Pastetra Pharbaco previene malattie cardiovascolari, ipercolesterolo (3 blister x 10 compresse)

Atorvastatina:

Effetti farmacologici: regolatore dei lipidi nel sangue, inibitori dell'HMG-COA reduttasi.

ATC: C10AA05.

L'atorvastatina appartiene al gruppo delle statine e al gruppo dei condizionatori lipidici. La statina è anche nota come inibitori dell'HMG-Coa reduttasi a causa dell'inibitore competitivo con l'HMG-COA reduttasi, che è il catalizzatore di conversione dell'HMG-CAA in acido mevalonico, un precursore prematuro del colesterolo.

L'atorvastatina riduce il colesterolo e le lipoproteine ​​plasmatiche inibendo gli enzimi di riduzione dell'HMG-COA reduttasi e la sintesi del colesterolo nel fegato e aumentando il numero di recettori LDL-C nel fegato sulla superficie cellulare per aumentare il recupero e il metabolismo del LDL-C.

L'atorvastatina riduce la produzione di LDL-C e il numero di subfertilizzanti LDL-C. Nei pazienti con iperplopatia ipercolesterolemica iperchimica ed eterozigote, iperplasia del colesterolo nel sangue e disturbi misti dei lipidi nel sangue, l'atorvastatina riduce le parti parziali, il colesterolo LDL e l'APO B. L'atorvastatina riduce anche il colesterolo lipoproteico (C-VLDL) e i trigliceridi e il C-HDL in C-HDL in C-HDL in C-HDL in C-HDL in C-HDL in C-HDL in C-HDL in C-HDL nell'HDL-C nell'HDL-C nell'HDL-C nell'HDL-Tuong.

L'atorvastatina aumenta e mantiene l'attività dei recettori LDL accompagnati da benefici cambiamenti nella qualità dei sub-fertilizzanti LDL-C circolanti. L'atorvastatina è efficace nel ridurre il colesterolo LDL nei pazienti con ipercolesterolemia, famiglia omozigote, gruppi di soggetti che spesso non rispondono ai farmaci lipidici.

In uno studio di valutazione dose-risposta è stato dimostrato che l'atorvastatina riduce il colesterolo totale (30%-46%), il colesterolo LDL (41%-61%), l'apolipoproteina B (34%-50%) e i trigliceridi (14%-33%). Questi risultati rimangono stabili nei pazienti con iperplasia iperplastica iperlemoraria, iperplasia ipercolesterolica non familiare e iperlipidemia mista, compresi i pazienti con diabete insulino-dipendente.

Per ridurre il colesterolo totale, LDL-C, è stato dimostrato che l'apolipoproteina B riduce il rischio di eventi cardiovascolari e morte cardiovascolare.

Inoltre, la statina ha anche effetti anti-aterosclerotici. La maggior parte ha dimostrato di rallentare il processo di progressione e/o di regressione dell'aterosclerosi e/o delle arterie carotidi. L'attuale meccanismo d'azione è sconosciuto, ma questo effetto può essere indipendente dall'effetto di regolazione dei lipidi nel sangue.

Effetto di riduzione dell'idratazione: la statina riduce la pressione sanguigna nelle persone con ipertensione e iperglicemia. L'effetto di riduzione della pressione sanguigna può essere associato al ripristino del disturbo endoteliale dovuto alla statina, all'attivazione dell'ossigeno endoteliale e alla riduzione dei livelli plasmatici di aldosterone.

Effetti antinfiammatori: nelle persone con ipertensione ipercolesterolina o senza malattia coronarica è dimostrato che le statine possono avere attività antinfiammatoria. La terapia con statine in questi pazienti riduce le concentrazioni plasmatiche di CRP (proteina C-reattiva). I livelli di PCR diminuiscono anche nei pazienti con colesterolo normale e livelli elevati di PCR prima del trattamento. Gli effetti sui livelli di CRP non sono correlati alla variazione dei livelli di LDL-C. Studi recenti dimostrano che la riduzione dei livelli di PCR può ridurre il rischio di infarto miocardico ricorrente o di morte per cause coronariche.

Effetto sulle ossa: la statina può aumentare la densità ossea.

ezetimibe:

Gruppo di effetti farmacologici: regolatore pipidico.

ATC: C10AX09.

