Ravenell-62,5 Davipharm Arzneimittel gegen pulmonale Hypertonie in Tien Phat (4 Blisterpackungen x 14 Tabletten)

Bosentan ist auch angezeigt, um die Anzahl neuer Wunden an Fingern/Füßen bei Patienten mit Steifheit und ulzerativen Finger-/Beingeschwüren zu reduzieren.

Pharmakologisch

Pharmakologische Gruppe: andere Medikamente gegen Bluthochdruck

ATC-Code: C02K x01

Bosentan ist ein Doppel-Reservoir, das eine Affinität sowohl zu den Endothelin-A- als auch zu den Endothelin-B-Rezeptoren (ETA und ETB) aufweist. Bosentan verringert den Widerstand der Lungenblutgefäße und führt im gesamten Körper zu einer Erhöhung der Herzfrequenz, ohne die Herzfrequenz zu erhöhen. Endothelin-1 Neuroscience (ET-1) ist eine der starken Gefäßkontraktionssubstanzen, die Arteriosklerose, Zellproliferation, Hypertrophie und Herzumstrukturierung sowie Entzündungen fördern kann. Zwischenwirkungen durch Endothelin-Bindungen an ETA- und ETB-Rezeptoren im Endothel und in den Muskelzellen der Blutgefäße. Die ET-1-Konzentration in Gewebe und Plasma steigt bei einigen Herz-Kreislauf- und Bindegewebserkrankungen, einschließlich pulmonaler Hypertonie, Sklerose, akuter und chronischer Herzinsuffizienz, Myokardischämie, systemischer Hypertonie und Arteriosklerose, was die pathologische Rolle von ET-1 bei diesen Erkrankungen zeigt.

Bei pulmonaler Hypertonie und Herzinsuffizienz steigt die ET-1-Konzentration eng mit der Schwere und Prognose dieser Erkrankungen an, wenn kein antagonistisches Resettlin-Endothelin vorhanden ist.

Bosentan konkurriert mit ET-1 und anderen ET-Peptiden um die Verbindung mit ETA- und ETB-Rezeptoren. Die Agentur für ETA-Rezeptoren (k = 4,1 – 43 Nanomol) ist etwas höher als die der ETB-Rezeptoren (k = 38 – 730 Nanomol). Bosentan ist auf ET-Rezeptoren spezialisiert und bindet nicht an andere Rezeptoren.

Dynamische Pharmakokinetik

Die Pharmakokinetik von Bosentan wird hauptsächlich an gesunden Menschen erforscht. Es liegen nur begrenzte klinische Daten vor, die zeigen, dass die Bosentan-Konzentration bei erwachsenen Patienten mit Lungenarteriendruck etwa doppelt so hoch ist wie bei gesunden Menschen.

Bei gesunden Menschen hängt die Pharmakokinetik von Bosentan von der Dosis und der Zeit ab.

Die Halbverkaufszeit und das Vertriebsvolumen verringern sich, wenn die intravenöse Dosis erhöht wird und mit der Zeit zunimmt. Nach oraler Verabreichung ist die Körperexposition proportional zur Dosis von bis zu 500 mg. Bei höheren Dosen sind CMAX und AUC weniger proportional zur Dosis.

Absorbieren

Bei gesunden Menschen beträgt die absolute Bioverfügbarkeit etwa 50 % und wird durch die Nahrung nicht beeinflusst. Die maximale Plasmakonzentration wird nach etwa 3-5 Stunden erreicht.

Verteilung

Bosentan bindet stark (> 98 %) an Plasmaproteine, hauptsächlich Albumin. Bosentan dringt nicht in die roten Blutkörperchen ein. Das Verteilungsvolumen (VSS) beträgt etwa 18 Liter nach einer intravenösen Injektion einer Dosis von 250 mg.

Stoffwechsel und Ausscheidung

Nach einer intravenösen Injektion einer Dosis von 250 mg beträgt die Clearance 8,2 l/h. Die Erstverkaufszeit beträgt 5,4 Stunden.

