Pastetra Pharbaco запобігає серцево-судинним захворюванням, гіперхолестерину (3 блістери по 10 таблеток)

Аторвастатин:

Фармакологічні ефекти: регулятор ліпідів крові, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.

ATC: C10AA05.

Аторвастатин належить до групи статинів і є групою ліпідних кондиціонерів. Статин також відомий як інгібітор ГМГ-Коа-редуктази, оскільки конкурентний інгібітор ГМГ-Коа-редуктази є каталізатором перетворення ГМГ-САА в мевалонову кислоту, передчасний попередник холестерину.

Аторвастатин знижує рівень холестерину та ліпопротеїнів плазми шляхом інгібування ферментів відновлення ГМГ-КоА-редуктази та синтезу холестерину в печінці та шляхом збільшення кількості рецепторів холестерину ЛПНЩ у печінці на поверхневих клітинах, щоб збільшити відновлення та метаболізм холестерину ЛПНЩ.

Аторвастатин зменшує виробництво холестерину ЛПНЩ та кількість субдобрив холестерину ЛПНЩ. У пацієнтів із гіперхімічною гіперплопатією та гетерозиготою гіперхолестерину, гіперплазією холестерину в крові та змішаними порушеннями рівня ліпідів у крові аторвастатин знижує часткові частки холестерину ЛПНЩ та АПО B. Аторвастатин також знижує рівень холестерину ліпопротеїнів (ХС ЛПДНЩ), тригліцеридів і ХС ЛПВЩ у ХС ЛПВЩ у ХС ЛПВЩ у ХС ЛПВЩ у ХС ЛПВЩ у HDL-C у HDL-C у HDL-C у HDL-C у HDL-C у HDL-C у HDL- Tuong.

Аторвастатин підвищує та підтримує активність рецепторів ЛПНЩ, що супроводжується сприятливими змінами якості циркулюючих субдобрив ХС-ЛПНЩ. Аторвастатин ефективний у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ у пацієнтів з гіперхолестерином і гіперхолестерином, у гомозиготних сім’ях, групи пацієнтів часто не реагують на ліпідні препарати.

У дослідженні оцінки дози-відповіді було показано, що аторвастатин знижує рівень загального холестерину (30%-46%), холестерину ЛПНЩ (41%-61%), аполіпопротеїну В (34%-50%) і тригліцеридів (14%-33%). Ці результати зберігаються стабільними у пацієнтів із гіперпластичною гіперплазією гіперлемора, несімейною гіперхолестериновою гіперплазією та змішаною гіперліпідемією, включаючи пацієнтів з інсулінозалежним діабетом.

Було показано, що для зниження загального холестерину, холестерину ЛПНЩ аполіпопротеїн B знижує ризик серцево-судинних подій і серцево-судинної смерті.

Крім того, статин також має антиатеросклеротичну дію. Більшість з них уповільнюють прогресування та/або відступають атеросклероз та/або сонні артерії. Поточний механізм дії невідомий, але цей ефект може бути незалежним від ефекту регуляції ліпідів крові.

Ефект зниження артеріального тиску: статин знижує артеріальний тиск у людей з гіпертонією та гіперглікемією. Ефект зниження артеріального тиску може бути пов'язаний з відновленням ендотеліальних порушень за рахунок статину, активації ендотеліального кисню та зниження рівня альдостерону в плазмі.

Протизапальна дія: статини можуть мати протизапальну дію у людей із гіпертонічною гіпертензією або без ішемічної хвороби серця. Терапія статинами у цих пацієнтів знижує плазмові концентрації СРБ (С-реактивного білка). Рівні СРБ також знижуються у пацієнтів з нормальним рівнем холестерину з високим рівнем СРБ до лікування. Вплив на рівень СРБ не корелює зі зміною рівня холестерину ЛПНЩ. Останні дослідження показують, що зниження рівня СРБ може зменшити ризик повторного інфаркту міокарда або смерті від коронарних артерій.

