Injekce Pegasys 180 mcg/0,5 ml Roche k léčbě hepatitidy B, chronické hepatitidy C (0,5 ml)

Výzkum účinnosti/klinické

Klinické studie prokázaly, že Pegasys byl účinně léčen při léčbě pacientů s chronickou hepatitidou B, včetně pacientů s pozitivním HBeAg a pacientů s negativním HBeAg/pozitivním HBEAAG.

Klinické studie jsou potvrzeny

Ve všech klinických studiích měli lidé, kteří si vybrali pacienty s chronickou hepatitidou B, silný virus, který byl stanoven pomocí HBV DNA, mají zvýšenou koncentraci ALT a výsledky jaterní biopsie, které určují diagnózu chronické hepatitidy. Ve studii WV16240 si lidé vybrali HBeAg pozitivní a ve studii WV16241 si lidé vybrali pacienty s negativními HBeAg a Anti - HBe.

V obou studiích je doba léčby 48 týdnů plus 24 týdnů sledování bez léčby. Obě studie porovnávají skupinu s pegasysem kombinující placebo se skupinou pegasys kombinující lamivudin a se skupinou s jedním lamivudinem. V těchto klinických studiích nejsou žádní pacienti infikovaní HBV-HIV-HIV.

Poměr odezvy na konci monitorovací fáze těchto dvou studií je uveden v tabulce 1. DNA HBV se měří pomocí Test Cobas Amplicor HBV Monitor (limit detekce 200 kopií/ml).

Hepatitida C

Klinické studie prokázaly, že Pegasys je spojen nebo koordinován s přípravkem Copegus (Ribavirin), aby byl účinný při léčbě pacientů s chronickou hepatitidou C, včetně pacientů s cirhózou s kompenzovaným onemocněním jater, a pacientů s HIV-HCV.

Klinické studie jsou potvrzeny

V klinických studiích si lidé, kteří si vybrali pacienty, kteří nikdy nebyli léčeni chronickou hepatitidou C, určili obsah HCV RNA v séru, mají zvýšenou koncentraci ALT a mají jaterní biopsii, která určuje chronickou hepatitidu. Ve studii NV15495 si lidé vybírají pouze pacienty s diagnózou cirhózy (asi 80 %) nebo v přechodném stadiu k cirhóze (asi 20 %). Probíhají také klinické studie u těch, kteří nereagují a mají relaps.

Co se týče léčebného režimu, doby léčby a výsledků studie, viz tabulka 2 a 3. Odpověď viru je definována jako nedetekce RNA HCV pomocí testu COBAS AMPLICOR HCV, verze 2.0 (limit pro detekci 100 kopií/ml, ekvivalentní 50 mezinárodním jednotkám/ml) a udržitelná odpověď je definována, když je šířka negativního vzorku po konci léčby přibližně 6 měsíců. "602" src = "https://lh4.googleuserccontent.com/znqzvzt5wp0h5srywyolzyaxqs85vjdzexffymdylbfqtx1 Er_0ag23diak_aiva6sewbw1n5tcbl06llxqm1ytwridhwkfjdwmdbidbivqznlvrvwkwkwmdeaomhguhguh7squioos " Height = "199" ALT = "Obrázek z obsahu štítků s drogami">

Manželství u pacientů s kombinovanou léčbou pegasysem s Ribavirinem na základě genotypu a viru je shrnuto v tabulce 3. Výsledky studie NV15942 poskytly rozumný základ pro nastavení léčebného režimu založeného na genotypu pro pacienty (viz tabulka 11).

Rozdíl mezi léčebnými režimy obecně není ovlivněn virem nebo přítomností/přítomností cirhózy; Proto se režim léčby doporučuje pro genotyp 1, 2 nebo 3 bez ohledu na tyto počáteční charakteristiky.

Účinnost Pegasysu je vyšší než u interferonu Alfa - 2A byla také prokázána v histologické odpovědi, a to i u pacientů s cirhózou a pacientů s HIV -HCV.

