Osimertinib 80mg Astrazeneca, küçük hücreli olmayan akciğer kanserini tedavi eder (1 kabarcık x 10 tablet)

osimertinib bir Tirozin Kinaz inhibitörüdür (TKI). Bu, hassas mutasyonlara (EGFRM) ve T790M Mutasyonlarına TKI'ye dirençli epidermal büyüme faktörü reseptörlerinin (EGFRS) uygun olmayan bir inhibitörüdür.

Farmasötik etki

In vitro çalışmalar, Osimertinib'in, küçük hücreli olmayan kanser hücrelerinin T790M mutasyonları ve klinik olarak duyarlı eGFRM ile tedavi aşamaları ile oldukça etkili bir inhibitör EGFR reseptörüne sahip olduğunu göstermiştir (Fosfor-EGFR testi, ICSOS'u 6 Nm'den 54Nm'ye kadar açıkça gösterir). Bu, mutant olmayan hücrelerin (Vahşi Tip Hücre Hatları) EGFR'si üzerinde çok az anlamlı etki olduğunu gösterirken hücre büyümesinin inhibisyonuna yol açar (Fosfor-EGFR testi, ICSOS'un açıkça 480 Nm ila 1,8 Um arasında olduğunu gösterir).

Osimertinib'i oral olarak in vivo olarak kullanırken, EGFRM ve T790M mutasyonlarına sahip küçük hücreli akciğer kanseri hücrelerine sahip akciğerlerdeki hem yabancı hem de genetiği değiştirilmiş tümörlerde tümör küçülür.

Dinamik farmakokinetik

Osimertinib farmakokinetik parametreleri, sağlıklı insanlar ve küçük hücreli akciğer kanseri (NSCLC) hastaları üzerinde oluşturulmuştur. Araştırma popülasyonundaki farmakokinetik analize göre Osimertinib'in görünür plazma klerensi 14,2 l/saat, görünür dağılım integrali 997 L ve son faz satış süresi yaklaşık 48 saattir. AUC ve CMAX, doz seviyelerindeki doz oranını 20 mg'dan 240 mg'a çıkarır.

Osimertinib'i günde bir kez kullanırken, 15 günlük ilaç kullanımından sonra elde edilen sabit temas düzeyi ile yaklaşık 3 kat birikir. Bir durumda, dolaşım plazmasındaki ilaç konsantrasyonu, yaklaşık 24 saatlik ilaç kullanımında tipik olarak 1,6 katlık bir seviyeyi korur.

emilim

Oral tagrisso kullandıktan sonra, plazmadaki osimertinibin zirve konsantrasyonuna medyan TMAX (Min-Maks) 6 saat (3-24 saat) döneminde ulaşılır, bazı hastalarda ilk 24 saatte birkaç tepe noktası kaydedilir.

Tagrisso'nun mutlak biyoyararlanımı belirlenmemiştir. 80 mg dozunda hastalar üzerinde yapılan bir klinik farmakokinez çalışmasına göre, yiyecekler osimertinibin biyoyararlanımını klinik anlamlılık düzeyine kadar değiştirmemektedir. (EAA %6 arttı (%90 GA -5, 19) ve CMAX %7 azaldı (%90 GA -19, 6)). 80 mg'lık 1 tablet kullanan sağlıklı gönüllülerde, omeprazolün 5 gün süreyle kullanılmasına bağlı olarak mide pH'ı yükselmiş, osimertinib konsantrasyonu ve temas süresi etkilenmemiş (EAA ve CMAX sırasıyla %7 ve %2 arttı), maruziyet oranı açısından %90 GA ile %80-125 aralığında.

dağıtım

Medyan dağılım hacmi, Hang Dinh (VSS/F) durumundaki Osimertinib araştırma popülasyonu üzerinden 997 L olarak tahmin edilmiştir ve ilacın dokulara geniş çapta dağıldığını göstermektedir. Kararsız olması nedeniyle plazmada protein kohezyonu ölçülemez ancak osimertinibin fiziksel ve kimyasal özelliklerine göre plazma proteinleri ile kohezyon muhtemelen çok yüksektir. Osimertinib'in ayrıca farelerde ve insanlarda plazma proteinlerine, insan serumu ve sıçanlardaki albümine ve karaciğer hücrelerine eşdeğer olduğu kanıtlanmıştır.

Biyolojik Değişim

İn vitro araştırmalar Osimertinib'in esas olarak CYP3A4 ve CYP3A5 tarafından metabolize edildiğini göstermektedir. CYP3A4 yoluyla gerçekleşen metabolik süreç yardımcı dönüşüm olabilir. Alternatif dönüşüm mevcut olabilir ancak tam olarak tanımlanmamıştır.

