Osimertinib 80mg Astrazeneca лікує рак легенів без дрібних клітин (1 блістер x 10 таблеток)

осимертиніб є інгібітором тирозинкінази (ІТК). Це несприятливий інгібітор рецепторів епідермального фактора росту (EGFRS) з чутливими мутаціями (EGFRM) і мутаціями T790M, стійкими до TKI.

Фармацевтичний вплив

Дослідження in vitro показали, що Осімертиніб має високоефективний інгібітор рецептора EGFR на етапах лікування недрібноклітинних ракових клітин з мутаціями T790M і клінічно чутливим eGFRM (тест Phosphorus-EGFR чітко показує ICSOS від 6 Нм до 54 Нм). Це призводить до пригнічення росту клітин, водночас показуючи, що існує невеликий значний вплив на EGFR немутантних клітин (клітинних ліній дикого типу) (тест Phosphorus-EGFR показує, що ICSOS чітко становить від 480 Нм до 1,8 мкм).

При пероральному застосуванні Осімертинібу in vivo пухлина зменшується як у чужорідних, так і в генетично модифікованих пухлинах легенів з клітинами дрібноклітинного раку легенів з мутаціями EGFRM і T790M.

Динамічна фармакокінетика

Параметри фармакокінетики Осімертинібу встановлені на здорових людях і пацієнтах з дрібноклітинним раком легенів (НДРЛ). На підставі аналізу фармакокінетики в досліджуваній популяції уявний плазмовий кліренс Осімертинібу становить 14,2 л/год, уявний інтеграл розподілу становить 997 л, а час останньої фази продажу становить близько 48 годин. AUC і CMAX збільшують частку в дозі на рівнях доз від 20 до 240 мг.

При застосуванні Осімертинібу один раз на добу збільшується, накопичується приблизно в 3 рази при постійному контактному рівні, досягнутому після 15 днів прийому препарату. У стані концентрація ліків у циркулюючій плазмі підтримує типовий рівень у 1,6 рази протягом приблизно 24 годин прийому ліків.

поглинання

Після перорального застосування тагріссо пікова концентрація осимертинібу в плазмі досягається в період медіани TMAX (мін.-макс.) становить 6 годин (3-24 години), у деяких пацієнтів у перші 24 години реєструється кілька вершин.

Абсолютна біодоступність тагріссо не визначена. Згідно з клінічним дослідженням фармакокініну у пацієнтів, які приймали дозу 80 мг, їжа не змінює біодоступність осимертинібу до клінічно значущого рівня. (AUC зросла на 6% (90% ДІ -5, 19), а CMAX знизилася на 7% (90% ДІ -19, 6)). У здорових добровольців, які застосовували 1 таблетку 80 мг, рН шлунка підвищувався внаслідок застосування омепразолу протягом 5 днів, концентрація та час контакту осимертинібу не змінювалися (AUC і CMAX збільшувалися відповідно на 7% і 2%) з 90% ДІ за співвідношенням експозиції в межах 80-125%.

розповсюдження

Середній об’єм розподілу оцінено на дослідницькій популяції Осімертинібу в стані Ханг Дінь (VSS/F) 997 л, показуючи, що препарат широко розподіляється в тканинах. Когезію білків у плазмі не вимірюють через нестабільність, але згідно з фізичними та хімічними властивостями осимертинібу, когезія з білками плазми, ймовірно, дуже висока. Крім того, доведено, що осімертиніб еквівалентний білкам плазми мишей і людей, альбуміну сироватки крові людини, щурів і клітин печінки.

Біологічна зміна

Дослідження in vitro показують, що осімертиніб метаболізується переважно CYP3A4 і CYP3A5. Процес метаболізму через CYP3A4 може бути допоміжним перетворенням. Альтернативна трансформація може існувати, але не була повністю описана.

На основі досліджень у пробірках Vitro 2 фармакологічні метаболіти (AZ7550 і AZ5104) пізніше були визначені в плазмі в доклінічних дослідженнях і в людей після перорального прийому осимертинібу; AZ7550 демонструє подібну лікарську силу до Tagrisso, тоді як AZ5104 демонструє більшу ефективність щодо EGFR як у мутантних, так і в немутантних (широкий тип). Обидва метаболіти повільно з’являються в плазмі після пацієнта Тагріссо, із середнім TMAX (мін.-макс.) для метаболітів AZ7550 і AZ5104 становить 24 години (4-72 години) і 24 години (6-72 години).