Schopnost zkrátit dobu léčby na 24 týdnů u pacientů s typem genu 1 a 4 byla zkoumána na základě rychlé rychlé reakce virů u pacientů, kteří dosáhli rychlé odpovědi viru NV 2 v týdnu >4 NV z 514 týdne

Zvažování možnosti zkrácení doby léčby na 16 týdnů u pacientů s geny 2 nebo 3 je zkoumáno na základě udržitelné rychlé virové odpovědi u pacientů s rychlou virovou odpovědí ve 4. týdnu ve studii NV17317 (viz tabulka 5).

Ve studii NV17317 u pacientů s infekcemi virem genu 2 nebo 3 byli všichni pacienti, kteří užívali Pegasys 180 mcg injekčně pod kůži jednou týdně a dávku Ribavirin 800 mg, náhodně zařazeni do léčebných skupin po 16 nebo 24 týdnech. Obecně platí, že 16týdenní léčebný režim nedává výsledky ekvivalentní 24týdennímu režimu (viz tabulka 5).

16týdenní léčba pro nižší míru udržitelné virové odpovědi (65 %) ve srovnání s 24týdenním režimem (76 %). Studie zotavení u pacientů, kteří dosáhli negativní zlaté medaile RNA ve 4. týdnu a měli nízké virové hladiny (LVL) před léčbou, však ukázala, že rychlá rychlá odpověď v 16týdenním režimu byla ekvivalentní 24týdenní léčbě (89 % a 94 %, v pořadí) (viz Tabulka 5).

Pacienti s hepatitidou C nereagovali na předchozí léčbu

Ve studii MV17150 předchozí pacienti nereagovali na režim Pegylated Interferon Alfa - 2B ve spolupráci s Ribavirinem, který byl náhodně podáván ve čtyřech různých léčebných skupinách: Pegasys 360 mcg/týden po dobu 12 týdnů, poté užívejte 180 mcg/týden po dalších 60 týdnů; Pegasys 360 mcg/týden po dobu 12 týdnů, poté užívejte 180 mcg/týden po dobu dalších 36 týdnů; Pegasys 180 mcg/týden x 72 týdnů; nebo Pegasys 180 mcg/týden x 48 týdnů. Všichni pacienti užívají Ribavirin (1000 nebo 1200 mg/den) v kombinaci s Pegasysem. Všechny režimy mají dobu sledování 24 týdnů. Poměr udržitelné virové odezvy skupiny pacientů k porovnání doby léčby nebo dávkování útoku Pegasys je shrnut v tabulce 6.

Udržitelná odpověď viru po 72 týdnech léčby má lepší výsledky ve srovnání se 48 týdny léčby.

Poměr udržitelných virových odpovědí závisí na době léčby a charakteristikách pacienta objevených ve studii MV17150 uvedené v tabulce 7.

In Halt - c pacienti s hepatitidou C a mají fibrózu nebo vysokou cirhózu, která nereaguje na předchozí léčbu interferonem Alfa nebo pegylovaným interferonem Alfa spojeným nebo koordinovaným s Ribavirinem, kteří mají být léčeni Pegasysem 180 mcg/týden a Ribavirinem 1000/1200 mg denně. Pacienti, kteří dosáhnou zlaté medaile RNA na úrovni detekce po 20 týdnech léčby, jsou nadále používáni v kombinaci s pegasysem s ribavirinem po dobu 48 týdnů a jsou sledováni bez léků po dobu 24 týdnů.

Udržitelná odpověď viru závisí na předchozích léčebných režimech. Nejnižší výsledky léčby u pacientů, kteří nereagují na kombinovaný režim s pegylovaným interferonem s Ribavirinem, což určuje nejobtížněji léčitelnou skupinu pacientů, kteří nereagují, a odpovídá míře udržitelné virové odpovědi ve 48týdenních léčebných skupinách ve studii MV17150. Navzdory vyšší udržitelné míře odpovědi u pacientů, kteří nereagují na interferon nebo pegylovaný interferon používaný dříve, je účinnost léčby u těchto lidí s jednodušší léčbou stále výrazně nižší než u těch, kteří jsou nově léčeni poprvé (viz tabulka 8).