Nach der Anwendung mehrerer Dosen sinkt die Plasmakonzentration von Bosentan im Vergleich zur Anwendung einer Einzeldosis allmählich auf 50–65 %. Diese Verringerung kann auf die automatische Berührung des Stoffwechselenzyms in der Leber zurückzuführen sein. Stabiler Zustand nach 3-5 Tagen erreicht.

Bosentan wird über die Galle ausgeschieden, nachdem es in der Leber durch die Isoenzyme CYP450, CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert wurde. Weniger als 3 % der Dosierung, außer im Urin.

Bosentan hat drei Metaboliten, von denen nur einer eine pharmakologische Aktivität aufweist. Dieser Metabolit wird hauptsächlich ohne Konversion ausgeschieden. Bei erwachsenen Patienten ist die Menge an Metaboliten aktiver als bei gesunden Menschen. Bei Patienten mit Anzeichen und Vorhandensein einer Cholestase kann die Menge der aktiven Metaboliten ansteigen.

Bosentan induziert CYP2CH und CYP3A4 sowie die Formen von CYP2C19 und P-Glykoprotein. In vitro hemmt Bosentan die Honigsekretion in Leberzellen.

In-vitro-Daten zeigen, dass Bosentan keine hemmende Wirkung auf Testisoenzyme (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) hat. Daher erhöht Bosentan nicht die Plasmakonzentration metabolischer Arzneimittel durch diese Isoenzyme.

Pharmakokinetik zu speziellen Themen

Patienten mit Leberversagen

Bei Patienten mit leichtem Leberversagen (Child-Pugh a) kommt es zu keiner pharmakokinetischen Veränderung. Die AUC
in einem stabilen Zustand von Bosentan ist um 9 % höher, und die AUC der aktiven Metaboliten ist bei Patienten mit leichtem Leberversagen um
höher als 33 % im Vergleich zu gesunden Patienten.

Es gibt keine pharmakokinetische Studie bei Patienten mit schwerem Leberversagen (Child-Pugh C). Bosentan ist bei Patienten mit mittlerem und schwerem Leberversagen (Child-Pugh B/C) kontraindiziert.

Patienten mit Nierenversagen

Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz (Kreatinin-Clearance 15–30 ml/min) verringerte sich die Bosentan-Konzentration um etwa 10 %. Die metabolische Plasmakonzentration von Bosentan steigt bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion etwa um das Zweifache an.

Keine Dosisanpassung bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion. Es liegen keine speziellen klinischen Erfahrungen bei Patienten mit Hämolyse vor. Aufgrund der physikalischen und chemischen Eigenschaften und der hohen Proteinkohäsion kann Bosentan nicht aus der Dialyse entfernt werden.

Vorsicht bei der Anwendung

Die Wirksamkeit von Bosentan bei Patienten mit schwerer pulmonaler Hypertonie wurde nicht nachgewiesen. Es wird empfohlen, bei schwerer Erkrankung auf andere Behandlungen umzusteigen (z. B. Epoprostenol), wenn sich der klinische Zustand verschlechtert.

Die Bewertung des Nutzens/Risikos von Bosentan ist unvollständig, da die Patienten-ID gemäß der WHO-Klassifizierungstabelle die Lungenfunktion bei erhöhtem Lungenarteriendruck beurteilt.

Sollte nur mit Bosentan behandelt werden, wenn der systolische Blutdruck höher als 85 mmHg ist.

Bosentan hat keine Wirkung bei der Heilung bestehender Finger gezeigt.