L'ezetimibe inibisce l'assorbimento del colesterolo da parte dell'intestino. L'ezetimibe funziona se usato per via orale e ha meccanismi diversi dai farmaci che riducono il colesterolo di altri gruppi (come statine, inibitori della secrezione di acidi biliari [resina], derivati ​​dell'acido fibrico e stanoli di origine vegetale).

La molecola bersaglio di ezetimibe è la molecola di sterolo, niiemann-pick C1-Like 1 (NPC1L1), responsabile dell'assorbimento del colesterolo e dei fitosteroli dall'intestino.

L'ezetimibe si localizza sul bordo dell'intestino tenue e inibisce l'assorbimento del colesterolo, con conseguente riduzione del trasporto del colesterolo dall'intestino al fegato; Le statine riducono la sintesi del colesterolo nel fegato e questi due meccanismi separati si completano a vicenda per ridurre il colesterolo.

In uno studio clinico di 2 settimane su 18 pazienti con ipercolesterolemia, Ezetimibe inibisce l'assorbimento del colesterolo nell'intestino di circa il 54% rispetto al placebo.

Sono stati condotti una serie di studi clinici per determinare l'inibizione dell'assorbimento selettivo del colesterolo da parte di Ezetimibe. Ezetimibe inibisce l'assorbimento del [14C]-colesterolo senza influenzare l'assorbimento di trigliceridi, acidi grassi, acidi biliari, progesterone, etinilingiolo o vitamine A e D nei grassi.

Negli studi clinici, ezetimibe in combinazione con statine riduce significativamente il colesterolo, il colesterolo LDL, l'apolipoproteina B (APO B) e i trigliceridi (TG) e l'iperplasia HDL-C nell'ipercolesterolo. pazienti.

Farmacocinetica dinamica

atorvastatina:

assorbimento:

L'atorvastatina viene rapidamente assorbita dopo l'assunzione e si trasforma fortemente nel fegato, il picco di concentrazione plasmatica viene raggiunto entro 1 o 2 ore. Il livello di assorbimento e concentrazione di Atorvastatina nel plasma aumenta proporzionalmente alla dose di Atorvastatina. Compresse di atorvastatina per biodisponibilità pari al 95% al ​​99% della forma della soluzione. La biodisponibilità assoluta dell'atorvastatina è di circa il 14% e l'attività di inibizione della riduzione dell'HMG-CAA utilizzata dall'intero organismo è di circa il 30%. La bassa biodisponibilità corporea è dovuta alla clearance della mucosa gastrointestinale e/o al primo metabolismo attraverso il fegato prima della circolazione comune.

Il cibo modifica la biodisponibilità dell'atorvastatina dopo aver bevuto. Il cibo riduce la velocità e/o il livello di assorbimento, ma a causa della bassa riduzione, non modifica il cambiamento clinico nell'effetto di regolazione dei lipidi nel sangue.

Le concentrazioni plasmatiche dopo l'assunzione di Atorvastatina possono essere correlate al giorno e alla notte: l'assunzione di Atorvastatina alla sera fa sì che la concentrazione massima del farmaco nel plasma e l'area sotto la curva concentrazione-tempo (AUC) diminuiscano del 30 - 60%. Nonostante la ridotta biodisponibilità, gli effetti di regolazione dei lipidi nel sangue dell'atorvastatina alla sera non cambiano e sono leggermente superiori rispetto a quelli assunti al mattino.

Negli anziani, di età pari o superiore a 65 anni, la concentrazione plasmatica di Atorvastatina può essere più elevata rispetto ai giovani ma non modifica l'effetto di regolazione dei lipidi nel sangue.

distribuzione:

Il volume di distribuzione medio di Atorvastatina è di circa 381 litri.

Il rapporto di coesione con le proteine ​​plasmatiche di Atorvastatina ≥ 98%.

