Ravenell-62.5 Davipharm medicamento para la hipertensión pulmonar Tien Phat (4 ampollas x 14 tabletas)

Bosentan también está indicado para reducir el número de nuevas llagas en dedos/pies en pacientes con rigidez y úlceras ulcerosas en dedos/piernas.

Farmacológico

Grupo farmacológico: otros fármacos antihipertensivos

Código ATC: C02K x01

Bosentan es un reservorio de doble dirección que tiene afinidad por los receptores de endotelina A y B (ETA y ETB). Bosentan reduce la resistencia de los vasos sanguíneos pulmonares y de todo el cuerpo, lo que provoca un aumento de la frecuencia cardíaca sin aumentar la frecuencia cardíaca. La neurociencia de la endotelina-1 (ET-1) es una de las fuertes sustancias de contracción vascular que puede promover la aterosclerosis, la proliferación celular, la hipertrofia y la reestructuración del corazón y la inflamación. Efectos intermedios por los enlaces de endotelina, los receptores ETA y ETB ubicados en el endotelio y las células musculares de los vasos sanguíneos. La concentración de ET-1 en tejido y plasma aumenta en algunas enfermedades cardiovasculares y del tejido conectivo, incluidas la hipertensión pulmonar, la esclerosis, la insuficiencia cardíaca aguda y crónica, la isquemia miocárdica, la hipertensión sistémica y la aterosclerosis, lo que demuestra el papel patológico de la ET-1 en estas enfermedades.

En la hipertensión pulmonar y la insuficiencia cardíaca, cuando no existe un antagonista de la endotelina resettlina, la concentración de ET-1 aumenta estrechamente con la gravedad y el pronóstico de estas enfermedades.

Bosentan compite con ET-1 y otros péptidos ET para conectarse con los receptores ETA y ETB. La agencia de los receptores ETA (k = 4,1 - 43 nanomol) es ligeramente mayor que la de los receptores ETB (k = 38 - 730 nanomol). Bosentan está especializado en receptores ET y no se une a otros receptores.

Farmacocinética dinámica

La farmacocinética de bosentan se investiga principalmente en personas sanas. Los datos clínicos son limitados y muestran que la concentración de bosentan en pacientes adultos con presión en la arteria pulmonar es aproximadamente 2 veces mayor que en personas sanas.

En personas sanas, la farmacocinética de bosentan depende de la dosis y el tiempo.

El tiempo de semiventa y el volumen de distribución disminuyen al aumentar la dosis intravenosa y aumentan con el tiempo. Después de la administración oral, la exposición corporal es proporcional a la dosis de hasta 500 mg. En dosis más altas, CMAX y AUC son menos proporcionales a la dosis.

Absorber

En personas sanas, es absolutamente biodisponible alrededor del 50% y no se ve afectado por los alimentos. La concentración plasmática máxima se alcanza después de aproximadamente 3-5 horas.

Distribución

Bosentan se une mucho (> 98%) a las proteínas plasmáticas, principalmente a la albúmina. Bosentan no penetra en los glóbulos rojos. El volumen de distribución (VSS) es de aproximadamente 18 litros después de una inyección intravenosa de una dosis de 250 mg.

Metabolismo y eliminación

Después de una inyección intravenosa de una dosis de 250 mg, el aclaramiento es de 8,2 l/h. El tiempo de primera venta final es de 5,4 horas.

Después de usar dosis múltiples, la concentración plasmática de bosentan disminuye gradualmente hasta 50-65% en comparación con el uso de dosis única. Esta reducción puede deberse al contacto automático de la enzima metabólica en el hígado. Estado estable alcanzado después de 3-5 días.

Bosentan se elimina a través de la bilis después de ser metabolizado en el hígado por las isenzimas CYP450, CYP2C9 y CYP3A4. Menos del 3% de la dosis, excepto la orina.

Bosentan tiene 3 metabolitos y solo uno de ellos tiene actividad farmacológica. Este metabolito se elimina principalmente sin conversación. En pacientes adultos, la cantidad de metabolitos es más activa que en personas sanas. En pacientes con evidencia y presencia de colestasis, la cantidad de metabolitos con actividad puede aumentar.

Bosentan es la inducción de CYP2CH y CYP3A4 y también las formas de CYP2C19 y P-Glicoproteína. In vitro, bosentan inhibe la secreción de miel en las células del hígado.

Los datos in vitro muestran que bosentan no tiene ningún efecto inhibidor al probar las isoenzimas (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Por tanto, bosentan no aumenta la concentración plasmática de fármacos metabólicos mediante estas isenzimas.

farmacocinética en sujetos especiales

Pacientes con insuficiencia hepática

En pacientes con insuficiencia hepática leve (Child-Pugh a), no hay cambios farmacocinéticos. El AUC
en estado estable de bosentan es un 9 % mayor y el AUC de los metabolitos es
activo superior al 33 % en pacientes con insuficiencia hepática leve en comparación con pacientes sanos.

