Ravenell-62.5 Daipharm lék na plicní hypertenzi Tien Phat (4 blistry x 14 tablet)

Bosentan je také indikován ke snížení počtu nových vředů na prstech/nohách u pacientů se ztuhlostí a ulcerózními vředy na prstech/nohách.

Farmakologické

Farmakologická skupina: ostatní léky proti hypertenzi

ATC kód: C02K x01

Bosentan je dvouvodičový rezervoár, jehož rezerva je afinitní k receptorům endotelinu A i B (ETA a ETB). Bosentan snižuje odpor plicních cév a celé tělo vede ke zvýšení srdeční frekvence bez zvýšení srdeční frekvence. Endothelin-1 neuroscience (ET-1) je jednou z látek se silnou vaskulární kontrakcí, která může podporovat aterosklerózu, buněčnou proliferaci, hypertrofii a restrukturalizaci srdce a záněty. Mezilehlé účinky endotelinových vazeb na receptory ETA a ETB umístěné v endotelu a svalových buňkách krevních cév. Koncentrace ET-1 ve tkáni a plazmě se zvyšuje u některých kardiovaskulárních onemocnění a onemocnění pojivové tkáně, včetně plicní hypertenze, sklerózy, akutního a chronického srdečního selhání, ischemie myokardu, systémové hypertenze a aterosklerózy, což ukazuje na patologickou roli ET-1 u těchto onemocnění.

Při plicní hypertenzi a srdečním selhání, kdy není přítomen antagonistický resettlinový endotelin, se koncentrace ET-1 zvyšuje těsně se závažností a prognózou těchto onemocnění.

Bosentan soutěží s ET-1 a dalšími ET peptidy ve spojení s ETA a ETB receptory. Agentura pro receptory ETA (k = 4,1 - 43 nanomolů) je mírně vyšší než u receptorů ETB (k = 38 - 730 nanomolů). Bosentan se specializuje na ET receptory a neváže se na jiné receptory.

Dynamická farmakokinetika

Farmakokinetika bosentanu je zkoumána hlavně na zdravých lidech. Klinické údaje jsou omezené a ukazují, že koncentrace bosentanu u dospělých pacientů s tlakem v plicnici je asi 2krát vyšší než u zdravých lidí.

U zdravých lidí závisí farmakokinetika Bosentanu na dávce a čase.

Částečný čas prodeje a distribuční objem se snižují při zvyšování intravenózní dávky a zvyšující se v průběhu času. Po perorálním podání je tělesná expozice úměrná dávce až 500 mg. Při vyšších dávkách jsou CMAX a AUC méně úměrné dávce.

Absorbovat

U zdravých lidí je absolutně biologicky dostupný asi z 50 % a není ovlivněn jídlem. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo přibližně po 3-5 hodinách.

Distribuce

Bosentan se hodně váže (> 98 %) na plazmatické proteiny, zejména albumin. Bosentan neproniká do červených krvinek. Distribuční objem (VSS) je asi 18 litrů po intravenózní injekci dávky 250 mg.

Metabolismus a eliminace

Po intravenózní injekci dávky 250 mg je clearance 8,2 l/h. Doba prodeje prvního konce je 5,4 hodiny.

Po použití více dávek se plazmatická koncentrace Bosentanu postupně snižuje na 50–65 % ve srovnání s podáním jedné dávky. Toto snížení může být způsobeno automatickým dotykem metabolického enzymu v játrech. Stabilního stavu dosaženo po 3–5 dnech.

Bosentan je eliminován žlučí poté, co je metabolizován v játrech isenzymy CYP450, CYP2C9 a CYP3A4. Méně než 3 % dávky s výjimkou moči.

Bosentan má 3 metabolity a pouze jeden z nich má farmakologickou aktivitu. Tento metabolit je eliminován hlavně bez rozhovoru. U dospělých pacientů je množství metabolitů aktivnější než u zdravých lidí. U pacientů s prokázanou a přítomností cholestázy se může zvýšit množství metabolitů s aktivitou.

Bosentan je indukcí CYP2CH a CYP3A4 a také forem CYP2C19 a P-glykoproteinu. In vitro bosentan inhibuje sekreci medu v jaterních buňkách.

Údaje in vitro ukazují, že Bosentan nemá žádný inhibiční účinek při testování izoenzymů (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Bosentan proto nezvyšuje plazmatickou koncentraci metabolických léků těmito isenzymy.

farmakokinetika u zvláštních subjektů

Pacienti se selháním jater

U pacientů s mírným jaterním selháním (Child-Pugh a) nedochází k žádné farmakokinetické změně. AUC
ve stabilním stavu Bosentanu je o 9 % vyšší a AUC metabolitů je aktivní
vyšší než 33 % u pacientů s mírným selháním jater ve srovnání se zdravými pacienty.