L'atorvastatina può passare attraverso la placenta e distribuirsi nel latte materno.

trasformazione:

L'atorvastatina viene convertita principalmente in derivati ​​idrossilici nelle posizioni Orto e Para e prodotti di ossidazione in beta. In vitro, gli inibitori dell’enzima riducente HMG-COA dei metaboliti idrossilati in Ortho e Para sono equivalenti a questo effetto dell’Atorvastatina. Circa il 70% dell'attività di inibizione in circolazione degli enzimi riducenti l'HMG-CoA è dovuta a metaboliti attivi.

escrezione:

L'atorvastatina e i suoi metaboliti vengono escreti principalmente attraverso la bile dopo essere stati metabolizzati nel fegato e/o al di fuori del fegato; Tuttavia, il farmaco non sembra avere un ciclo di ricircolo nell’intestino. Il tempo medio di vendita nel plasma dell'atorvastatina è di circa 14 ore, ma il tempo di vendita dell'attività inibitoria degli enzimi riducenti dell'HMG-CAA è di 20-30 ore a causa del contributo dei metaboliti attivi.

Gruppo di oggetti speciali:

Anziani: la concentrazione di atorvastatina nel plasma nei soggetti anziani (≥ 65 anni) in soggetti sani è più elevata (circa il 40% per la CMAX e il 30% per l'AUC) rispetto ai giovani.

Sesso: la concentrazione di atorvastatina nel plasma in altre donne (superiore a circa il 20% per la Cmax e inferiore al 10% per l'AUC) rispetto agli uomini. Tuttavia, non esiste alcuna differenza clinica nell'azione sui lipidi tra uomini e donne.

Insufficienza renale: la malattia renale non ha alcun effetto sulle concentrazioni plasmatiche o sull'azione sui lipidi dell'atorvastatina. Pertanto, non è necessario aggiustare la dose nei pazienti con insufficienza renale.

Insufficienza epatica: le concentrazioni plasmatiche di atorvastatina sono significativamente aumentate (circa 16 volte per la CMAX e 11 volte per l'AUC) nei pazienti con malattia epatica cronica dovuta al consumo di alcol (tipo B).

ezetimibe:

assorbimento:

Dopo aver bevuto, l'ezetimibe viene assorbito rapidamente e fortemente in una sostanza che ha l'effetto del glucuronide fenolico (Ezetimibe-Glucuronid). La concentrazione plasmatica massima (CMAX) viene raggiunta in circa 1-2 ore per Ezetimibe-Glucuronid e tra 4 e 12 ore per Ezetimibe. La biodisponibilità assoluta di ezetimibe non è determinata poiché questo principio attivo non è solubile nel solvente iniettabile.

L'uso dello stesso alimento (pasti ricchi di grassi o senza grassi) non influisce sulla biodisponibilità orale dell'ezetimibe.

distribuzione:

Ezetimibe ed ezetimibe-glucuronide legati alle proteine ​​plasmatiche rappresentano rispettivamente il 99,7% e l'88-92%.

trasformazione:

L'ezetimibe viene fondamentalmente metabolizzato nell'intestino tenue e nel fegato grazie ad una coniugazione con glucuronide (reazione di stadio II) e poi escreto attraverso la bile. Metabolismo ossidativo minimo (reazione di stadio I) in tutte le specie di ricerca.

Ezetimibe ed Ezetimibe-Glucuronid sono i principali componenti metabolici del farmaco determinati nel plasma, rappresentando circa il 10-20% e l'80-90% del numero totale di farmaci presenti nel plasma. Ezetimibe ed Ezetimibe-Glucuronid vengono eliminati dal plasma lentamente con segni significativi di riutilizzo nell’intestino. L'emivita di eliminazione di Ezetimibe ed Ezetimibe-Glucuronid è di circa 22 ore.

escrezione:

Negli esseri umani, dopo aver assunto 14C-Ezetimibe (20 mg), l'ezetimibe totale rappresenta circa il 93% del totale del principio attivo che marca radioattivo nel plasma. Il corrispondente 78% e 11% del principio attivo marca il radioattivo e l'urina per 10 giorni. Dopo 48 ore, nessun principio attivo risulta radioattivo nel plasma.

Gruppo tematico speciale:

Pazienti anziani:

La concentrazione plasmatica dell'ezetimibe totale negli anziani (> 65 anni) è circa 2 volte superiore a quella dei giovani (dai 18 ai 45 anni). I dati sulla riduzione del C-LDL e sulla sicurezza negli anziani sono equivalenti a quelli ottenuti dai giovani che usano ezetimibe.