Hepatitida C u pacientů recidivující po léčbě

Ve studii s většinou pacientů genového typu s relapsem po 48 týdnech léčby Pegylovaným interferonem Alfa - 2 a Ribavirinem byli pacienti léčení po dobu 72 týdnů přípravkem Pegasys 180 mcg/týden v kombinaci s Ribavirinem s dávkováním podle tělesné hmotnosti nebo běžným režimem interferonu (9 mcG) denně v kombinaci s ribavirem Udržitelná míra odpovědi dosahuje 42 % u pacientů se skupinami Pegasys v kombinaci s Ribavirinem po dobu 72 týdnů.

V otevřené studii u pacientů s recidivou hepatitidy C genotypu 2 a 3 po 24 týdnech léčby Pegasysem a Ribavirinem byli pacienti léčení Pegasysem 180 mcg/týden a Ribavirinem 1000 nebo 1200 mg (podle tělesné hmotnosti) denně po dobu 48 týdnů a sledování bez léků po dobu 24 týdnů. Udržitelná míra odezvy je 64 %.

HIV infikovaný – HCV

Ve studii NR15961 bylo náhodně vybráno 860 pacientů s HIV-HIV-HCV, kteří byli léčeni přípravkem Pegasys 180 cmg/týden a placebem; Pegasys 180 mcg/týden a Ribavirin 800 mg/den; nebo Interferon Alfa - 2A 3miu třikrát týdně a Ribavirin 800 mg/den po dobu 48 týdnů; Další je 24týdenní sledování bez léčby. Udržitelná virová odpověď ve třech léčebných skupinách shrnutá pro všechny pacienty a genotyp je uvedena v tabulce 9.

Mechanismus působení

In vitro má Pegasys antiproliferační a antivirovou aktivitu interferonu Alfa - 2A. Interferon je spojen se specifickými receptory na povrchu buňky, způsobuje spouštění komplexního intracelulárního signálu a rychle aktivuje proces kopírování genů. Geny jsou aktivovány interferonem, který reguluje mnoho biologických účinků včetně inhibice virových kopií v infikovaných buňkách, inhibuje buněčnou proliferaci a reguluje imunitu.

Koncentrace RNA HCV se u pacientů s odpovědí na hepatitidu C na léčbu Pegasysem snížila o dvě fáze. K první fázi došlo během 24 až 36 hodin po první a druhé dávce Pegasysu během následujících 4 až 16 týdnů u pacientů, kteří dosáhli udržitelné odpovědi. Ve srovnání s konvenčním interferonem Alfa, Pegasys používaný v dávce 180 mcg týdně zvyšuje clearance viru a zlepšuje odpověď viru na konci fáze léčby.

Pegasys stimuluje produkci působících proteinů, jako je sérový neopterin a 2 ′, 5 ′ - oligoadenylát syntetáza, v závislosti na dávce. Stimulace 2 ', 5 ' - oligoadenylát syntetázy dosahuje maxima po použití jednotlivých dávek od 135 mcg do 180 mcg pegasys; A tuto maximální hladinu udržujte po celou týdenní vzdálenost mezi dvěma dávkami. Hladina a doba aktivované 2′, 5′- oligodenylátsyntetázy Pegasysem klesá u osob starších 62 let au pacientů s těžkou poruchou funkce ledvin (clearance kreatininu od 20 do 40 ml/min). O klinické relevanci těchto nálezů s farmakokinetickými parametry Pegasysu stále není známo.

Dynamická farmakokinetika

Farmakokinetika Pegasysu je studována u zdravých dobrovolníků a pacientů infikovaných virem hepatitidy C (viz Tabulka 10). Výsledky u pacientů s chronickou hepatitidou B u pacientů s chronickou hepatitidou C.

absorpce

Absorpce Pegasysu je udržována s plazmatickými vrcholy dosaženými po použití za 72 až 96 hodin. Koncentraci v séru lze stanovit po dobu 3 až 6 hodin po injekci pod jednorázovou dávkou 180 mcg pegasys. Během 24 hodin bylo dosaženo přibližně 80 % maximální koncentrace v séru. Absolutní biologická dostupnost Pegasysu je 84 % a je podobná jako u interferonu Alfa - 2A.

