プログラフ 1mg アステラス製薬臓器移植後の予防（5水疱×10錠）

剤形 5ブリスター×10錠入り箱
仕様タクロリムス

成分

成分情報	コンテンツ
タクロリムス	1mg

用途

適応症

プログラフ® 1 mg は次の場合に適応されます。

腎臓またはヘテロ接合性肝臓の患者における移植臓器の除去を防止します。副腎コルチコステロイドと同時にプログラムを使用することをお勧めします。

薬理

タクロリムスは、肝臓、腎臓、心臓、骨髄、小腸、膵臓、肺、気管支、皮膚、角膜、四肢のモデル上の宿主および断片の生存を延長します。

動物では、タクロリムスは免疫を損なうことが確認されており、移植の除去、各タイプの膠原性関節炎、アレルギー性脳炎の感受性の上昇を遅らせる薬剤などの細胞仲介剤として、試験モデルおよび移植片の疾患と比較して移植片の免疫を損なうことが確認されています。

タクロリムスはリンパ球活性 - T を阻害しますが、正確な影響のメカニズムは不明です。タクロリムスが細胞内タンパク質FKBP-12と結合していることを示唆する実験の証拠。その後、タクロリムスFKBP-12カルシウム、カルモジュリン、カルシニューリン複合体を形成し、カルシニューリンのホスファターゼ活性が阻害される。この影響により、脱リン酸化と活性 T 細胞核 (NF - AT) に属する因子の移動が妨げられます。リンホカイン (インターロイキン - 2、ガンマ - インターフェロンなど) の形成のための遺伝子コピーの開始による増殖の形成。最終的な結果は、リンパ球活性の阻害 - T (免疫抑制) です。

薬物動態

吸収

指示の後、胃腸管におけるタクロリムスの吸収は不完全であり、変動します。タクロリムスの絶対バイオアベイラビリティは、成人腎移植患者 (n = 25) では 17 ± 10% です。成熟肝移植患者 (n = 17) では 22 ± 6%、健康な人 (n = 15) では 18 ± 5% です。

食事の影響: 空腹時のタクロリムスの最も高い吸収速度と範囲。食品および食品成分の存在により、タクロリムスの吸収速度と範囲が減少することが、15 人の健康なボランティアで観察されました。この効果は、高脂肪食 (848 kcal、脂肪 46%) で明らかに見られます。曲線下の平均面積は 37% 減少し、ピーク濃度は 77% 減少しました。ピーク濃度に達する時間は5回です。食事には二酸化炭素が多く含まれており（668 kcal、二酸化炭素の 85%）、28% の曲線と 65% の平均ピークより下の領域が減少します。

分布

血清タンパク質の凝集率は約 99% で、約 5 ～ 50 ng/ml の濃度には依存しません。

タクロリムスは主にアルブミンおよびα - 1 糖タンパク質酸と結合しており、赤血球との結合レベルが高くなります。全血と血清間のタクロリムスの分布は、ヘマトクリット、血清分離時の温度、薬物濃度、血清タンパク質レベルなどの多くの要因に依存します。

代謝

タクロリムスは、主にチトクロム P-450 (CYP3A) システムである混合酸化システムによって完全に代謝されます。代謝経路は 8 つの代謝産物につながります。脱メチル化とヒドロキシル化のプロセスは、インビトロでの生物学的伝達の主なメカニズムであると考えられています。この代謝物質は主に、ヒト肝臓酵素 13 - デメチルタクロリムスとのインキュベーション環境で特定されます。

排泄

静脈内使用後のタクロリムスの平均クリアランスは、健康な人では 0.04 リットル/時間/kg、成人肝移植患者では 0.083 リットル/時間/kg、成人肝移植患者では 0.053 リットル/時間/kg です。人間の場合、経口投与量の

服用する前にプログラフ 1mg アステラス製薬臓器移植後の予防（5水疱×10錠）

使用方法

プログラフ薬は経口摂取されます。

投与量

開始用量と特徴的な全血中の最小濃度の概要。

患者

経口投与の開始が推奨されます

]