U pacientů se závažným selháním jater (Child-Pugh C) nebyla provedena žádná farmakokinetická studie. Bosentan je kontraindikován u pacientů se středně těžkým a těžkým jaterním selháním (Child-Pugh B/C).

Pacienti se selháním ledvin

U pacientů se závažným selháním ledvin (clearance kreatininu 15 - 30 ml/min)
koncentrace bosentanu klesla asi o 10 %. Metabolická plazmatická koncentrace bosentanu se u pacientů s poruchou funkce ledvin zvyšuje asi 2krát ve srovnání s normální funkcí ledvin.

Žádná úprava dávky u pacientů s poruchou funkce ledvin. U pacientů s hemolýzou nejsou žádné specializované klinické zkušenosti. Na základě fyzikálních a chemických vlastností a vysoké proteinové soudržnosti nelze Bosentan z dialyzační metody odstranit.

Opatrnost při použití

neprokázala účinnost Bosentanu u pacientů s těžkou plicní hypertenzí. Pokud je onemocnění závažné (např. Epoprostenol), doporučuje se přejít na jinou léčbu, pokud se klinický stav zhorší.

Posouzení přínosů/rizik Bosentanu není úplné s ID pacientů podle klasifikační tabulky WHO hodnotící plicní funkce při zvýšeném tlaku v plicnici.

Měl by být léčen pouze bosentanem, pokud je systolický krevní tlak vyšší než 85 mmHg.

Bosentan neprokázal účinek při hojení existujících prstů.

Funkce jater

Zvýšení jaterní aminotransferázy, např. AST, ALT způsobené Bosentanem, závisí na dávce. Hodnoty jaterních enzymů se mění během prvních 26 týdnů léčby, ale mohou nastat i později. Zvýšení jaterních enzymů může být způsobeno kompetitivními inhibitory eliminace žlučových solí z jaterních buněk, ale může to být také způsobeno jinými neznámými mechanismy a může vést k selhání jater. Akumulace bosentanu v jaterních buňkách vede k závažné nekróze jater nebo nemůže vyloučit možnost jiné fyziologické imunity. Riziko selhání jater může být zvýšeno při užívání inhibitorů žlučových solí, např. Rifampicin, Glibenclamid a Cyclosporin A se používají současně s Bosentanem, ale údaje jsou omezené.

Testování hladiny jaterních aminotransferáz před zahájením léčby a měsíčně během léčby Bosentanem. Kromě toho musí být koncentrace aminotransferázy kontrolována po dobu 2 týdnů po zvýšení dávky.

doporučení v případě AST/ALT

AST/ALT se zvyšuje z 3-5násobku normálního limitu doporučeného pro léčbu a monitorování.

Pro jistotu by měl být testován druhý jaterní test; Pokud je pevný, na základě reakce na každou rybu, která rozhoduje o použití Bosentanu, může snížit dávku nebo bosentan zastavit.

Pokračujte ve sledování koncentrace aminotransferázy alespoň každé 2 týdny. Pokud se koncentrace aminotransferázy vrátí na úroveň před léčbou, zvažte pokračování nebo opětovné použití Bosentanu.

AST/ALT se zvýší z 5 na 8násobek normálního limitu na

Pro jistotu by měl být testován druhý jaterní test; Pokud je to jisté, je vhodné ukončit léčbu a sledovat koncentraci aminotransferázy alespoň každé 2 týdny. Pokud se koncentrace aminotransferázy vrátí na úroveň před léčbou, zvažte pokračování nebo opětovné použití Bosentanu.

AST/ALT se zvyšuje nad 8 normálních limitů na

Měli byste ukončit léčbu a neuvažovat o dalším užívání Bosentanu.

V případě klinických příznaků poškození jater, jako je nevolnost, zvracení, horečka, bolest břicha, žloutenka, kóma nebo abnormální únava, musíte ukončit léčbu a neuvažujte o dalším užívání Bosentanu.

Léčba Bosentanem

Léčba Bosentanem je zvažována pouze tehdy, pokud přínosy léčby Bosentanem převyšují riziko a pokud je koncentrace aminotransferáz v játrech v cenovém rozpětí
před léčbou. Je nutné se poradit s jaterním specialistou. Opakované použití Bosentanu by mělo dodržovat doporučenou dávku v dávkování a použití.