No existe ningún estudio farmacocinético en pacientes con insuficiencia hepática grave (Child-Pugh C). Bosentan está contraindicado en pacientes con insuficiencia hepática media y grave (Child-Pugh B/C).

Pacientes con insuficiencia renal

En pacientes con insuficiencia renal grave (aclaramiento de creatinina 15 - 30 ml/min),
la concentración de bosentan disminuyó aproximadamente un 10%. La concentración plasmática metabólica de bosentan aumenta aproximadamente 2 veces en pacientes con insuficiencia renal en comparación con la función renal normal.

No se debe ajustar la dosis en pacientes con insuficiencia renal. No existe experiencia clínica especializada en pacientes con hemólisis. Debido a sus propiedades físicas y químicas y su alta cohesión proteica, bosentan no se puede eliminar del método de diálisis.

Precaución al usarlo

no ha establecido la eficacia de bosentan en pacientes con hipertensión pulmonar grave. It is recommended to change through other treatments when the disease is severe (eg Epoprostenol) if the clinical condition worsens.

La evaluación de los beneficios/riesgos de bosentan está incompleta con la identificación de los pacientes según la tabla de clasificación de la OMS que evalúa la función pulmonar en caso de aumento de la presión de la arteria pulmonar.

Sólo debe tratarse con bosentan si la presión arterial sistólica es superior a 85 mmHg.

Bosentan no ha demostrado efecto en la curación de los dedos existentes.

Función hepática

El aumento de las aminotransferasas hepáticas, por ejemplo AST, ALT debido a Bosentan depende de la dosis. The liver enzyme changes within the first 26 weeks of treatment but may also be later. El aumento de las enzimas hepáticas puede deberse a inhibidores de la competencia para eliminar las sales biliares de las células hepáticas, pero también puede deberse a otros mecanismos desconocidos y puede provocar insuficiencia hepática. La acumulación de bosentan en las células del hígado provoca una necrosis hepática grave o no se puede descartar la posibilidad de otra inmunidad fisiológica. El riesgo de insuficiencia hepática puede aumentar cuando se utilizan inhibidores de sales biliares, por ejemplo, rifampicina, glibenclamida y ciclosporina A se utilizan simultáneamente con bosentan, pero los datos son limitados.

Pruebas del nivel de aminotransferasas hepáticas antes de iniciar el tratamiento y mensualmente durante el tratamiento con bosentan. Además, se debe controlar la concentración de aminotransferasas durante 2 semanas después de aumentar la dosis.

recomendaciones en el caso de AST/ALT

AST/ALT aumenta de 3 a 5 veces el límite normal en las recomendaciones de tratamiento y seguimiento.

Sin duda, se debe realizar la segunda prueba hepática; Si es firme, en base a la respuesta de cada pez se decide el uso de bosentan, se puede reducir la dosis o suspender bosentan.

Continúe monitoreando la concentración de aminotransferasa al menos cada 2 semanas. If the concentration of aminotransferase returns to the level before treatment, consider continuing or reuse Bosentan.

AST/ALT aumenta de 5 a 8 veces el límite normal en

Sin duda, se debe realizar la segunda prueba hepática; Si es seguro, se aconseja suspender el tratamiento y controlar la concentración de aminotransferasas al menos cada 2 semanas. Si la concentración de aminotransferasa vuelve al nivel anterior al tratamiento, considere continuar o reutilizar bosentan.

AST/ALT aumenta más de 8 límites normales en

Debe suspender el tratamiento y no considerar volver a utilizar bosentan.

En caso de síntomas clínicos de daño hepático, como náuseas, vómitos, fiebre, dolor abdominal, ictericia, coma o fatiga anormal, síntomas como gripe (dolor articular, dolor muscular, fiebre), se debe suspender el tratamiento y no considerar el uso de Bosentan nuevamente.

Tratamiento con Bosentan

El tratamiento con bosentan sólo se considera si los beneficios del tratamiento con bosentan son superiores al riesgo y cuando la concentración de aminotransferasa hepática está en el rango de precio de
antes del tratamiento. Es necesario consultar al hepático. El uso de reutilizaciones de Bosentan debe seguir la dosis recomendada en la dosis y el uso.

Concentración de HAIMOGLOBINA

El tratamiento con Bosentan se asocia con una reducción de la concentración de hemoglobina auxiliar
. En el estudio de referencia con placebo, la reducción de la concentración de hemoglobina debida a bosentan no progresa y se mantiene estable después de 4 a 12 semanas después del tratamiento. Los niveles de HAIMOGLOBINA deben controlarse antes del inicio del tratamiento, cada mes durante los primeros 4 meses de tratamiento,
y cada 3 meses después. Si hay una reducción importante en los niveles de hemoglobina, evaluar y controlar más detenidamente para conocer las causas y la necesidad de un tratamiento especializado. En caso de anemia se debe infundir.