0.2 mg/kg/日

1 月～3 月: 7 ～ 20 ng/ml

4 月～12 月: 5 ～ 15 ng/ml

0.10 ～ 0.15 mg/kg/日

1 月～12 月: 5 ～ 20 ng/ml 0.15 ～ 0.2 mg/kg/日 1 月～12 月: 5 ～ 20 ng/ml

肝移植を受けた患者

患者には、可能であればプログラフカプセルによる経口治療を開始することが推奨されます。必要に応じて、経口治療に耐えられるようになり次第、静脈内治療を静脈内注射から経口注射に切り替える必要があります。これは 2 ～ 3 日以内に起こります。プログラフの開始用量は、移植後 6 時間以内に指示する必要があります。静脈内点滴を受けた患者の場合、最初の投与は静脈内感染から 8 ～ 12 時間後に行う必要があります。プログラフカプセルの開始用量は、0.10～0.15mg/kg/日を1日12時間の間隔で2回に分けて投与します。グレープフルーツジュースと同時に飲むと、肝移植患者に典型的な血液特性中のタクロリムスの最低濃度が上昇する可能性があります。

標準用量は、移植機関の排除または耐性に関する臨床評価に基づく必要があります。低用量のプログラフはおそらく維持療法に適しています。副腎皮質ステロイドによる補助療法は、移植後早期に使用する必要があります。特徴的な血液中のタクロリムスの最小投与量と濃度は上の表に示されています。血中濃度の詳細は、以下の肝移植患者における血中濃度検査表に記載されています。

腎臓移植を受けた患者

経口投与の開始量は、1 日あたり 0.2 mg/kg を 12 時間間隔で 2 回に分けて投与することが推奨されます。プログラフの開始用量は移植後 24 時間以内に使用する必要がありますが、腎機能が回復するまで遅らせる必要があります (例に示すように、血清中のクレアチニン濃度は 4 mg/dl 以下です)。皮膚が黒い患者は、同等の血中濃度を達成するためにより高い用量が必要です。全血特性におけるタクロリムスの最小投与量と濃度は上の表に示されています。血中濃度の詳細は、以下の腎移植患者における血中濃度検査表に記載されています。

腎臓移植患者に関するデータは、皮膚の黒い患者が皮膚の白い患者と同等の最低濃度を達成するにはより高い用量を必要とすることを示しています。

移植後の時間

白人 (n = 114)

黒人 (n = 560)

用量 (mg/kg) 最小濃度 (ng/mL) 投与量

(mg/kg)

最小濃度 (ng/mL)

7 日目 0.18

0.23 10,9

1 月 0.17

12,8 0.26 12,9

6 月 0.14

11,8 0.24 11.5

12 月

0.13

10,1 0.19 11,0 肝移植を受けた小児患者は、必要になる前に肝障害や腎臓を患っておらず、同等の血中濃度を達成するために成人よりも高用量を摂取することができます。したがって、小児患者の場合、静脈注射の開始用量は0.03～0.05 mg/kg/日、経口の開始用量は0.15～0.20 mg/kg/日が推奨されます。投与量を調整する必要があります。腎移植患者に使用された経験は限られています。

肝臓および腎臓の機能障害のある患者

腎臓毒性の可能性があるため、腎障害または肝臓のある患者は、推奨用量の経口または静脈内投与の最低用量で治療を受ける必要があります。推奨用量よりも低い用量が必要な場合もあります。手術後の排尿量が減少した患者では、プログラフ治療を最大 48 時間以上遅らせる必要があります。

ある免疫不全治療法から別の免疫不全治療法に変更する

プログラフはシクロスポリンと同時に使用しないでください。プログラフまたはシクロスポリンは、別の薬を開始する前に少なくとも 2 時間中止する必要があります。プログラフまたはシクロスポリンの濃度が増加した場合は、他の薬剤の追加投与を遅らせる必要があります。

注: 上記の投与量は参考用です。具体的な投与量は、病気の状態および進行のレベルによって異なります。適切な用量については、医師または医療専門家に相談する必要があります。

過剰摂取した場合はどうすればよいですか?予定用量の30倍の過剰摂取が報告されています。ほとんどの症例は無症状であり、すべての患者は後遺症を残すことなく回復します。場合によっては、蕁麻疹や一時的な昏睡の場合を除いて、持続的な副作用が副作用にリストされているため、急性の過剰摂取が発生することがあります。タクロリムスは水への溶解度が低く、赤血球や血漿タンパク質への凝集が多いため、かなりの量に分解できないことが知られています。腎臓を介して血液が分解されることはありません。急性過剰摂取の治療に経口炭素が使用されるケースがありますが、使用を推奨するのに十分な経験はありません。過剰摂取のすべてのケースに、一般的なサポート方法と特定の対症療法を適用する必要があります。

経口毒性および静脈内毒性の研究では、以下の用量以上で死亡が見られます。成熟ラットでは推奨経口用量の 52 倍、ヒトでは経口または飲用の用量の 16 倍、マウスではヒトの経口または飲用用量の 16 倍、成熟ラットでは静脈内投与の場合は推奨用量の 16 倍が推奨されます (すべて体の表面積に基づく)。