Вплив на кістки: статини можуть збільшити щільність кісток.

езетиміб:

Група фармакологічної дії: Піпідрегулятор.

ATC: C10AX09.

Езетиміб пригнічує всмоктування холестерину в кишечнику. Езетиміб діє при пероральному застосуванні та має механізми, відмінні від механізмів зниження холестерину інших груп (таких як статини, інгібітори секреції жовчних кислот [смола], похідні фібронової кислоти та станоли рослинного походження).

Цільовою молекулою езетимібу є молекула стеролу, Niiemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), відповідальна за абсорбцію холестерину та фітостеролу з кишечника.

Езетиміб локалізується на щітковому краї тонкої кишки та пригнічує абсорбцію холестерину, що призводить до зниження транспортування холестерину з кишечника до печінка; Статини зменшують синтез холестерину в печінці, і ці два окремі механізми доповнюють один одного, знижуючи холестерин.

У 2-тижневому клінічному дослідженні за участю 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб пригнічує всмоктування холестерину в кишечнику приблизно на 54% порівняно з плацебо.

Було проведено ряд клінічних досліджень, щоб визначити пригнічення селективного всмоктування холестерину езетимібом. Езетиміб пригнічує всмоктування [14C]-холестерину, не впливаючи на всмоктування тригліцеридів, жирних кислот, жовчних кислот, прогестерону, етинілінгіолу або вітамінів A і D у жирі.

У клінічних дослідженнях езетиміб у комбінації зі статинами значно знижує рівень холестерину, холестерину ЛПНЩ, аполіпопротеїну B (APO B) і тригліцеридів. (TG) і гіперплазія ХС-ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестерином.

Динамічна фармакокінетика

аторвастатин:

поглинання:

Аторвастатин швидко всмоктується після вживання і сильно трансформується в печінці, пікова концентрація в плазмі досягається протягом 1-2 годин. Рівень всмоктування та концентрація аторвастатину в плазмі зростає пропорційно дозі аторвастатину. Таблетки аторвастатину за біодоступністю від 95% до 99% у вигляді розчину. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 14 %, а використання всього організму для зниження інгібуючої активності HMG-CAA становить приблизно 30 %. Низька біодоступність у організмі зумовлена ​​кліренсом слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та/або першим метаболізмом через печінку перед загальною циркуляцією.

Їжа змінює біодоступність аторвастатину після вживання. Їжа знижує швидкість і/або рівень всмоктування, але через низьке зниження це не змінює клінічну зміну ефекту регуляції ліпідів крові.

Плазмові концентрації після прийому аторвастатину можуть бути пов’язані з днем ​​і вночі: прийом аторвастатину ввечері забезпечує максимальну концентрацію препарату в плазмі, а площа під кривою «концентрація – час» (AUC) зменшується на 30–60%. Незважаючи на знижену біодоступність, ефект регуляції ліпідів крові аторвастатину ввечері не змінюється і дещо вище, ніж при вживанні вранці.

Для людей похилого віку, віком від 65 років, концентрація аторвастатину в плазмі крові може бути вищою, ніж у молоді, але не змінює ефект регуляції ліпідів крові.

Розповсюдження:

Середній об’єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 літр.

Коефіцієнт зчеплення з білком плазми аторвастатину ≥ 98%.

Аторвастатин може проникати через плаценту та поширюватися в грудне молоко.

трансформація:

Аторвастатин перетворюється головним чином на гідроксипохідні в орто- і пара-положеннях і продукти окиснення в бета-положеннях. У Vitro інгібітори ГМГ-КоА-відновлювального ферменту гідроксиметаболітів у Орто та Пара еквівалентні цьому ефекту аторвастатину. Приблизно 70% активності інгібування в кровообігу ферментів, що відновлюють HMG-CoA, зумовлено активними метаболітами.

