Осимертиниб 80 мг Астразенека лечит рак легких без мелких клеток (1 блистер по 10 таблеток)

Осимертиниб является ингибитором тирозинкиназы (ИТК). Это неблагоприятный ингибитор рецепторов эпидермального фактора роста (EGFRS) с чувствительными мутациями (EGFRM) и мутациями T790M, устойчивыми к ИТК.

Фармацевтическое воздействие

Исследования in vitro показали, что Осимертиниб обладает высокоэффективным ингибирующим действием на рецептор EGFR при поэтапном лечении клеток немелкоклеточного рака с мутациями T790M и клинически чувствительным eGFRM (тест Phosphorus-EGFR четко показывает ICSOS от 6 до 54 Нм). Это приводит к ингибированию роста клеток, показывая при этом незначительное существенное влияние на EGFR немутантных клеток (клеточные линии дикого типа) (тест Phosphorus-EGFR показывает, что ICSOS явно составляет от 480 Нм до 1,8 мкм).

При пероральном применении Осимертиниба in vivo происходит уменьшение опухоли как при чужеродных, так и при генетически модифицированных опухолях легких с клетками мелкоклеточного рака легкого с мутациями EGFRM и T790M.

Динамическая фармакокинетика

Параметры фармакокинетики осимертиниба установлены на здоровых людях и больных мелкоклеточным раком легкого (НМРЛ). На основании анализа фармакокинетики в исследуемой популяции кажущийся клиренс Осимертиниба из плазмы составляет 14,2 л/ч, кажущийся интеграл распределения — 997 л, а время реализации последней фазы — около 48 часов. AUC и CMAX увеличивают долю дозы на уровнях дозы от 20 до 240 мг.

При применении Осимертиниба один раз в сутки увеличивается, накапливается примерно в 3 раза, при этом постоянный контактный уровень достигается через 15 дней приема препарата. В состоянии концентрация лекарства в циркулирующей плазме сохраняется на типичном уровне в 1,6 раза примерно за 24 часа приема лекарства.

поглощение

После перорального применения тагриссо пиковая концентрация осимертиниба в плазме достигается в период медианы TMAX (Min-Max) 6 часов (3-24 часа), при этом у некоторых пациентов в первые 24 часа регистрируется несколько вершин.

Абсолютная биодоступность тагриссо не определена. По данным клинического фармакокинетического исследования на пациентах при дозе 80 мг прием пищи не изменяет биодоступность осимертиниба до уровня клинической значимости. (AUC увеличилась на 6% (90% ДИ -5, 19), а CMAX снизилась на 7% (90% ДИ -19, 6)). У здоровых добровольцев, принимавших 1 таблетку 80 мг, за счет применения омепразола в течение 5 дней повышался pH желудка, концентрация и время контакта осимертиниба не менялись (AUC и CMAX повышались соответственно на 7% и 2%) при 90% ДИ по коэффициенту воздействия в пределах 80-125%.

распространение

Средний объем распределения рассчитан на исследовательской популяции Осимертиниба в штате Ханг Динь (VSS/F), составляющем 997 л, что показывает, что препарат широко распределяется в тканях. Когезия белков в плазме не измеряется из-за нестабильности, однако, судя по физическим и химическим свойствам осимертиниба, когезия с белками плазмы, вероятно, очень высока. Также было доказано, что осимертиниб эквивалентен белкам плазмы мышей и людей, альбумину сыворотки человека, крыс и клеткам печени.

Биологические изменения

Исследования in vitro показывают, что Осимертиниб метаболизируется преимущественно CYP3A4 и CYP3A5. Метаболический процесс посредством CYP3A4 может быть вспомогательной трансформацией. Альтернативная трансформация может существовать, но она не была полностью описана.

На основании исследований в пробирках Vitro 2 фармакологических метаболита (AZ7550 и AZ5104) были позже определены в плазме в ходе доклинических исследований и у людей после перорального приема осимертиниба; AZ7550 демонстрирует такую ​​же лекарственную силу, как и Тагриссо, тогда как AZ5104 демонстрирует более высокую эффективность в отношении EGFR как у мутантных, так и у немутантных (широкий тип). Оба метаболита медленно появляются в плазме после приема Тагриссо, при этом средний TMAX (Min-Max) для метаболитов AZ7550 и AZ5104 составляет 24 часа (4-72 часа) и 24 часа (6-72 часа).