服用量を忘れた場合はどうすればよいですか?ただし、次の服用時間が近い場合は、忘れた分は飛ばして、次の予定どおりの時間に服用してください。規定量の2倍量を使用しないように注意してください。

副作用

Prograf® 1 mg を使用すると、望ましくない効果 (ADR) が発生する可能性があります。

肝移植の場合

プログラムの主な副作用は、震え、頭痛、下痢、高血圧、嘔吐、腎異形成です。これは静脈内および飲用プログラムで起こり、用量の減量に反応する可能性があります。下痢には、吐き気や嘔吐などの他の胃合併症が伴う場合があります。

プログラム療法を受けた患者では、溶血性高熱と血中マグネシウムの減少が発生します。高血糖は多くの患者で記録されています。場合によっては、インスリンによる治療が必要となる場合もあります。

腎臓移植のケース

最も一般的な副作用は、感染症、震え、高血圧、腎機能、便秘、下痢、頭痛、腹痛、不眠症です。

肝臓移植および腎臓移植を受けた患者では、以下の報告頻度が低い副作用の部分で説明されているように、不倫反応が起こりにくくなります。

不倫の反応はあまり報告されない

位相比較試験では、タクロリムスによる肝臓または腎臓の移植を受けた人の 3% ～ 15% 未満で、以下の不倫反応が報告されています。 3. 精神障害、眠気、異常な思考。実験的肝機能異常、カンジダ症感染症、直腸障害、尿細管口内炎、夜間尿、膿尿、少量尿、頻尿、ビーム、膣炎。高尿酸血症、高血圧、低カルシウム、低血糖、低血糖、低クツリウム、血中タンパク質、乳酸デヒドロゲナーゼ、体重増加。プロトロンビン、血小板、血清鉄が減少します。骨。プログラフによる治療計画を受けている患者における臨床症状の心室機能不全を伴う心筋肥大について。

薬の副作用が発生した場合は、使用を中止し、医師に通知するか、最寄りの医療機関で適時に治療を受ける必要があります。

警告

薬を使用する前に、説明書をよく読み、以下の情報を参照する必要があります。

禁忌

Prograf® 1 mg は次の場合には禁忌です。

プログラフは、タクロリムスに対して過敏症のある患者には禁忌です。

使用時の注意

免疫不全により感染症に対する感受性が高まり、リンパ腫が発生する可能性があります。免疫不全の治療とプログラフを処方された臓器移植患者の管理の経験があるのは医師だけです。プログラフを使用する患者は、設備の整った検査室の配置と適切な医療援助によって管理される必要があります。維持療法を担当する医師は、患者のモニタリングに必要なすべての情報を持っている必要があります。

警告

インスリン依存症後の真性糖尿病 (PTDM) は、プログラフで治療された腎移植患者の 20% の割合で報告されています。 PTDM が現れる平均時間は 68 日です。インスリン依存症は、これらの患者の 15% で移植後 1 年で回復し、50% で 2 年後に回復します。スペイン人、ポルトガル人、黒人の腎臓移植を受けた患者は、PTDM の発症が増加するリスクがあります。

プログラフは、特に高用量で使用した場合、神経毒性と腎臓毒性を引き起こす可能性があります。米国とヨーロッパで行われたランダム研究で、プログラフを使用した腎移植患者では順に腎毒性が約 52%、肝移植患者では 40%、36% で腎毒性が報告されています。

追加腎臓毒性は移植後早期に記録されており、血清クレアチニンの増加と尿放出量の減少を特徴とします。腎機能障害のある患者は、プログラフの投与量を減らす必要がある可能性があるため、注意深く監視する必要があります。患者では、用量調整に反応せずに血清クレアチニンが継続的に増加しているため、他の免疫低下療法の変更を再検討することをお勧めします。タクロリムスと腎臓に有毒な他の薬剤を併用する場合は注意が必要です。特に、過度の腎臓毒性を避け、プログラフをシクロスポリンと同時に使用しないでください。プログラフまたはシクロスポリンは、別の薬を開始する少なくとも 24 時間前に中止する必要があります。プログラムまたはシクロスポリン濃度が存在する場合、他の薬剤の使用を遅らせる必要があります。