Leberfunktion

Erhöhte Leber-Aminotransferase, zum Beispiel AST, ALT aufgrund von Bosentan, hängt von der Dosis ab. Das Leberenzym verändert sich innerhalb der ersten 26 Behandlungswochen, kann aber auch später auftreten. Der Anstieg der Leberenzyme kann auf Konkurrenzhemmer zur Eliminierung von Gallensalzen aus den Leberzellen zurückzuführen sein, kann aber auch auf andere unbekannte Mechanismen zurückzuführen sein und zu Leberversagen führen. Die Anreicherung von Bosentan in Leberzellen führt zu einer schweren Lebernekrose oder kann die Möglichkeit einer anderen physiologischen Immunität nicht ausschließen. Das Risiko eines Leberversagens kann bei gleichzeitiger Anwendung von Gallensalzhemmern, beispielsweise Rifampicin, Glibenclamid und Cyclosporin A mit Bosentan, erhöht sein, die Daten dazu sind jedoch begrenzt.

Testen des Aminotransferasespiegels in der Leber vor Beginn der Behandlung und monatlich während der Behandlung mit Bosentan. Darüber hinaus muss die Konzentration der Aminotransferase 2 Wochen lang nach einer Dosiserhöhung überprüft werden.

Empfehlungen im Fall von AST/ALT

AST/ALT erhöht sich aufgrund von Behandlungsempfehlungen und Überwachung um das 3- bis 5-fache des normalen Grenzwerts.

Natürlich sollte der zweite Lebertest durchgeführt werden; Wenn es entschieden ist, basierend auf der Reaktion jedes Fisches, der über die Verwendung von Bosentan entscheidet, kann die Dosis reduziert oder Bosentan abgesetzt werden.

Überwachen Sie weiterhin mindestens alle zwei Wochen die Konzentration der Aminotransferase. Wenn die Konzentration der Aminotransferase auf das Niveau vor der Behandlung zurückkehrt, sollten Sie die Fortsetzung oder Wiederverwendung von Bosentan in Betracht ziehen.

AST/ALT erhöht sich vom 5- bis 8-fachen des normalen Grenzwerts

Natürlich sollte der zweite Lebertest durchgeführt werden; Wenn dies sicher ist, ist es ratsam, die Behandlung zu unterbrechen und die Aminotransferase-Konzentration mindestens alle 2 Wochen zu überwachen. Wenn die Konzentration der Aminotransferase auf das Niveau vor der Behandlung zurückkehrt, sollten Sie die Fortsetzung oder Wiederverwendung von Bosentan in Betracht ziehen.

AST/ALT steigt über 8 normale Grenzwerte an

Sie sollten die Behandlung abbrechen und die erneute Anwendung von Bosentan nicht in Betracht ziehen.

Bei klinischen Symptomen einer Leberschädigung, wie Übelkeit, Erbrechen, Fieber, Bauchschmerzen, Gelbsucht, Koma oder ungewöhnlicher Müdigkeit, Symptomen wie Grippe (Gelenkschmerzen, Muskelschmerzen, Fieber), muss die Behandlung abgebrochen werden und eine erneute Anwendung von Bosentan darf nicht in Betracht gezogen werden.

Behandlung mit Bosentan

Eine Bosentan-Behandlung wird nur in Betracht gezogen, wenn der Nutzen der Behandlung mit Bosentan gegenüber dem Risiko überwiegt und wenn die Aminotransferase-Konzentration der Leber vor der Behandlung im Preisbereich von
liegt. Es ist notwendig, den Leberspezialisten zu konsultieren. Bei der wiederholten Verwendung von Bosentan sollte bei Dosierung und Anwendung die empfohlene Dosis eingehalten werden.

HAIMOGLOBIN-Konzentration

Die Behandlung mit Bosentan geht mit einer Verringerung der Konzentration des Hilfshämoglobins einher
. In der Placebo-Referenzstudie schreitet die Verringerung der Hämoglobinkonzentration aufgrund von Bosentan nicht voran und stabilisiert sich 4–12 Wochen nach der Behandlung. Der HAIMOGLOBIN-Spiegel sollte vor Beginn der Behandlung, jeden Monat in den ersten 4 Monaten der Behandlung und danach alle 3 Monate überprüft werden. Wenn der Hämoglobinspiegel erheblich sinkt, sollten Sie die Ursache genauer untersuchen und prüfen, ob eine spezielle Behandlung erforderlich ist. Im Falle einer Anämie muss eine Infusion erfolgen.