виділення:

Аторвастатин та його метаболіти виводяться переважно з жовчю після метаболізму в печінці та/або поза печінкою; Однак препарат, здається, не має циклу рециркуляції в кишечнику. Середній час продажу аторвастатину в плазмі становить приблизно 14 годин, але час продажу інгібіторної активності для ферментів, що знижують ГМГ-САА, становить 20-30 годин через внесок активних метаболітів.

Спеціальна група об’єктів:

Люди похилого віку: концентрація аторвастатину в плазмі у людей похилого віку (≥ 65 років) є здоровою та вищою (приблизно 40% для CMAX і 30% для AUC) порівняно з молодими людьми.

Стать: концентрація аторвастатину в плазмі в інших жінок (вища приблизно за 20% для C та нижча за 10% для AUC) порівняно з чоловіками. Однак клінічної різниці в дії на ліпіди між чоловіками та жінками немає.

Ниркова недостатність. Захворювання нирок не впливають на концентрацію аторвастатину в плазмі крові або дію на ліпіди. Тому немає необхідності коригувати дозу у пацієнтів з нирковою недостатністю.

Печінкова недостатність. Концентрація аторвастатину в плазмі значно підвищується (приблизно в 16 разів для CMAX і в 11 разів для AUC) у пацієнтів із хронічним захворюванням печінки через вживання алкоголю (тип В).

езетиміб:

поглинання:

Після вживання езетиміб швидко і сильно всмоктується в речовину, яка має ефект фенольного глюкуроніду (езетиміб-глюкуронід). Максимальна максимальна концентрація в плазмі крові (CMAX) досягається приблизно через 1-2 години для езетиміб-глюкуроніду та через 4-12 годин для езетимібу. Абсолютна біодоступність езетимібу не визначена, оскільки цей активний інгредієнт не розчиняється в розчиннику для ін’єкцій.

Вживання тієї самої їжі (з високим вмістом жиру або знежиреної їжі) не впливає на біодоступність езетимібу при пероральному прийомі.

Розподіл:

Зв'язування езетимібу та езетиміб-глюкуроніду з білками плазми становить 99,7% і 88-92% відповідно.

трансформація:

Езетиміб в основному метаболізується в тонкій кишці та печінці завдяки кон’югату з глюкуронідом (реакція II стадії), а потім виводиться з жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (I стадія реакції) у всіх видах досліджень.

Езетиміб і езетиміб-глюкуронід є основними метаболічними компонентами препарату, що визначається в плазмі, і становить приблизно 10-20% і 80-90% від загальної кількості препаратів у плазмі. Езетиміб та езетиміб-глюкуронід виводяться з плазми повільно зі значними ознаками повторного використання в кишечнику. Період напіввиведення езетимібу та езетиміб-глюкуроніду становить приблизно 22 години.

виділення:

У людей після прийому 14C-езетимібу (20 мг) загальний вміст езетимібу становить приблизно 93% від загальної кількості активного інгредієнта, що позначає радіоактивність у плазмі. Відповідні 78% і 11% діючої речовини мітить радіоактивність і сечу протягом 10 днів. Через 48 годин жоден активний інгредієнт не позначає радіоактивності в плазмі.

Спеціальна тематична група:

Пацієнти літнього віку:

Концентрація загального езетимібу в плазмі у літніх (> 65 років) приблизно в 2 рази вища, ніж у молодих (від 18 до 45 років). Дані про зниження рівня холестерину ЛПНЩ і безпеку у літніх людей еквівалентні молодим людям, які використовують езетиміб.

Печінкова недостатність:

Після одноразової дози 10 мг езетимібу площа під кривою (AUC) загального середнього езетимібу збільшується приблизно в 1,7 рази у пацієнтів із легкою печінковою недостатністю (Чайлд-П’ю 5 або 6) порівняно зі здоровими людьми. У дослідженні з кількома дозами, яке тривало 14 днів (10 мг на добу) у пацієнтів із печінковою недостатністю середнього ступеня (бал за шкалою Чайлда-П’ю від 7 до 9), середня AUC загальної кількості езетимібу зросла приблизно в 4 рази на 1-й і 14-й дні порівняно зі здоровими людьми. Немає коригування дози у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю. Езетиміб не слід застосовувати пацієнтам із тяжкою або тяжкою печінковою недостатністю (Child-Pugh> 9) через невідомий ефект підвищення концентрації тіла у цих пацієнтів.