Insufficienza epatica:

Dopo una singola dose di 10 mg di Ezetimibe, l'area sotto la curva (AUC) dell'Ezetimibe medio totale aumenta di circa 1,7 volte nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh 5 o 6) rispetto alle persone sane. In uno studio a dosi multiple, della durata di 14 giorni (10 mg al giorno) in pazienti con insufficienza epatica media (punteggio Child-Pugh da 7 a 9), l’AUC media della quantità totale di ezetimibe è aumentata di circa 4 volte al giorno 1 e 14 giorni rispetto a persone sane. Nessun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza epatica lieve. L'ezetimibe non deve essere utilizzato nei pazienti con compromissione epatica da grave a grave (Child-Pugh> 9) a causa dell'effetto sconosciuto dell'aumento della concentrazione corporea in questi pazienti.

insufficienza renale:

Dopo una singola dose di 10 mg di ezetimibe in pazienti con grave insufficienza epatica (n = 8; CrCl media ≤ 30 ml/min/1,73 m), l'AUC media dell'ezetimibe totale aumenta di circa 1,5 volte rispetto alle persone sane (n = 9).

Un paziente in questo studio (dopo trapianto di rene e dopo aver assunto molti farmaci, inclusa la ciclosporina), ha una concentrazione nell'intero corpo di ezetimibe totale 12 volte superiore.

Prestare attenzione quando si utilizza

è necessario prestare molta attenzione quando si assume il farmaco per i pazienti nei seguenti casi:

Prima e durante il trattamento con pastetra, si raccomanda di associare il controllo del colesterolo nel sangue a misure quali dieta, perdita di peso, esercizio fisico e trattamento di malattie che potrebbero essere la causa della crescita dei lipidi. Quantificazione periodica dei lipidi e aggiustamento del dosaggio in base alla risposta del paziente al farmaco. L’obiettivo del trattamento è ridurre il C-LDL, quindi è necessario utilizzare i livelli di C-LDL per iniziare il trattamento e valutarlo. Solo quando non è possibile testare il colesterolo LDL, viene utilizzato il colesterolo totale per monitorare il trattamento.

influenza sul fegato:

atorvastatina:

Negli studi clinici, circa lo 0,7% dei pazienti che utilizzano Atorvastatina ha riscontrato un aumento significativo delle transaminasi sieriche (> 3 limiti normali). Quando si interrompe il trattamento in questi pazienti, la concentrazione delle transaminasi spesso si abbassa al livello precedente al trattamento. Alcuni di questi pazienti prima del trattamento con statine presentano risultati anomali dei test di funzionalità epatica e/o bevono molto alcol.

ezetimibe:

Negli studi clinici, l'aumento delle transaminasi sieriche (> 3 limiti normali) è dello 0,5% per l'ezetimibe e dello 0,3% per il placebo.

Negli studi clinici, nei pazienti che utilizzavano Ezetimibe in combinazione con Atorvastatina, il rapporto tra gli aumenti delle transaminasi sieriche (> 3 limiti normali) è stato dello 0,6%. Non ci sono sintomi specifici quando si aumentano le transaminasi, non correlati alla colestasi, le concentrazioni di transaminasi spesso si abbassano lentamente tornando alla normalità quando si interrompe il farmaco.

Il test degli enzimi epatici deve essere testato prima di iniziare a usare Pastetra e poi ripeterlo solo quando è indicato il quadro clinico (come le manifestazioni suggerite con danno epatico). È necessario prestare attenzione nei pazienti con livelli elevati di transaminasi sieriche e in questi pazienti il ​​test deve essere ripetuto immediatamente e quindi effettuato un test più frequente. Il farmaco deve essere sospeso se la concentrazione delle transaminasi aumenta, soprattutto quando aumenta fino a 3 volte il limite superiore della norma e per periodi prolungati. L'atorvastatina può causare un aumento delle transaminasi.

Sono stati segnalati rari casi di insufficienza epatica e morte in pazienti che assumevano statine. Se durante il trattamento con pastetra si verifica un grave danno epatico con segni clinici e/o aumento della bilirubina nel sangue o ittero, è necessario interrompere il processo di trattamento. Se non ci sono altre cause, nessun ulteriore trattamento con Pastetra.

Prestare attenzione quando si utilizza Pastetra in pazienti che bevono molto alcol e/o hanno una storia di malattia epatica. Controindicato l'uso di Atorvastatina in pazienti con malattia epatica progressiva o aumento persistente delle transaminasi.