Lungenvenen

Bei der Anwendung von Vasodilatatoren (hauptsächlich Prostacyclin) bei Patienten mit Lungenvenen wurde über den Fall einer Lungenschädigung berichtet. Wenn bei der Behandlung mit Bosentan bei PAH-Patienten Anzeichen eines Lungenödems auftreten, ist daher die Möglichkeit eines Zusammenhangs mit Lungenvenen zu berücksichtigen. Es liegen Berichte über Lungenerkrankungen bei mit Bosentan behandelten Patienten vor, wenn bei dem Patienten der Verdacht auf eine Lungenembolie diagnostiziert wurde.

Patienten mit Lungenhochdruck und linksventrikulärem Versagen

Es gibt keine spezielle Forschung bei Patienten mit erhöhtem Lungendruck und gleichzeitigem Linksherzversagen. Es wird empfohlen, dass Patienten auf Anzeichen einer epidemischen Retention (z. B. Gewichtszunahme) achten, insbesondere wenn der Ring unter einer schwerwiegenden Beeinträchtigung leidet. In diesem Fall wird empfohlen, Diuretika zu verwenden oder die Diuretikadosis zu erhöhen. Erwägen Sie den Einsatz von Diuretika bei Patienten mit Nachweis, dass diese vor Beginn der Behandlung mit Bosentan aufbewahrt werden.

Patienten mit pulmonaler Hypertonie und HIV-Infektion

Die Erfahrung in der klinischen Forschung ist begrenzt, wenn Bosentan bei Patienten mit PAH in Kombination mit einer HIV-Infektion angewendet wird, die mit Retrovirus-Anti-Retrovirus-Medikamenten behandelt werden. Die Untersuchung der Arzneimittelwechselwirkung zwischen Bosentan und Lopinavir + Ritonavir in einer gesunden Gruppe zeigt, dass die Plasmakonzentration von Bosentan ansteigt und die Spitzenkonzentration nach den ersten 4 Tagen der Behandlung erreicht wird. Zu Beginn der Bosentan-Behandlung bei Patienten müssen die Proteasehemmer die Verträglichkeit des Patienten mit Bosentan ab Beginn der Behandlung, das Risiko einer Hypotonie und Leberfunktionstests genau überwachen.

Es ist nicht möglich, das Risiko einer langfristigen Lebertoxizität und einer Zunahme hämatologischer Nebenwirkungen auszuschließen, wenn Bosentan zusammen mit Antazida angewendet wird. Aufgrund der Wechselwirkungsfähigkeit im Zusammenhang mit der CYP450-Touch-Wirkung von Bosentan kann es die Wirksamkeit von Retrovirus-Anti-Retrovirus-Medikamenten beeinträchtigen. Daher sollten HIV-infizierte Patienten engmaschig überwacht werden.

Sekundärer Lungendruck durch chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD)

Condemory-Warnungen

Ravenell-62.5 enthält Rizinusöl, das Bauchschmerzen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen verursachen kann.

Außerhalb der Reichweite von Kindern aufbewahren.

Die Wirkung von Medikamenten auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen

Es gibt keine spezielle Forschung über die Auswirkungen von Bosentan auf die Verkehrstüchtigkeit und das Bedienen von Maschinen. Bosentan kann jedoch den Blutdruck senken und zu Schwindel- oder Ohnmachtserscheinungen führen, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können.

Nehmen Sie Medikamente für Frauen während der Schwangerschaft und Stillzeit ein

Schwangerschaft

Tierversuche zeigen eine toxische Wirkung auf die Fortpflanzung (teratogen, Embryogift). Es liegen keine verlässlichen Daten zur Anwendung von Bosentan bei schwangeren Frauen vor. Das Risiko für den Menschen ist noch unbekannt. Bosentan ist für schwangere Frauen kontraindiziert.