Distribuce

U lidí se Pegasys nachází hlavně v krvi a v extracelulární tekutině s distribučním objemem ve stabilním stavu (VSS) asi 6-14 litrů po intravenózní injekci. Na základě studií na myších bylo zjištěno, že lék je distribuován do jater, ledvin a kostní dřeně a také se koncentruje v krvi.

Metabolismus

Metabolic je hlavním mechanismem clearance Pegasysu. Metabolické údaje Pegasysu nebyly plně získány. U lidí je tělesná clearance Pegasysu asi 100 ml/hod, 100krát nižší než u přirozeného interferonu Alfa - 2A. Studie na potkanech ukazují, že metabolické produkty Pegasys jsou vylučovány močí a méně než žlučí. Méně než 10 % dávky se vylučuje ve formě Peginterferonu Alfa - 2A v nezměněné podobě. Když je PEG část nadále spojena s Interferonem Alfa - 2A, PEG i Interferon Alfa - 2A se transformují.

Eliminace

Po použití nitrožilních hadiček u zdravých předmětů je poslední ztráta Pegasysu přibližně 60 hodin. U běžného interferonu je tato doba 3 až 4 hodiny. Konečná ztrátová doba u pacientů po subkutánní injekci je delší s průměrnou hodnotou 160 hodin (od 84 hodin do 353 hodin). Konečný odpadní čas je určen po použití pod kůži, může nejen odrážet eliminační fázi sloučeniny, ale také odrážet prodlouženou absorpci Pegasysu.

Oblast pod křivkou udává koncentraci léčiva v čase (AUC) a maximální koncentrace CMAX se zvyšuje úměrně k pozorované dávce zjištěné u zdravých objektů a pacientů s chronickou hepatitidou C po užívání přípravku Pegasys jednou týdně. Farmakokinetické parametry PEGASYSu u zdravých subjektů jsou podávány injekčně v jednorázové dávce Pegasys 180 mcg; A u pacientů s chronickou hepatitidou C léčených Pegasysem 180 mcg jednou týdně po dobu 48 týdnů; Uvedeno v tabulce 10.

U pacientů s chronickou hepatitidou C je sérová koncentrace stabilní při užívání týdenní dávky 2 až 3krát vyšší než při použití jedné dávky a stabilního stavu je dosaženo během 5 až 8 týdnů. Jakmile je dosaženo stabilního stavu, nedochází k akumulaci Peginterferonu Alfa - 2A. Poměr mezi maximální koncentrací a nejnižší koncentrací po 48 týdnech léčby je přibližně 1,5 až 2. Sérová koncentrace Peginterferonu Alfa - 2A se udržuje po dobu 1 týdne (168 hodin).

farmakokinetika a farmakokinetická energie u speciálních subjektů

Pacienti se selháním ledvin

Neexistuje žádný významný vztah mezi farmakokinetikou a clearance kreatininu přípravku Pegasys 180 u 23 osob s renální funkcí od normální po těžké renální selhání (clearance kreatininu od 20 do > 100 ml/min). U pacientů s konečným stádiem onemocnění ledvin dochází k poklesu krve o 25 % až 45 % a při užívání dávky 135 mcg k vytvoření stejné koncentrace jako při použití dávky 180 mcg u lidí s normální funkcí ledvin. Bez ohledu na počáteční dávku nebo stupeň renálního selhání je nutné pacienta pečlivě sledovat a pokud jsou reakce škodlivé, musí být dávka Pegasysu 180 během léčby přiměřeně snížena. Přečtěte si prosím informace o předpisu Ribavirin.

Pohlaví

Farmakokinetika přípravku Pegasys 180 je u zdravých mužů a žen podobná.

Starší lidé

Oblast pod křivkou označuje středně velkou koncentraci léčiva (AUC) při mírném nárůstu u starších osob starších 62 let, ale maximální koncentrace je podobná u starších osob a mladších 62 let. Na základě koncentrace léku, farmakologické odpovědi a tolerance není u starších pacientů potřeba používat dávku Pegasysu na nižším začátku.

Pacienti s cirhózou a bez cirhózy

Místo vpichu

Pegasys by měl být podáván pouze injekčně pod břicho a stehna. Koncentrace přípravku Pegasys 180 ve studiích s injekčním podáním přípravku Pegasys 180 na paži ve srovnání s břichem a stehny klesá.