米国とヨーロッパの研究では、

サーバーから重度の軽度の誇張が腎移植患者の 31%、肝移植患者の 45%、13% にランダムな順序でプログラフで治療されていることが報告されています。血中カリウム濃度を監視する必要があり、プログラムの使用中はカリウム節約利尿薬を使用しないでください。振戦、頭痛、その他の精神機能の変化を含む神経毒性は、2 件のランダム研究で肝移植患者の約 55% に報告機能を感じました。ランは、シクロスポリンを使用している患者よりも、プログラムで治療された腎移植患者 (54%) で頻繁に発生します。腎移植患者における他の神経学的イベントの頻度は、2 つの治療グループで同様です。振戦と頭痛は、血中タクロリムス濃度が高いことに関連しており、調整することができます。この発作は、プログラフを使用している成人患者や子供でも発生する可能性があります。昏睡とサンは、高血清中のタクロリムス濃度にも関連しています。

免疫不全薬を服用している患者と同様、プログラフを使用している患者は、特に皮膚においてリンパ腫やその他の悪性疾患を発症するリスクが増加します。このリスクは、特定の薬物の使用よりも、免疫不全の使用レベルと使用時間に関連しているようです。

エプスタイン・バーウイルス感染症 (EBV) が関与するリンパ球性生殖障害 (LPD) が、免疫不全臓器移植患者で報告されています。 LPD のリスクは、免疫不全の間に初発 EBV 感染のリスクがある幼児、または患者が長期の免疫不全治療後にプログラフに転送される場合に高いと考えられます。免疫系が過剰に阻害される危険性があるため、感染症の感受性が高まる可能性があるため、免疫抑制薬の併用には注意してください。

プログラフ注射を受けた患者の中には、アナフィラキシーショック反応を起こした人もいます。この反応の正確な原因は不明ですが、処方に含まれるヒマシ油を含む薬剤と、少数の患者におけるアナフィラキシー反応との間に関連性があることが示されています。アナフィラキシーショックの潜在的なリスクがあるため、プログラフを使用できない患者に対するプログラフの使用は留保されています。プログラフの患者は開始後少なくとも 30 分間モニタリングし、その後は定期的にモニタリングする必要があります。アナフィラキシーの兆候または症状が発生した場合は、プログラムを直ちに中止する必要があります。エピネフリン溶液は、酸素源だけでなく患者のベッドでも利用できるようにする必要があります。

注意事項

一般

プログラムを使用すると高血圧がよく起こります。

軽度から中程度の高血圧は、重い血圧よりも一般的です。高血圧を治療する必要があります。血圧は高血圧の治療薬によってコントロールできます。タクロリムスは高カリウム血症を引き起こす可能性があるため、カリウム節約利尿薬の使用は避けることをお勧めします。カルシウムチャネル遮断薬はプログラフによる高血圧の治療に効果的ですが、タクロリムスの代謝との相互作用により用量を減らす必要があるため注意が必要です。

腎不全および肝不全を患っている患者

腎不全患者の場合、より低い用量を使用する必要があることを示すいくつかの証拠があります。移植片肝不全の肝移植患者におけるプログラムの使用は、高血中タルコリムス濃度に伴う腎不全発症のリスク増加と関連している可能性があります。このような患者は注意深く監視し、用量の調整を検討する必要があります。いくつかの証拠は、これらの患者にはより低い用量を使用する必要があることを示唆しています。

心筋肥大

低射出肥大は、プログラフの適応症に関連して報告されており、多くの場合、同じ同心円状および内部隔壁の左心性の増加が証明される超音波検査によって現れます。フーは乳児、子供、成人でも観察されています。ほとんどの場合、この現象は用量を減らすか治療を中止すると元に戻ります。心筋炎患者20人のグループでは、治療前後で心筋肥大が見られ、診断前の期間を通じた血中タクロリムスの平均濃度は、新生児（n=10、年齢：0.4～2歳）で11～53ng/ml、小児（n=7、年齢：0.4～2歳）で4～46ng/mlの範囲の心筋肥大であった。 2 - 15) - 53)。

プログラフ治療中に腎不全または臨床的に心室障害が現れた患者では、超音波バング心エコー検査の評価を検討する必要があります。心筋肥大と診断された場合は、用量を減らすか、プログラムを中止する必要があります。

患者向け情報

プログラフの使用中は適切な検査を繰り返す必要があることを患者に通知する必要があります。患者には用量について慎重に指導し、妊娠中のリスクについて相談し、新生腫瘍が増加するリスクについて説明する必要があります。医師に相談する前に、投与量を変更しないよう患者に通知する必要があります。

患者には、プログラフが糖尿病を引き起こす可能性があることを説明し、排尿回数の増加、食欲や空腹感の増加が見られる場合には医師の診察を受けるようアドバイスする必要があります。