Frauen sind wahrscheinlich schwanger

Bosentan kann die empfängnisverhütende Wirkung hormoneller Kontrazeptiva verlieren und dadurch zu einem erhöhten Lungendruckrisiko während der Schwangerschaft sowie zu Teratogenität (beobachtet bei Tieren) führen.

Beginnen Sie die Behandlung mit Bosentan nicht bei Frauen, bei denen eine Schwangerschaft wahrscheinlich ist, es sei denn, sie wenden eine sichere Empfängnisverhütung an und Testergebnisse zeigen, dass sie vor der Behandlung nicht schwanger sind.

Hormonelle Verhütungsmittel können nicht die einzige Verhütungsmethode während der Behandlung mit Bosentan sein.

Monatliche Schwangerschaftstests sollten während der Behandlung einer Frühschwangerschaft durchgeführt werden.

Stillzeit

Es ist unklar, ob Bosentan in die Muttermilch übergeht oder nicht. Nicht für stillende Frauen geeignet.

Reproduktion

Tierversuche zeigen, dass das Medikament Auswirkungen auf die Hoden hat. Bei der Untersuchung der Auswirkungen von Bosentan auf die Hodenfunktion bei PAH-Patienten zeigten 8 von 24 Patienten nach 3 oder 6 Monaten Anwendung von Bosentan eine Verringerung der Spermienkonzentration um 42 % gegenüber dem Ausgangswert. Basierend auf präklinischen Studien und Daten hat Bosentan möglicherweise keinen Einfluss auf die Spermienmenge bei Männern. Bei männlichen Patienten kann es nach der Behandlung mit Bosentan zu einer längeren Auswirkung auf die Fruchtbarkeit kommen.

Arzneimittelwechselwirkung

Bosentan ist das Cytochrom P450 (CYP), die Isoenzyme CYP3A4 und CYP2C9. In-vitro-Daten zeigen auch die Fähigkeit, CYP2C19 zu berühren. Daher sinken die Plasmakonzentrationen der Metaboliten dieser Isoenzyme, wenn sie zusammen mit Bosentan angewendet werden. Bedenken Sie die Fähigkeit, die Wirksamkeit von Stoffwechselmedikamenten durch diese Enzyme zu verändern. Zu Beginn der Behandlung sollte die Dosierung angepasst, die Dosis geändert oder die Anwendung von Bosentan beendet werden.

Bosentan wird durch CYP2C9 und CYP3A4 metabolisiert. Durch die Hemmung dieser Isenzyme kann die Konzentration von Bosentan erhöht werden. Der Einfluss von CYP2C9-Inhibitoren auf die Bosentan-Konzentration wird untersucht. Bei der Koordination sollte man vorsichtig sein.

Fluconazol und Inhibitoren der beiden Isoenzyme CYP2C9 und CYP3A4

Wird zusammen mit Fluconazol verwendet, dem Hauptinhibitor von CYP2C9, hemmt es aber in gewissem Maße auch CYP3A4, was zu einem deutlichen Anstieg der Bosentan-Konzentration führen kann. Der allgemeine Gebrauch wird nicht empfohlen. Aus diesem Grund wird die gemeinsame Anwendung von CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Ketoconazol, Otraconazol oder Ritonavir) und CYP2C9 (z. B. Voriconazol) mit Bosentan nicht empfohlen.

Cyclosporin a

Die Verwendung von Bosentan mit Cyclosporin A (Calcineurin-Inhibitor) ist kontraindiziert.

Bei gemeinsamer Anwendung erhöhte sich die anfängliche Grundkonzentration von Bosentan um das 30-fache im Vergleich zur alleinigen Anwendung von Bosentan. In einem stabilen Zustand stieg die Bosentan-Plasmakonzentration im Vergleich zur einmaligen Bosentan-Einnahme um das 3- bis 4-fache an. Der Wechselwirkungsmechanismus könnte auf der Hemmung der Absorption durch Ciclosporin über das Transportprotein von Bosentan in die Leberzellen beruhen.