ниркова недостатність:

Після одноразової дози 10 мг езетимібу у пацієнтів із тяжкою печінковою недостатністю (n = 8; середній CrCl ≤ 30 мл/хв/1,73 м) середня AUC загального езетимібу збільшується приблизно в 1,5 рази порівняно зі здоровими людьми (n = 9).

У пацієнта в цьому дослідженні (після трансплантації нирки та прийому багатьох препаратів, у тому числі циклоспорину) концентрація загального езетимібу в організмі вища в 12 разів.

Будьте обережні при застосуванні

Необхідно бути дуже обережними при прийомі препарату пацієнтам у таких випадках:

До та під час лікування пастетрою рекомендується поєднувати контроль холестерину в крові за допомогою таких заходів, як дієта, втрата ваги, фізичні вправи та лікування захворювань, які можуть бути причиною зростання ліпідів. Періодичне кількісне визначення ліпідів і коригування дози відповідно до реакції пацієнта на препарат. Метою лікування є зниження холестерину ЛПНЩ, тому для початку лікування та оцінки лікування необхідно використовувати рівень холестерину ЛПНЩ. Загальний холестерин використовується для моніторингу лікування лише тоді, коли неможливо перевірити LDL-C.

вплив на печінку:

аторвастатин:

У клінічних дослідженнях близько 0,7% пацієнтів, які приймають аторвастатин, спостерігають значне підвищення сироваткових трансаміназ (> 3 нормальних меж). При припиненні прийому препарату у цих пацієнтів концентрація трансаміназ часто знижується до рівня до лікування. Деякі з цих пацієнтів перед лікуванням статинами мають ненормальні результати аналізів функції печінки та/або вживають багато алкоголю.

езетиміб:

У клінічних дослідженнях підвищення сироваткової трансамінази (> 3 норми) становить 0,5% для езетимібу та 0,3% для плацебо.

У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які застосовували комбінацію езетимібу з аторвастатином, коефіцієнт підвищення сироваткових трансаміназ (> 3 нормальних меж) становив 0,6 %. Специфічних симптомів при підвищенні трансаміназ, не пов'язаних з холестазом, немає, концентрація трансаміназ часто знижується, повільно повертаючись до норми при припиненні прийому препарату.

Тест на печінкові ферменти слід перевірити перед початком використання пастетри, а потім повторювати лише за клінічних показань (наприклад, запропоновані прояви з ушкодженням печінки). Необхідно бути обережним у пацієнтів із підвищеним рівнем трансаміназ у сироватці крові, і таким пацієнтам слід негайно повторити тест, а потім проводити його частіше. Застосування препарату слід припинити при підвищенні концентрації трансаміназ, особливо при підвищенні до 3-кратної верхньої межі норми та тривалому. Аторвастатин може спричинити підвищення трансаміназ.

Було кілька рідкісних повідомлень про печінкову недостатність і смерть у пацієнтів, які приймали статини. Якщо під час лікування пастетрою виникло серйозне ураження печінки з клінічними ознаками та/або підвищення рівня білірубіну в крові чи жовтяниці, необхідно припинити лікування. Якщо іншої причини немає, подальше лікування препаратом Pastetra не проводиться.

Будьте обережні, використовуючи пастетру пацієнтам, які вживають багато алкоголю та/або мають захворювання печінки в анамнезі. Протипоказано застосовувати аторвастатин пацієнтам із прогресуючим захворюванням печінки або стійким підвищенням рівня трансаміназ.

Через невідомий ефект підвищення концентрації езетимібу у пацієнтів із середньою або тяжкою печінковою недостатністю, Pastetra не слід застосовувати для цих пацієнтів.