Koncentrace HAIMOGLOBINU

Léčba Bosentanem je spojena se snížením koncentrace pomocného hemoglobinu
. V referenční studii s placebem nedochází ke snižování koncentrace hemoglobinu v důsledku
bosentanu a je stabilní po 4–12 týdnech po léčbě. Hladiny HAIMOGLOBINU by měly být kontrolovány před zahájením léčby, každý měsíc během prvních 4 měsíců léčby,
a poté každé 3 měsíce. Pokud dojde k výraznému snížení hladiny hemoglobinu, vyhodnoťte a pečlivěji kontrolujte, abyste zjistili příčiny a nutnost specializované léčby. Případ anémie musí být podán infuzí.

Plicní žíly

Případ plic byl hlášen u vazodilatátorů (hlavně prostacyklinu) při použití u pacientů s plicními žilami. Pokud se tedy při léčbě Bosentanem u pacientů s PAH objeví známky plicního edému, zvažte možnost spojení s plicními žilami. Byly hlášeny případy plic u pacientů léčených Bosentanem, u nichž bylo diagnostikováno podezření na plicní embolii.

Pacienti s plicní tlakovou hypertenzí a selháním levé komory

Neexistuje žádný specializovaný výzkum u pacientů se zvýšeným plicním tlakem a současně se selháním levé komory. Doporučuje se, aby pacienti sledovali známky epidemické retence (například přibývání na váze), zvláště pokud prsten trpí vážným poškozením. Pokud se tento případ vyskytne, doporučuje se nasadit diuretika nebo zvýšit užívanou dávku diuretika. Zvažte použití diuretik u pacientů, u kterých je prokázáno, že je dodržují před zahájením léčby Bosentanem.

Pacienti s plicní hypertenzí a infekcí HIV

Zkušenosti z klinického výzkumu jsou omezené při používání Bosentanu u pacientů s PAH v kombinaci s infekcí HIV, kteří jsou léčeni retrovirovými antiretrovirovými léky. Výzkum lékové interakce mezi Bosentanem a Lopinavirem + Ritonavirem u zdravé skupiny ukazuje, že plazmatická koncentrace bosentanu se zvyšuje, maximální koncentrace dosahuje po prvních 4 dnech léčby. Na začátku léčby Bosentanem u pacientů musí inhibitory proteáz pečlivě sledovat pacientovu toleranci Bosentanu od začátku léčby, riziko hypotenze a jaterní testy.

Není možné vyloučit riziko dlouhodobé jaterní toxicity a zvýšení hematologických nežádoucích účinků, pokud se Bosentan užívá s antacidy. Vzhledem ke schopnosti interakce související s dotykovým efektem CYP450 Bosentanu může ovlivnit účinnost retrovirových antiretrovirových léků, proto je pečlivě sledován u pacientů infikovaných HIV.

Sekundární plicní tlak způsobený chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN)

Varování Condemory

Ravenell-62.5 obsahuje ricinový olej, který může způsobit bolesti břicha, průjem, nevolnost, zvracení.

Být mimo dosah dětí.

Účinek léků na řízení a obsluhu strojů

Neexistuje žádný specializovaný výzkum o vlivu Bosentanu na řízení a obsluhu strojů. Bosentan však může snížit krevní tlak se závratěmi nebo příznaky na omdlení, což může ovlivnit schopnost řídit a obsluhovat stroje.

Užívejte léky pro ženy během těhotenství a kojení

Těhotenství

Výzkum na zvířatech ukazuje, že toxicita pro reprodukci (teratogenní, embryo jed). Neexistují žádné spolehlivé údaje o použití Bosentan u těhotných žen. Riziko pro lidi je stále neznámé. Kontraindikovaný Bosentan pro těhotné ženy.

Ženy jsou pravděpodobně těhotné

Bosentan může ztratit antikoncepční účinek hormonální antikoncepce, a tím může vést k riziku vyššího tlaku v plicích během těhotenství a také k teratogenitě (pozorované u zvířat).

Nezačínejte léčbu Bosentanem u žen, které pravděpodobně otěhotní, pokud nepoužívají bezpečnou antikoncepci a výsledky testů před léčbou neprokážou, že nejsou těhotné.

Hormonální antikoncepce nemůže být během léčby Bosentanem jedinou antikoncepční metodou.

Měsíční těhotenské testy by měly být testovány během léčby pro časné těhotenství.