Tacrolimus, Syrolimus

Die gemeinsame Anwendung von Tacrolimus oder Sirolimus mit Bosentan wurde nicht untersucht, aber die Verwendung mit Bosentan kann die Plasmakonzentration von Bosentan erhöhen, wenn es aus Cyclosporin A extrahiert wird. Die Verwendung mit Bosentan kann die Konzentration von Tacrolimus und Sirolimus verringern. Daher sollte Bosentan nicht zusammen mit Syrolimus und Tacrolimus angewendet werden. Patienten müssen diese Medikamente koordinieren und unerwünschte Ereignisse im Zusammenhang mit der Blutkonzentration von Bosentan und Tacrolimus, Sirolimus.

Glibenclamid

Die gemeinsame Einnahme von 125 mg Bosentan x 2-mal täglich über 5 Tage reduziert die Plasmakonzentration von Glibenclamid (Substrat von CYP3A4) um 40 %, was die hypoglykämischen Wirkungen deutlich reduzieren kann. Auch die Plasmakonzentration von Bosentan sank um 29 %. Darüber hinaus wurde bei Patienten, die die Kombination dieser beiden Arzneimittel einnahmen, eine erhöhte Häufigkeit eines Anstiegs des Enzyms Aminotransferase beobachtet. Sowohl Glibenclamid als auch Bosentan hemmen das Auspumpen von Gallensalzen, was den Mechanismus erklären kann, der die Aminotransferase erhöht. Verwenden Sie diese Kombination nicht. Es liegen keine Daten zur Arzneimittelinteraktion vor – Arzneimittel mit anderen Sulfonylharnstoffen.

Rifampicin

Forschung an 9 gesunden Menschen, die Bosentan 7 Tage lang in einer Dosis von 125 mg zweimal täglich mit Rifampicin einnahmen. Die Substanz hat die Fähigkeit, CYP2C9 und CYP3A4 zu berühren, die Plasmakonzentration von Bosentan sinkt um 58 % und kann in einigen Fällen auf fast 90 % gesenkt werden. Daher wird die Wirkung von Bosentan bei gleichzeitiger Anwendung mit Rifampicin deutlich reduziert.

Es gibt keine Empfehlung zur Anwendung von Rifampicin zusammen mit Bosentan. Fehlende Daten zu anderen CYP3A4-Induktionssubstanzen wie Carbamazepin, Phenobarbital, Phenytoin und Johanniskraut. John, aber die häufige Anwendung kann die Konzentration von Bosentan verringern und zu einer Verringerung der klinischen Wirkung führen.

Lopinavir + Ritonavir (und andere Proteaseinhibitoren verstärken die Wirkung von Ritonavir)

Bei Verwendung mit Bosentan 125 mg 2-mal täglich und Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2-mal täglich über 9,5 Tage bei einem gesunden Probanden ist die erste Grundkonzentration von Bosentan 48-mal höher als bei alleiniger Anwendung von Bosentan. Bei 9 ist die Bosentan-Plasmakonzentration etwa fünfmal höher als bei alleiniger Anwendung von Bosentan. Die Hemmung der Ritonavir-Absorption über den Kanal des Proteintransports in die Leberzellen und CYP3A4 verringert die Clearance von Bosentan, fast alle interagieren miteinander. Bei der Anwendung mit Lopinavir + Ritonavir oder anderen Proteaseinhibitoren, die die Wirkung von Ritonavir verstärken, ist die Bosentantoleranz des Patienten zu überwachen.

Nach 9,5-tägiger Anwendung mit Bosentan sank die Lopinavir-Konzentration um 14 % und die Ritonavir-Konzentration um 17 %. Allerdings kann es sein, dass Bosentan das Wirkungsniveau nicht vollständig erreicht hat und daher die Konzentration der Proteasehemmer weiter sinken kann. Empfohlene Überwachung der HIV-Behandlung. Der gleiche Effekt kann bei Verwendung anderer Proteaseinhibitoren auftreten.