Ефекти хірургічного втручання:

аторвастатин:

При застосуванні всіх рідкісних статинів спостерігалися тяжкі або летальні випадки. Деякі експерти рекомендують кількісне визначення концентрації креатинкінази (КК) у сироватці перед початком терапії статинами, особливо для пацієнтів із високим ризиком ураження м’язів і м’язової токсичності (люди похилого віку, чорна шкіра, користувачі в комбінації з м’язовою отрутою, порушення функції нирок, гіпотиреоз), щоб допомогти діагностувати захворювання м’язів у пацієнтів, які пізніше мають побічні ефекти; Однак це не рекомендовано для регулярних контролерів сироваткового КФК, якщо немає клінічних проявів.

Як і інші інгібітори ГМГ-КоА-відновлюючих ферментів, аторвастатин іноді спричиняє м’язові захворювання, що проявляються м’язовим болем, м’язовою напругою або м’язовою слабкістю, які можуть прогресувати до м’язової форми. Якщо КК перевищує в 10 разів вищезазначену норму, це може бути небезпечним для життя. Міоглобінурія може призвести до ниркової недостатності.

Були повідомлення, але дуже рідко, про некроз м’язів через імунітет (IMNM), аутоімунне захворювання м’язів, пов’язане із застосуванням статинів. IMNM проявляється м’язовою слабкістю та підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, яке продовжує існувати після припинення прийому статину.

Це необхідно враховувати при застосуванні аторвастатину пацієнтам із факторами ризику, що призводять до пошкодження м’язів. Креатинфосфокіназу (КФК) необхідно перевірити перед лікуванням у таких випадках:

Інгібітори Oatp1b1 (циклоспорин):

Слід уникати лікування пастетрою.

кларитроміцин, ітраконазол:

Будьте обережні, якщо доза пастетри перевищує 20/10 мг при одночасному застосуванні з кларитроміцином (500 мг 2 рази на день) або ітраконазолом 200 мг.

грейпфрутовий сік:

містить один або більше інгібіторів CYP 3A4 і може підвищувати концентрацію аторвастатину в плазмі, особливо при вживанні великої кількості грейпфрутового соку (> 1,2 літра/день).

Інші види взаємодії:

антациди:

Аторвастатин: при одночасному застосуванні з антацидами, що містять магній та гідроксид алюмінію, концентрація аторвастатину в плазмі знижується приблизно на 35 %. Однак ефект від зниження низькомолекулярного холестерину не змінюється.

Езетиміб: при застосуванні тих самих антацидів швидкість всмоктування езетимібу знижується, але не впливає на біодоступність езетимібу. Вважається, що зниження цієї швидкості всмоктування не має клінічного значення.

Препарати, що розщеплюють жовчні кислоти: Pastetra слід прийняти через 2 години або через 4 години.

Колестипол: концентрація аторвастатину в плазмі зменшувалася приблизно на 25 % при одночасному застосуванні колестиполу з аторвастатином. Однак зниження холестерину ЛПНЩ є більшим при одночасному застосуванні аторвастатину та колестиполу, ніж при застосуванні кожного окремого препарату.

Холестирамін: одночасне застосування холестираміну знижує приблизно на 55% AUC езетимібу.

фенофібрат: через те, що під час лікування інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази підвищується ризик захворювання м’язів при одночасному застосуванні з фенофібратом, слід обережно застосовувати пастетру при одночасному застосуванні з фенофібратом.

Якщо є підозра на жовчні камені у пацієнтів, які отримують пастетру та фенофібрат, їм необхідно вивчити жовчний міхур і розглянути можливість лікування іншими ліпідами.

У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування з фенофібратом підвищує загальний рівень езетимібу приблизно в 1,5 рази. Це підвищення не вважається клінічно значущим.

Уникайте одночасного застосування пастетри з такими препаратами:

гемфіброзил: у зв’язку з підвищеним ризиком захворювання м’язів/м’язового пілоту при застосуванні інгібіторів ГМГ-Коа-редуктази з гемфіброзилом, бажано уникати використання пастетри з гемфіброзилом.