A causa dell'effetto sconosciuto dell'aumento della concentrazione di ezetimibe in pazienti con insufficienza epatica media o grave, Pastetra non deve essere utilizzato per questi pazienti.

Effetti chirurgici:

atorvastatina:

Con tutte le statine rare si sono verificati modelli gravi o fatali. Alcuni esperti raccomandano di quantificare la concentrazione di creatina chinasi (CK) sierica prima di iniziare la terapia con statine, in particolare per i pazienti ad alto rischio di tossicità muscolare e muscolare (anziani, pelle nera, utilizzatori in combinazione con veleno muscolare, funzionalità renale compromessa, ipotiroidismo) per aiutare a diagnosticare malattie muscolari nei pazienti che successivamente presentano effetti collaterali; Tuttavia, non è raccomandato per i supervisori regolari della CK sierica quando non vi è alcuna manifestazione clinica.

Così come altri inibitori degli enzimi riducenti l'HMG-COA, l'atorvastatina talvolta causa malattie muscolari che si manifestano con dolore muscolare, tensione muscolare o debolezza muscolare, che possono progredire fino all'aspetto muscolare. Se la CK supera 10 volte il limite sopra indicato dei livelli normali può essere pericoloso per la vita. La mioglobinuria può portare a insufficienza renale.

Sono stati segnalati, ma molto rari, casi di necrosi muscolare dovuta all'immunità (IMNM), una malattia muscolare autoimmune, correlata all'uso di statine. L'IMNM si manifesta con debolezza muscolare e aumento della creatina chinasi sierica, che continua ad esistere dopo l'interruzione della statina.

È necessario tenerne conto quando si utilizza Atorvastatina in pazienti con fattori di rischio che portano a danno muscolare. La creatinfosfochinasi (CPK) deve essere testata prima del trattamento nei seguenti casi:

Inibitori di Oatp1b1 (ciclosporina):

Dovrebbe evitare il trattamento con Pastetra.

claritromicina, iTraconazolo:

Prestare attenzione quando la dose di pastetra supera i 20/10 mg se utilizzata contemporaneamente a claritromicina (500 mg, 2 volte al giorno) o itraconazolo 200 mg.

succo di pompelmo:

contiene uno o più inibitori del CYP 3A4 e può aumentare la concentrazione di atorvastatina nel plasma, soprattutto quando si beve troppo succo di pompelmo (> 1,2 litri/giorno).

Altre interazioni:

antiacidi:

Atorvastatina: con l'uso concomitante di antiacidi contenenti magnesio e idrossido di alluminio, le concentrazioni plasmatiche di Atorvastatina sono ridotte di circa il 35%. Tuttavia, l'effetto di riduzione del colesterolo a basso peso molecolare non cambia.

Ezetimibe: quando si utilizzano gli stessi antiacidi, la velocità di assorbimento di ezetimibe diminuisce ma non influisce sulla biodisponibilità di ezetimibe. La riduzione di questo tasso di assorbimento è considerata priva di significato clinico.

Farmaci che scindono gli acidi biliari: Pastetra deve essere sospeso dopo 2 ore o dopo 4 ore.

Colestipolo: la concentrazione di atorvastatina nel plasma diminuisce di circa il 25% se usato contemporaneamente colestipolo e atorvastatina. Tuttavia, la diminuzione del colesterolo LDL è maggiore quando Atorvastatina e Colestipolo vengono utilizzati contemporaneamente rispetto a quando vengono utilizzati per ogni singolo farmaco.

Colestiramina: la concomitanza con colestiramina riduce circa il 55% dell'AUC di ezetimibe.

fenofibrat: a causa del rischio di malattie muscolari durante il trattamento con inibitori dell'HMG-CoA reduttasi aumentato se usato contemporaneamente a fenofibrat, pastetra deve essere usato con attenzione quando usato contemporaneamente a fenofibrat.

Se si sospettano calcoli biliari nei pazienti trattati con pastetra e fenofibrat, è necessario studiare la cistifellea e prendere in considerazione il trattamento di altri lipidi.

In uno studio di farmacocinetica, l'uso simultaneo con Fenofibrat aumenta il livello totale di ezetimibe di circa 1,5 volte. Questo aumento non è considerato significativo dal punto di vista clinico.