В плазме человека на долю осимертиниба приходится 0,8%, при этом 2 распределенных метаболита составляют 0,08% и 0,07% от общего количества радиоактивных веществ, большинство из которых эквивалентны белкам плазмы. Среднее геометрическое воздействие как AZ5104, так и AZ7550, исходя из AUC, составляет примерно 10% контакта осимертиниба в стабильном состоянии.

Основной линией метаболизма осимертиниба является окисление и восстанавливающее алкилирование. В пробах мочи и навоза наблюдалось не менее 12 компонентов, при этом 5 компонентов составляли >1% дозы, в которой осимертиниб не образует формы, AZ5104 и AZ7550, что составляет около 1,9; 6,6 и 2,7% дозы, в то время как закрытый цистеинильный продукт (М21) и неизвестный метаболит (М25) составляют 1,5% и 1,9% дозы.

По данным исследований In vitro, Осимертиниб является конкурентным ингибитором CYP 3A4/5, но не ингибирует CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 и 2E1 в клинических концентрациях. По данным исследований in vitro, осимертиниб не является ингибитором UGT1A1 и UGT2B7 в концентрациях Лам Санга, связанных с печенью. UGT1A1 может вызывать ингибирование кишечника, но клиническое влияние неизвестно.

Устранение

После приема однократной дозы 20 мг 67,8% дозы было выявлено в кале (1,2% в постоянной форме), а 14,2% дозы (0,8% в постоянной форме) обнаружено в моче через 84 дня с момента взятия проб. На константу осимертиниба приходится около 2% процесса выведения: 0,8% с мочой и 1,2% с калом.

Сообщите врачу о нежелательных эффектах при применении препарата.

Взаимодействие с лекарственными средствами

Фармакокинетическое взаимодействие

Осимертиниб может увеличивать концентрацию и время контакта субстрата BCRP.

Активные ингредиенты могут повышать концентрацию осимертиниба в плазме

Исследования in vitro показали, что осимертиниб метаболизируется преимущественно посредством CYP3A4 и CYP3A5. В клиническом фармакокинетическом исследовании при применении 200 мг отраконазола (сильные ингибиторы CYP3A4) х два раза в день он не оказывал значимого клинического влияния на концентрацию и время контакта с осимертинибом (площадь под кривой (AUC) увеличилась на 24%, а CMAX снизилась на 20%).

Следовательно, ингибиторы CYP3A4, вероятно, не влияют на концентрацию и время контакта осимертиниба. Никаких дополнительных каталитических ферментов выявлено не было.

Активные ингредиенты могут снижать концентрацию осимертиниба в плазме

В клиническом исследовании фармакокинетики у пациентов площадь концентрации Осимертиниба под кривой на стабильной стадии (AUC Steady State) уменьшалась на 78% при применении с рифампицином (600 мг/сут в течение 21 дня). Аналогично концентрация и время контакта с метаболитами AZ5104 также снизились на 82% (для значений AUC) и 78% (для значений CMAX). Рекомендуется избегать применения Тагриссо одновременно с сильнодействующими веществами CYP3A (например, фенитоином, рифампицином и карбамазепином). Вещества со средним содержанием CYP3A4 (например, бозентан, эфавиренц, эрравирин, модафинил) также могут снижать концентрацию и время воздействия осимертиниба, поэтому их следует использовать осторожно или, если возможно, избегать использования.

Нет данных, позволяющих рекомендовать коррекцию дозы тагриссо. Противопоказан зверобой.

Влияние препаратов, снижающих желудочный сок, на осимертиниб

В клиническом фармакокинетическом исследовании одновременное применение омепразола не изменило концентрацию и время контакта клинического осимертиниба. Средства, регулирующие pH желудка, можно использовать с тагриссо без каких-либо ограничений.