検査

クレアチニン、カリウム、空腹時の血糖値を定期的に評価する必要があるため、代謝と血尿システムのモニタリングが臨床的に保証されることがよくあります。

小児患者

腎移植患者におけるプログラムに関する経験は限られています。プログラフを使用して小児患者（16歳まで）に肝移植が成功しました。 Two Program による肝臓移植における 2 つのランダム対照検査には、56 人の小児患者が含まれています。 31人の患者がプログラフで無作為に治療されたのに対し、25人の患者はシクロスポリンで無作為に治療された。さらに、肝移植に関連する生命に関するタクロリムスの非対照試験では、少なくとも 122 人の患者が研究されました。

小児患者は通常、成人患者と同様に血中タクロリムスの最低濃度を維持するために、より高用量のプログラフを必要とします。

機械を運転および操作する能力

プログラフは、視覚障害および神経障害に関連しています。上記の疾患がある場合にプログラムの治療を受けている患者さんは、危険な機械の運転や操作を行わないでください。プログラフをアルコールと一緒に服用すると、これらの効果が増大する可能性があります。

妊娠

ウサギやラットの生殖に関する研究では、主に母動物に対する有毒な用量で胎児に対する有害な副作用が観察されています。ウサギに臓器を形成する過程でタクロリムスを 0.32 mg/kg および 1 mg/kg で経口投与すると、母親への毒性が生じ、流産率も増加します。これらの用量は、体表面積に応じて調整される提案された臨床用量 (0.1 ～ 0.2 mg/kg) の 0.5 ～ 1 倍および 1.6 ～ 3.3 倍に相当します。この独特の高用量では、変形の増加や精神発達の変化も観察されます。マウスに器官を作る過程でタクロリムスを 3.2 mg/kg の経口投与すると、母親の毒性が伴い、妊娠後期の増加を引き起こし、生存する動物の数が減り、子供の体重と能力が減少します。タクロリムスを、臓器組織化後および授乳中に妊娠マウスに 1 mg/kg および 3.2 mg/kg（体表面積に応じて調整することが提案されている臨床用量の 0.7 ～ 1.4 倍および 2.3 ～ 4.6 倍に相当）経口投与し、動物の体重の減少を伴います。

オスとメスの受精が減少するという証拠はありません。

妊婦を対象とした優れた適切な対照研究はありません。タクロリムスは胎盤を通って移動します。妊娠中にタクロリムスを使用すると、アシドーシスと腎機能障害が伴います。妊娠中にプログラフを使用するのは、胎児への潜在的なリスクよりも、母体に生じる可能性のある利益を考慮した方が説得力がある場合に限られます。

授乳期間

タクロリムスは母乳を通じて分泌されるため、授乳中の女性への使用は避けてください。

薬物相互作用

タクロリムスと薬物相互作用に関する研究は行われていません。腎機能がさらに損なわれる可能性があるため、腎機能に関連する可能性のある薬剤とプログラフを併用する場合には注意が必要です。これはアミノグリコシド、アムホテリシン B、シスプラチンに限定されません。プログラムとシクロスポリンを同時に使用したときの最初の臨床経験は、腎臓に対して共鳴/エネルギーの毒性を引き起こしました。シクロスポリンからプログラフに移行した患者は、シクロスポリンの最後の投与後 24 時間以内にプログラフの最初の投与を使用する必要があります。シクロスポリンレベルが上昇した場合には、投与をさらに遅らせる必要があります。

タクロリムスの濃度を変更できる薬剤

タクロリムスは主に CYP3A 酵素系によって代謝されるため、この酵素を阻害することでタクロリムスの代謝が低下し、その結果全血または血漿中のタクロリムスの濃度が上昇することが知られています。この酵素系を刺激する薬剤は、タクロリムスの代謝を増加させ、血液または血漿中のタクロリムスの濃度を低下させる可能性があります。上記の薬剤を同時に使用する場合は、血中濃度を監視し、適切な用量を調整する必要があります。

他の薬物との相互作用

免疫阻害剤はワクチン接種に影響を与える可能性があります。したがって、プログラフによる治療期間中にワクチン接種が有効である可能性があります。生ワクチンの使用は避けるべきです。ほとんどの生ワクチンが含まれますが、麻疹、おたふく風邪、風疹、口腔麻痺、BCG、黄熱病、ty 21A に限定されません。

保管

300℃ を超えない温度で保管してください。

その他の薬

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プログラフ 1mg アステラス製薬 臓器移植後の予防（5水疱×10錠）

成分

用途

適応症

薬理