Evitare l'uso simultaneo di pastetra con i seguenti farmaci:

gemfibrozil: a causa di un aumento del rischio di malattia muscolare/muscolo pilota quando si utilizzano gli inibitori dell'HMG-Coa reduttasi con Gemfibrozil, è consigliabile evitare l'uso di pastetra con Gemfibrozil.

Altri fibrati: la sicurezza e l'efficacia di ezetimibe sono usate con altri fibrati che non sono state determinate. Fibrat può aumentare la secrezione di colesterolo nella bile, causando calcoli biliari. In uno studio clinico condotto sui cani, l’ezetimibe aumenta il colesterolo nella cistifellea. Sebbene il significato di questa scoperta preclinica sia sconosciuto all'uomo, l'uso simultaneo di Pastetra con altri fibrati non è raccomandato finché non verrà studiato l'uso nei pazienti.

Acido fusidico: il rischio di malattia muscolare/schema muscolare può aumentare quando si usa contemporaneamente acido fusidico e le statine possono aumentare la concentrazione plasmatica di entrambi gli agenti, il meccanismo di questa interazione non è chiaro. Sebbene non siano stati condotti studi sull'atorvastatina interattiva e sull'acido fusidico, sono stati segnalati gravi problemi muscolari come la distensione muscolare durante l'uso di atorvastatina e acido fusidico dopo il farmaco in circolazione sul mercato.

Inibitori delle proteine ​​del cancro al seno (BCRP): Elbasvir e Grazoprevir. L'atorvastatina è un substrato del sistema di trasporto della BCRP, usato contemporaneamente con Elbasvir e Grazoprevir può aumentare il livello di atorvastatina nel plasma di 1,9 volte a causa degli inibitori del CYP3A e/o della BCRP e aumentare il rischio di malattie muscolari; Pastetra non deve superare i 20/10 mg/giorno.

anticoagulanti:

Atorvastatina: non vi è alcuna influenza significativa sul tempo di protrombina quando utilizzata in pazienti trattati con warfarin a lungo termine.

Ezetimibe: in uno studio con 12 uomini maturi e sani, hanno scoperto che Ezetimbe simultaneamente (10 mg una volta al giorno) e una dose singola di warfarin non hanno influenzato in modo significativo la biodisponibilità e il tempo di protrombina del warfarin.

Farmaci che inducono il citocromo P450 3A4: l'uso simultaneo di atorvastatina con farmaci che causano il citocromo P450 3A4 (ad es. Efavirenz, rifampicina) può portare a ridotte variazioni della concentrazione di atorvastatina nel plasma. A causa del doppio meccanismo interattivo della rifampicina, così come l'uso simultaneo di Atorvastatina con rifampicina a causa dell'uso tardivo di Atorvastatina dopo l'uso di Rifampicina è associato ad una significativa riduzione del livello di Atorvastatina nel plasma.

Antyrin: poiché l'atorvastatina non influenza la farmacocinetica dell'antipipina, non è prevista l'interazione con altri farmaci che vengono trasformati attraverso questo iszima citocromo.

Digossina: quando si utilizzano contemporaneamente molte dosi di Atorvastatina e Digossina, la concentrazione di digossina in uno stato stabile aumenta fino a circa il 20%. I pazienti che utilizzano digossina devono essere monitorati adeguatamente. Contraccettivi orali: assunzione contemporanea di Atorvastatina con un contraccettivo orale che aumenta il valore AUC di Noretindron ed EtinileLestradiolo di circa il 30% e 20%. È necessario considerare questo aumento nella scelta della pillola contraccettiva orale per una donna in cura con pastetra.

Amlodipina: in uno studio sull'interazione farmaco-farmaco in soggetti sani, l'uso simultaneo di atorvastatina 80 mg e amlodipina 10 mg ha portato ad un aumento del 18% della concentrazione di atorvastatina senza significato clinico.

Niacina: il rischio di effetti muscolari può ancora aumentare se usato contemporaneamente pastetra e niacina.

Colchicina: sono stati segnalati casi di malattie muscolari incluso il pepe muscolare quando si utilizza atorvastatina contemporaneamente alla colchicina ed è necessario fare attenzione a indicare pastetra con colchicina

La cavalleria della droga:

A causa dell'assenza di studi sulla correlazione del farmaco, non mescolare questo farmaco con altri farmaci.