonstrând în același timp că există un impact semnificativ redus asupra EGFR al celulelor nemutante (linii celulare de tip sălbatic) (testul cu fosfor-EGFR arată că ICSOS este în mod clar de la 480 Nm la 1,8 Um).

Când se utilizează Osimertinib oral in vivo, tumora se micșorează atât în ​​tumorile străine, cât și în cele modificate genetic de pe plămâni cu celule de cancer pulmonar cu celule mici, cu mutații EGFRM și T790M. Pe baza analizei farmacocineticii în populația de cercetare, clearance-ul plasmatic aparent al Osimertinib este de 14,2 l/h, integrala de distribuție aparentă este de 997 L și timpul de vânzare în ultima fază este de aproximativ 48 de ore. ASC și CMAX cresc proporția la doză la nivelurile de doză de la 20 la 240 mg.

Când se utilizează Osimertinib o dată pe zi, crește, se acumulează de aproximativ 3 ori cu nivelul de contact constant atins după 15 zile de medicație. Într-o stare, concentrația de medicamente în plasma circulatorie menține un nivel tipic de 1,6 ori în aproximativ 24 de ore de medicație.

absorbție

După utilizarea tagrisso orală, concentrația maximă de osimertinib în plasmă este atinsă în perioada TMAX mediană (Min-Max) este de 6 ore (3-24 ore), cu câteva vârfuri înregistrate în primele 24 de ore la unii pacienți.

Biodisponibilitatea absolută a tagrisso nu a fost determinată. Pe baza unui studiu clinic de farmacokinineză pe pacienți la doza de 80 mg, alimentele nu modifică biodisponibilitatea osimertinibului la un nivel de semnificație clinică. (ASC a crescut cu 6% (90% CI -5, 19) și CMAX a scăzut cu 7% (90% CI -19, 6)). La voluntari sănătoși care utilizează 1 comprimat de 80 mg, pH-ul stomacului a fost crescut datorită utilizării omeprazolului timp de 5 zile, concentrația și timpul de contact al osimertinibului nu au fost afectate (ASC și CMAX au crescut, respectiv 7% și 2%) cu 90% CI în ceea ce privește raportul de expunere între 80-125%.

distribuție

Volumul mediu de distribuție este estimat pe populația de cercetare a Osimertinib în starea Hang Dinh (VSS/F) de 997 L, indicând medicamentul distribuit pe scară largă în țesuturi. Coeziunea proteinelor nu este măsurată în plasmă din cauza instabilității, dar conform proprietăților fizice și chimice ale osimertinibului, coeziunea cu proteinele plasmatice este probabil foarte mare. S-a dovedit, de asemenea, că osimertinib este echivalent cu proteinele plasmatice la șoareci și la om, albumina serului uman și cu celulele hepatice de șobolani.

Schimbarea biologică

Cercetările in vitro arată că Osimertinib este metabolizat în principal de CYP3A4 și CYP3A5. Procesul metabolic prin CYP3A4 poate fi transformare auxiliară. Transformarea alternativă poate exista, dar nu a fost descrisă pe deplin.

Pe baza studiilor în eprubete Vitro, 2 metaboliți farmacologici (AZ7550 și AZ5104) au fost determinați ulterior în plasmă în cercetări preclinice și la oameni după o doză de osimertinib oral; AZ7550 prezintă o forță medicinală similară cu Tagrisso, în timp ce AZ5104 prezintă o eficiență mai puternică asupra EGFR atât la mutant, cât și la non-mutant (Tip Wide). Ambii metaboliți apar lent în plasmă după pacientul Tagrisso, cu TMAX mediu (Min-Max) pentru metaboliții AZ7550 și AZ5104 fiind de 24 de ore (4-72 de ore) și 24 de ore (6-72 de ore).