Období kojení

Není jasné, zda bude Bosentan v mateřském mléce nebo ne. Nedoporučujeme používat pro kojící ženy.

reprodukce

Výzkum na zvířatech ukazuje, že lék má vliv na varlata. Při studiu účinků Bosentanu na funkci varlat u pacientů s PAH vykazuje 8 z 24 pacientů 42% snížení koncentrace spermií oproti základní hladině po 3 nebo 6 měsících užívání Bosentanu. Na základě předklinických studií a údajů nemusí Bosentan ovlivňovat množství spermií u mužů. U pacientů mužského pohlaví může mít po léčbě Bosentanem delší účinek na fertilitu.

Léková interakce

bosentan je cytochrom P450 (CYP), isoenzym CYP3A4 a CYP2C9. Údaje in vitro také ukazují schopnost dotknout se CYP2C19. Plazmatické koncentrace metabolitů těchto isenzymů se proto při použití s ​​bosentanem sníží. Zvažte schopnost těchto isenzymů měnit účinnost metabolických léků. Vrbu je třeba upravit na začátku léčby, změnit dávku nebo přestat Bosentan používat.

Bosentan je metabolizován CYP2C9 a CYP3A4. Inhibice těchto isenzymů může zvýšit koncentraci bosentanu. Studuje se vliv inhibitorů CYP2C9 na koncentraci bosentanu. Při koordinaci byste měli být opatrní.

flukonazol a inhibitory isenzymu CYP2C9 a CYP3A4

Používá se s flukonazolem, hlavním inhibitorem CYP2C9, ale do určité míry inhibuje také CYP3A4, což může vést k významnému zvýšení koncentrace bosentanu. Nedoporučuji běžné použití. Z tohoto důvodu se sdílení inhibitorů CYP3A4 (např. ketokonazol, otrakonazol nebo ritonavir) a CYP2C9 (např. vorikonazol) s Bosentanem nedoporučuje.

cyklosporin a

Užívání bosentanu s cyklosporinem A (inhibitor kalcineurinu) je kontraindikováno.

Při společném použití se počáteční spodní koncentrace bosentanu zvýšila 30krát ve srovnání s použitím samotného bosentanu. Ve stabilním stavu se plazmatická koncentrace bosentanu zvýšila 3-4krát ve srovnání s jednorázovým užitím bosentanu. Mechanismus interakce může být způsoben inhibicí absorpce prostřednictvím zprostředkovatele transportního proteinu bosentanu do jaterních buněk cyklosporinem.

takrolimus, syrolimus

Společné použití takrolimu nebo sirolimu s bosentanem nebylo studováno, ale použití s ​​bosentanem může zvýšit plazmatickou koncentraci bosentanu při extrakci z cyklosporinu A. Použití s ​​bosentanem může snížit koncentraci takrolimu a sirolimu. Proto by se bosentan neměl používat se syrolimem a takrolimem. Pacienti musí tyto léky koordinovat a měli by pečlivě sledovat nežádoucí účinky související s koncentrací Bosentanu a takrolimu, Sirolimu v krvi.

glibenklamid

Společné užívání bosentanu 125 mg 2krát denně po dobu 5 dnů snižuje plazmatické koncentrace glibenklamidu (substrát CYP3A4) o 40 %, což může významně snížit hypoglykemické účinky. Plazmatická koncentrace bosentanu se také snížila o 29 %. U pacientů užívajících kombinaci těchto dvou léků bylo navíc pozorováno zvýšení frekvence zvýšeného enzymu aminotransferázy. Jak glibenklamid, tak bosentan inhibují pumpování žlučových solí, což může vysvětlit mechanismus, který zvyšuje aminotransferázu. Nepoužívejte tuto kombinaci. Neexistují žádné údaje o lékových interakcích – léky s jinými sulfonyluremi.

rifampicin

Výzkum na 9 zdravých lidech užívajících Bosentan 7 dní v dávce 125 mg dvakrát denně s rifampicinem, látka má schopnost dotýkat se CYP2C9 a CYP3A4, plazmatická koncentrace Bosentanu klesá o 58 % a v některých případech může být snížena téměř na 90 %. Proto je účinek Bosentanu významně snížen při použití s ​​rifampicinem.