Andere Anti-Retrovirus-Medikamente

Aus Mangel an Daten kann daher keine Empfehlung für andere Anti-Retrovirus-Medikamente abgegeben werden. Aufgrund der Lebertoxizität von Nevirapin und der Lebervergiftung durch Bosentan wird die Verwendung dieser Kombination nicht empfohlen.

Hormonelle Verhütungsmittel

Die gemeinsame Anwendung von 125 mg Bosentan x 2-mal täglich über 7 Tage mit 1 Dosis oraler Kontrazeptiva mit 1 mg + Ethinylestradiol 35 µg reduziert die AUC von Norethisteron um 14 % und Ethinylestradiol um 31 %. Abhängig von der Person kann die Konzentration um 56 % und 66 % sinken. Daher gelten die Methoden der Hormonverhütung mit allen verwendeten Methoden (oral, Injektion, subkutan oder Transplantation) nicht als sichere Empfängnisverhütung.

Warfarin

Die Anwendung mit Bosentan 500 mg zweimal täglich über 6 Tage reduziert die Plasmakonzentration von S-Warfarin (dem Substrat von CYP2C9) um 29 % und R-Warfarin (dem Substrat von CYP3A4) um 38 %. Die häufige klinische Anwendung von Bosentan und Warfarin bei Patienten mit pulmonaler Hypertonie zeigt keine Veränderungen im International Normalization Index (INR) oder der Warfarin-Dosis. Darüber hinaus hängt die Häufigkeit der Änderung der Warfarin-Dosis vom Inr ab oder es treten dieselben Nebenwirkungen in der Gruppe auf, die Bosentan-Warfarin und die Gruppe, die Warfarin-Placebo einnimmt. Es besteht keine Notwendigkeit, die Dosis von Warfarin und oralen Antikoagulanzien bei der Anwendung von Bosentan anzupassen, es wird jedoch empfohlen, Inr engmaschig zu überwachen, insbesondere zu Beginn der Behandlung oder Erhöhung der Dosis von Bosentan.

Simvastatin

Bei Anwendung mit Bosentan 125 mg 2-mal täglich über 5 Tage sank die Simvastatin-Konzentration (Substrat von CYP3A4) um 34 % und seine aktiven B-Hydroxy-Metaboliten um 46 %. Die Plasmakonzentrationen von Bosentan werden bei gleichzeitiger Anwendung mit Simvastatin nicht verringert. Überwachen Sie den Cholesterinspiegel und erwägen Sie eine Dosisanpassung.

Ketoconazol

Verwenden Sie Bosentan 62,5 mg 2-mal täglich über 6 Tage mit Ketoconazol, einem CYP3A4-Inhibitor, und erhöhen Sie dabei die Bosentan-Konzentration auf etwa das Zweifache. Eine Anpassung der Bosentan-Dosis ist nicht erforderlich. Auch wenn dies in der Vivo-Forschung nicht gezeigt wurde, kann die Konzentration von Bosentan bei gleichzeitiger Anwendung mit anderen CYP3A4-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Ritonavir) in gleichem Maße ansteigen. In Kombination mit CYP3A4-Inhibitoren besteht jedoch bei Patienten mit einem geringeren CYP2C9-Enzym ein höheres Risiko für einen Anstieg der Bosentan-Konzentration und auch das Risiko von Nebenwirkungen ist höher.

EPPROSTENOL

Bei Kombination von EPROSTENOL mit einer Einzel- oder Mehrfachdosis Bosentan sind CMAX und AUC von Bosentan bei Patienten mit kontinuierlicher oder keiner Übertragung von EproStenol ähnlich.

Sildenafil

Anwendung mit Bosentan 125 mg 2-mal täglich (stabiler Zustand) mit Sildenafil 80 mg x 3-mal täglich (stabiler Zustand) innerhalb von 6 Tagen bei gesunden Probanden, die eine Verringerung der AUC von Sildenafil um 63 % und eine Verringerung der AUC von Bosentan um 50 % zeigten. Vorsichtsmaßnahmen bei gemeinsamer Verwendung.

Digoxin