În plasma umană, Osimertinib reprezintă 0,8%, cu 2 metaboliți distribuiți este de 0,08% și 0,07% din numărul total de radiații cu cele mai multe substanțe radioactive coezive echivalente cu proteinele plasmatice. Expunerea geometrică medie atât a AZ5104, cât și a AZ7550, bazată pe ASC, este de aproximativ 10% din contactul osimertinibului atunci când se află într-o stare stabilă.

Principala linie metabolică a osimertinibului este oxidarea și reducerea alchilației. În probele de urină și gunoi de grajd au fost observate cel puțin 12 componente, cu 5 componente reprezentând > 1% din doza în care Osimertinib fără formă, AZ5104 și AZ7550, reprezentând aproximativ 1,9; 6,6 și 2,7% din doză, în timp ce produsul cisteinil închis (M21) și un metabolit necunoscut (M25) reprezintă 1,5% și 1,9% din doză.

Pe baza studiilor in vitro, Osimertinib este un inhibitor competitiv al CYP 3A4/5, dar nu inhibă CYP 3A4/5, dar nu inhibă CYP 3A4/5, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 2, 3 2C9, 2C19, 2D6 și 2E1 la concentrații clinice. Pe baza studiilor in vitro, osimertinib nu este un inhibitor UGT1A1 și UGT2B7 la concentrația hepatică a Lam Sang. UGT1A1 poate provoca inhibiție asupra intestinului, dar impactul clinic este necunoscut.

Eliminare

După administrarea unei singure doze de 20 mg, 67,8% din doză a fost depistată în fecale (1,2% în formă constantă), în timp ce 14,2% din doză (0,8% în formă constantă) a fost găsită în urină după 84 de zile de la data recoltării probelor. Osimertinib constant reprezintă aproximativ 2% din procesul de eliminare, cu 0,8% în urină și 1,2% în fecale.

Informați medicul despre efectele nedorite atunci când utilizați medicamentul.

Interacțiune medicamentoasă

Interacțiune farmacocinetică

osimertinib poate crește concentrația și timpul de contact al substratului BCRP.

Ingredientele active pot crește concentrația de osimertinib în plasmă

Studiile in vitro au arătat că osimertinib a fost metabolizat în principal prin CYP3A4 și CYP3A5. Într-un studiu clinic de farmacocinetică, când a fost utilizat cu 200 mg otraconazol (inhibitori puternici ai CYP3A4) x de două ori pe zi, nu a avut un efect clinic semnificativ asupra concentrației și timpului de contact cu osimertinib (aria sub curbă (ASC) a crescut cu 24% și CMAX a scăzut cu 20%).

Prin urmare, inhibitorii CYP3A4 probabil nu afectează concentrația și timpul de contact al osimertinibului. Nu au fost identificate alte enzime catalitice.

Ingredientele active pot reduce concentrația de osimertinib în plasmă

Într-un studiu de farmacocinetică clinică la pacienți, aria concentrației de Osimertinib sub curba într-un stadiu stabil (ASC stare de echilibru) a scăzut cu 78% atunci când este utilizat cu rifampicină (600 mg/zi timp de 21 de zile). Similar cu concentrația și timpul de contact cu metaboliții AZ5104 au scăzut, de asemenea, cu 82% (pentru valorile AUC) și cu 78% (pentru valorile CMAX). Se recomandă evitarea utilizării Tagrisso concomitent cu substanțe puternice la atingere CYP3A (de exemplu, fenitoină, rifampicină și carbamazepină). Substanțele la atingere medii CYP3A4 (de exemplu, Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) pot reduce, de asemenea, concentrația și timpul de expunere la osimertinib și ar trebui să fie utilizate cu atenție sau să evite utilizările dacă este posibil.

Nu există date de sită care să recomande ajustarea dozei de tagrisso. Contraindicat cu sunătoare.

Efectele medicamentelor care reduc sucul gastric asupra osimertinibului

Într-un studiu clinic de farmacocinetică, utilizarea simultană a omeprazolului nu a modificat concentrația și timpul de contact al osimertinibului clinic. Agenții de moderare a pH-ului gastric pot fi utilizați cu tagrisso fără restricții.