Neexistuje žádné doporučení k užívání rifampicinu s bosentanem. Nedostatek údajů o dalších látkách indukujících CYP3A4, jako je karbamazepin, fenobarbital, fenytoin a st. John, ale běžné užívání může snížit koncentraci Bosentanu a může vést ke snížení klinického účinku.

lopinavir + ritonavir (a další inhibitory proteázy zvyšují účinek ritonaviru)

Používejte společně s Bosentanem 125 mg 2krát denně a Lopinavirem + Ritonavirem 400 + 100 mg x 2krát denně po dobu 9,5 dne u zdravého dobrovolníka pro první spodní koncentraci Bosentanu 48krát vyšší než při použití samotného Bosentanu. Dne 9. byla plazmatická koncentrace bosentanu asi 5krát vyšší než při použití samotného Bosentanu. Inhibice absorpce ritonaviru kanálem transportu proteinu do jaterních buněk a CYP3A4 snižuje clearance bosentanu, téměř všechny interagují. Při použití s ​​Lopinavirem + Ritonavirem nebo jinými inhibitory proteázy, které zvyšují účinek ritonaviru, sledujte pacientovu toleranci bosentanu.

Po užívání s Bosentanem po dobu 9,5 dne se koncentrace lopinaviru snížila o 14 % a ritonavir se snížil o 17 %. Je možné, že nedosáhl úrovně dotyku úplně u Bosentanu, a proto může koncentrace inhibitorů proteáz nadále klesat. Doporučené sledování léčby HIV. Ke stejnému účinku může dojít při použití jiných inhibitorů proteázy.

Jiné anti-retrovirové léky

Nedostatek údajů se proto nedoporučuje pro jiné antiretrovirové léky. Vzhledem k jaterní toxicitě Nevirapinu a otravě jater Bosentanem se nedoporučuje používat tuto kombinaci.

Hormonální antikoncepce

Společné užívání 125 mg bosentanu 2krát denně po dobu 7 dnů s 1 dávkou perorální antikoncepce obsahující 1 mg + ethinylestradiol 35 mcg snižuje AUC norethisteronu o 14 % a ethinylestradiolu o 31 %. V závislosti na jedinci se může koncentrace snížit o 56 % a 66 %. Proto metody antikoncepčního hormonu se všemi používanými liniemi (perorální, injekční, subkutánní nebo transplantační) nejsou považovány za bezpečnou antikoncepci.

warfarin

Užívání s Bosentanem 500 mg dvakrát denně po dobu 6 dnů snižuje plazmatickou koncentraci S-warfarinu (substrát CYP2C9) o 29 % a R-warfarinu (substrát CYP3A4) o 38 %. Běžné klinické užívání bosentanu a warfarinu u pacientů s plicní hypertenzí nevykazuje změny v mezinárodním normalizačním indexu (INR) ani v dávce warfarinu. Frekvence změn dávek warfarinu navíc závisí na Inr nebo stejných vedlejších účincích mezi skupinou užívající bosentan-warfarin a warfarin-placebo. Při užívání Bosentanu není třeba upravovat dávku Warfarinu a perorálních antikoagulancií, ale doporučuje pečlivě sledovat Inr, zvláště při zahájení léčby nebo zvýšení dávky Bosentanu.

Simvastatin

Používá se s Bosentanem 125 mg 2krát denně po dobu 5 dnů ke snížení koncentrace simvastatinu (substrát CYP3A4) o 34 % a snížení jeho aktivních B-hydroxy metabolitů o 46 %. Plazmatické koncentrace bosentanu nejsou při použití se simvastatinem sníženy. Sledujte hladinu cholesterolu a zvažte úpravu dávky.

ketokonazol

Používejte Bosentan 62,5 mg 2krát denně po dobu 6 dnů s ketokonazolem, inhibitorem CYP3A4, čímž se koncentrace bosentanu zvýší asi na dvojnásobek. Není třeba upravovat dávku Bosentanu. Ačkoli to ve výzkumu Vivo nebylo prokázáno, koncentrace Bosentanu se může zvýšit stejně, pokud se používá s jinými inhibitory CYP3A4 (například: itrakonazol, ritonavir). Při kombinaci s inhibitory CYP3A4 jsou však pacienti s menším množstvím enzymu CYP2C9 vystaveni vyššímu riziku zvýšení koncentrace bosentanu a je také vyšší riziko nežádoucích účinků.

EPPROSTENOL

Při kombinaci EPROSTENOL s jednodávkovým nebo vícedávkovým bosentanem jsou CMAX a AUC Bosentanu podobné u pacientů s kontinuálním nebo nepřenosným EproStenolem.

Sildenafil

Použití s ​​Bosentanem 125 mg 2krát/den (stabilní stav) se sildenafilem 80 mg x 3krát/den (stabilní stav) během 6 dnů u zdravých dobrovolníků, u kterých bylo prokázáno snížení AUC sildenafilu o 63 % a snížení AUC Bosentan o 50 %. Opatření při společném použití.

digoxin