У плазмі людини осімертиніб становить 0,8%, з 2 розподіленими метаболітами становить 0,08% і 0,07% від загальної кількості випромінювання з більшістю когезивних радіоактивних речовин, еквівалентних білкам плазми. Середня геометрична експозиція як AZ5104, так і AZ7550, виходячи з AUC, становить приблизно 10% контакту з осимертинібом у стабільному стані.

Основною лінією метаболізму осимертинібу є окислення та відновне алкілування. У зразках сечі та гною було виявлено щонайменше 12 компонентів, причому 5 компонентів становили> 1% дози, в якій Осімертиніб не утворюється, AZ5104 і AZ7550, що становить близько 1,9; 6,6 і 2,7% дози, тоді як закритий цистеїніловий продукт (M21) і невідомий метаболіт (M25) становлять 1,5% і 1,9% дози.

Згідно з дослідженнями in vitro, осимертиніб є конкурентним інгібітором CYP 3A4/5, але не інгібує CYP1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 та 2E1 у клінічних концентраціях. Згідно з дослідженнями in vitro осимертиніб не є інгібітором UGT1A1 та UGT2B7 у концентрації Lam Sang, пов’язаній з печінкою. UGT1A1 може викликати пригнічення кишечника, але клінічний вплив невідомий.

Усунення

Після прийому одноразової дози 20 мг 67,8% дози було виявлено у калі (1,2% у постійній формі), тоді як 14,2% дози (0,8% у постійній формі) виявлено в сечі через 84 дні з дати збору зразків. Константа осімертинібу становить близько 2% процесу виведення з 0,8% із сечею та 1,2% з калом.

Повідомте лікаря про небажані ефекти під час застосування препарату.

Лікарська взаємодія

Фармакокінетична взаємодія

осимертиніб може збільшити концентрацію та час контакту з субстратом BCRP.

Активні інгредієнти можуть підвищувати концентрацію осимертинібу в плазмі

Дослідження in vitro показали, що осимертиніб метаболізується переважно за допомогою CYP3A4 і CYP3A5. У клінічному фармакокінетичному дослідженні при застосуванні з 200 мг отраконазолу (сильні інгібітори CYP3A4) двічі на день не було значного клінічного впливу на концентрацію та час контакту з осимертинібом (площа під кривою (AUC) збільшилася на 24 %, а CMAX знизилася на 20 %).

Таким чином, інгібітори CYP3A4, ймовірно, не впливають на концентрацію та час контакту осимертинібу. Інших каталітичних ферментів не виявлено.

Активні інгредієнти можуть знижувати концентрацію осимертинібу в плазмі

У дослідженні клінічної фармакокінетики у пацієнтів площа концентрації озимертинібу під кривою на стабільній стадії (стаціонарний стан AUC) зменшилася на 78% при застосуванні з рифампіцином (600 мг/добу протягом 21 дня). Подібно до концентрації та часу контакту з метаболітами AZ5104 також зменшилися на 82 % (для значень AUC) і 78 % (для значень CMAX). Рекомендується уникати одночасного застосування Тагріссо з сильними речовинами CYP3A (наприклад, фенітоїном, рифампіцином і карбамазепіном). Речовини із середнім вмістом CYP3A4 (наприклад, бозентан, ефавіренц, еравірін, модафініл) також можуть зменшити концентрацію та час дії осимертинібу, тому їх слід використовувати обережно або, якщо можливо, уникати використання.

Немає ситових даних, щоб рекомендувати коригування дози тагріссо. Протипоказаний звіробій.

Вплив препаратів, що зменшують виділення шлункового соку, на осимертиніб

У дослідженні клінічної фармакокінетики одночасне застосування омепразолу не змінило концентрацію та час контакту клінічного осимертинібу. Засоби, що модифікують рН шлунка, можна використовувати з тагріссо без будь-яких обмежень.