Vitro test tüplerinde yapılan çalışmalara dayanarak, daha sonra klinik öncesi araştırmalarda ve insanlarda osimertinib ile ağızdan alınan bir dozdan sonra plazmada 2 farmakolojik metabolit (AZ7550 ve AZ5104) belirlendi; AZ7550, Tagrisso'ya benzer tıbbi güç gösterirken AZ5104, hem mutant hem de mutant olmayan (Type Wide) EGFR üzerinde daha güçlü etkinlik gösterir. Her iki metabolit de hasta Tagrisso'dan sonra plazmada yavaşça ortaya çıkar; AZ7550 ve AZ5104 metabolitleri için ortalama TMAX (Min-Maks) 24 saat (4-72 saat) ve 24 saattir (6-72 saat).

İnsan plazmasında Osimertinib, plazma proteinlerine eşdeğer en yapışkan radyoaktif madde ile toplam radyasyon sayısının %0,08'ini, 2 dağıtılmış metabolitiyle %0,08'ini ve %0,07'sini oluşturur. AUC'ye göre hem AZ5104 hem de AZ7550'nin ortalama geometrik maruziyeti, stabil durumdayken osimertinibin temasının yaklaşık %10'udur.

Osimertinibin ana metabolik hattı oksidasyon ve indirgeyici alkilasyondur. İdrar ve gübre numunelerinde en az 12 bileşen gözlenmiştir; 5 bileşen, Osimertinib'in formsuz, AZ5104 ve AZ7550'nin yaklaşık 1,9'unu oluşturduğu dozun >%1'ini oluşturur; Kapalı sisteinil ürünü (M21) ve bilinmeyen bir metabolit (M25) dozun %1,5 ve %1,9'unu oluşturur.

In vitro çalışmalara göre Osimertinib, CYP 3A4/5'in rekabetçi bir inhibitörüdür ancak CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19'u inhibe etmez, Klinik konsantrasyonlarda 2D6 ve 2E1. İn vitro çalışmalara göre osimertinib, karaciğerle ilişkili Lam Sang konsantrasyonunda bir UGT1A1 ve UGT2B7 inhibitörü değildir. UGT1A1 bağırsakta inhibisyona neden olabilir ancak klinik etkisi bilinmemektedir.

Ortadan Kaldırma

20 mg'lık tek doz alındıktan sonra, numunelerin alındığı tarihten itibaren 84 gün sonra dozun %67,8'i dışkıda (%1,2 sabit formda), dozun %14,2'si (%0,8 sabit formda) idrarda tespit edildi. Osimertinib sabiti, idrarda %0,8 ve dışkıda %1,2 olmak üzere eliminasyon sürecinin yaklaşık %2'sine karşılık gelir.

İlacı kullanırken istenmeyen etkileri doktorunuza bildirin.

İlaç etkileşimi

Farmakokinetik etkileşimi

osimertinib, BCRP substratının konsantrasyonunu ve temas süresini artırabilir.

Aktif bileşenler plazmadaki osimertinib konsantrasyonunu artırabilir

İn vitro çalışmalar osimertinibin esas olarak CYP3A4 ve CYP3A5 yoluyla metabolize edildiğini göstermiştir. Bir klinik farmakokinetik çalışmada, günde iki kez 200 mg otrakonazol (güçlü CYP3A4 inhibitörleri) ile birlikte kullanıldığında, osimertinib konsantrasyonu ve temas süresi üzerinde anlamlı bir klinik etkiye sahip olmamıştır (eğri altındaki alan (EAA) %24 arttı ve CMAX %20 azaldı).

Bu nedenle CYP3A4 inhibitörleri muhtemelen osimertinibin konsantrasyonunu ve temas süresini etkilemez. Başka hiçbir katalitik enzim tanımlanmamıştır.

Aktif bileşenler plazmadaki osimertinib konsantrasyonunu azaltabilir

Hastalarda yapılan bir klinik farmakokinetik çalışmasında, stabil bir aşamada (EAA Sabit Durum) eğri altındaki Osimertinib konsantrasyonunun alanı, rifampisin (21 gün boyunca 600 mg/gün) ile kullanıldığında %78 oranında azalmıştır. AZ5104 metabolitlerinin konsantrasyonu ve temas süresine benzer şekilde %82 (AUC değerleri için) ve %78 (CMAX değerleri için) azaldı. Tagrisso'nun güçlü CYP3A dokunuşlu maddelerle (E.G. Fenitoin, Rifampisin ve Karbamazepin) aynı anda kullanılmasından kaçınılması önerilir. Orta dereceli CYP3A4 dokunuşlu maddeler (E.G. Bosentan, Efavirenz, Erravirine, Modafinil) de osimertinibe maruz kalma konsantrasyonunu ve süresini azaltabilir ve dikkatli kullanılmalı veya mümkünse kullanımlardan kaçınılmalıdır.

Tagrisso dozunun ayarlanmasını önerecek elek verisi yoktur. Sarı Kantaron ile kontrendikedir.

Mide suyunu azaltan ilaçların osimertinib üzerindeki etkileri

Bir klinik farmakokinetik çalışmasında, Omeprazol'ün eş zamanlı kullanımı, klinik osimertinibin konsantrasyonunu ve temas süresini değiştirmemiştir. Gastrik pH düzenleyici maddeler tagrisso ile herhangi bir kısıtlama olmaksızın kullanılabilir.