Інші фібрати: безпека та ефективність езетимібу використовується з іншими фібратами, які не визначені. Фібрат може збільшити секрецію холестерину в жовч, що призводить до утворення жовчних каменів. У клінічному дослідженні на собаках Езетиміб підвищує рівень холестерину в жовчному міхурі. Хоча сенс цього доклінічного відкриття невідомий людям, одночасне використання пастетри з іншими фібратами не рекомендується, доки не буде вивчено застосування пацієнтам.

Фузидієва кислота: Ризик захворювання м’язів/структури м’язів може збільшуватися при одночасному застосуванні фузидової кислоти, а статини можуть підвищувати концентрацію обох агентів у плазмі крові, механізм цієї взаємодії неясний. Хоча дослідження інтерактивного аторвастатину та фузидової кислоти не проводилися, є повідомлення про серйозні проблеми з м’язами, такі як лежання м’язів під час використання аторвастатину та фузидової кислоти після препарату, що циркулює на ринку.

Інгібітори білка раку молочної залози (BCRP): Елбасвір і Гразопревір. Аторвастатин є субстратом транспортної системи до BCRP, при одночасному застосуванні з ельбасвіром і гразопревіром може підвищувати рівень аторвастатину в плазмі крові в 1,9 раза за рахунок інгібіторів CYP3A та/або BCRP і підвищувати ризик захворювання м’язів; Пастетра не повинна перевищувати 20/10 мг/добу.

антикоагулянти:

Аторвастатин: немає суттєвого впливу на протромбіновий час при застосуванні пацієнтами, які тривалий час лікуються варфарином.

Езетиміб: у дослідженні за участю 12 зрілих і здорових чоловіків було виявлено, що одночасний прийом Езетимбу (10 мг один раз на день) і одноразової дози варфарину істотно не впливають на біодоступність і протромбіновий час варфарину.

Препарати, що індукують Cytochrom P450 3A4: одночасне застосування аторвастатину з препаратами, що викликають Cytochrom P450 3A4 (наприклад, ефавіренц, рифампін), може призвести до зниження концентрації аторвастатину в плазмі. Завдяки механізму подвійної взаємодії рифампіну, так само як і одночасне застосування аторвастатину з рифампіцином, оскільки пізнє застосування аторвастатину після застосування рифампіцину асоціюється зі значним зниженням рівня аторвастатину в плазмі.

Антирін: оскільки аторвастатин не впливає на фармакокінетику антипіпіну, не очікується взаємодії з іншими препаратами, які трансформуються через цей ферментний цитохром.

Дигоксин: при одночасному застосуванні багатьох доз аторвастатину та дигоксину концентрація дигоксину в стабільному стані підвищується приблизно до 20%. Слід належним чином спостерігати за пацієнтами, які застосовують дигоксин. Пероральні контрацептиви: одночасний прийом аторвастатину з пероральними контрацептивами, які підвищують значення AUC норетиндрону та етинілестрадіолу приблизно на 30% і 20%. Це збільшення необхідно враховувати при виборі оральних контрацептивів для жінки, яка приймає пастетру.

Амлодипін: у дослідженні взаємодії ліків із залученням здорових добровольців одночасне застосування аторвастатину 80 мг і амлодипіну 10 мг призвело до підвищення на 18 % концентрації аторвастатину без клінічного значення.

Ніацин: ризик впливу на м’язи все ще може бути збільшений при одночасному застосуванні пастетри з ніацином.

Колхіцин: повідомлялося про випадки захворювань м’язів, у тому числі м’язового перцю, при одночасному застосуванні аторвастатину з колхіцином, тому слід бути обережними, вказуючи пасту з колхіцином.

Кавалерія наркотиків:

Через відсутність досліджень щодо кореляції препарату не можна змішувати цей препарат з іншими препаратами.