Venas pulmonares

El caso de los pulmones se ha informado de vasodilatadores (principalmente prostaciclina) cuando se usan en pacientes con venas pulmonares. Por lo tanto, si aparecen signos de edema pulmonar cuando se trata con bosentan en pacientes con HAP, se debe considerar la posibilidad de que esté asociado con las venas pulmonares. Ha habido informes sobre el caso de los pulmones en pacientes tratados con bosentan cuando al paciente se le diagnostica sospecha de embolia pulmonar.

Pacientes con hipertensión por presión pulmonar e insuficiencia ventricular izquierda

No existe ninguna investigación especializada en pacientes con presión pulmonar elevada y al mismo tiempo padecen insuficiencia ventricular izquierda. Se recomienda que los pacientes controlen los signos de retención epidémica (por ejemplo, aumento de peso), especialmente si el anillo sufre un deterioro grave. Si se presenta este caso, se recomienda utilizar diuréticos o aumentar la dosis de diuréticos en uso. Considerar el uso de diuréticos en pacientes con evidencia de que se mantienen antes de iniciar el tratamiento con Bosentan.

Pacientes con hipertensión pulmonar e infección por VIH

La experiencia en investigación clínica es limitada cuando se utiliza bosentan en pacientes con HAP en combinación con infección por VIH y tratados con medicamentos anti-retrovirus. La investigación de la interacción farmacológica entre bosentan y lopinavir + ritonavir en un grupo sano muestra que la concentración plasmática de bosentano aumenta y la concentración máxima se alcanza después de los primeros 4 días de tratamiento. Al inicio del tratamiento con bosentan en pacientes con inhibidores de la proteasa, se debe controlar estrechamente la tolerancia del paciente a bosentan desde el inicio del tratamiento, el riesgo de hipotensión y las pruebas de función hepática.

No es posible descartar el riesgo de toxicidad hepática a largo plazo y aumentar los eventos adversos hematológicos cuando bosentan se usa con antiácidos. Debido a la capacidad de interacción relacionada con el efecto táctil CYP450 de Bosentan, puede afectar la eficacia de los medicamentos antirretrovirus Retrovirus, por lo que se controla de cerca en pacientes infectados por VIH.

Presión pulmonar secundaria causada por la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC)

Advertencias de peligro

Ravenell-62.5 contiene aceite de ricino que puede provocar dolor abdominal, diarrea, náuseas y vómitos.

Estar fuera del alcance de los niños.

El efecto de los medicamentos en la conducción y el uso de maquinaria

No existe ninguna investigación especializada sobre el impacto de Bosentan en la conducción y el uso de maquinaria. Sin embargo, bosentan puede reducir la presión arterial, con síntomas de mareos o desmayos, que pueden afectar la capacidad para conducir y utilizar maquinaria.

Uso de medicamentos para mujeres durante el embarazo y la lactancia

Embarazo

La investigación en animales muestra toxicidad en la reproducción (teratogénico, veneno para embriones). No existen datos fiables sobre el uso de bosentan en mujeres embarazadas. Aún se desconoce el riesgo para las personas. Bosentan contraindicado para mujeres embarazadas.

Es probable que las mujeres estén embarazadas

Bosentan puede perder el efecto anticonceptivo de los anticonceptivos hormonales y, por lo tanto, puede provocar un riesgo de presión pulmonar más intensa durante el embarazo, así como teratogenicidad (observada en animales).

No comience el tratamiento con bosentan en mujeres con probabilidades de quedar embarazadas a menos que utilicen un método anticonceptivo seguro y los resultados de las pruebas muestren que no están embarazadas antes del tratamiento.

Los anticonceptivos hormonales no pueden ser el único método anticonceptivo durante el tratamiento con bosentan.

Se deben realizar pruebas de embarazo mensuales durante el tratamiento para el embarazo temprano.

Período de lactancia

No está claro si bosentan pasará a la leche materna o no. No se recomienda su uso en mujeres que amamantan.

reproducción

La investigación en animales muestra que el fármaco tiene un impacto en los testículos. Al estudiar los efectos de Bosentan sobre la función testicular en pacientes con HAP, 8 de 24 pacientes muestran una reducción del 42% en la concentración de espermatozoides desde el nivel básico después de 3 o 6 meses de usar Bosentan. Según datos y estudios preclínicos, es posible que bosentan no afecte la cantidad de esperma en los hombres. En pacientes masculinos, puede tener un efecto más prolongado sobre la fertilidad después del tratamiento con bosentan.

Interacción farmacológica

bosentan es el citocromo P450 (CYP), la isoenzima CYP3A4 y CYP2C9. Los datos in vitro también muestran la capacidad de tocar CYP2C19. Por lo tanto, las concentraciones plasmáticas de los metabolitos de estas isenzimas disminuirán cuando se usan con bosentan. Considere la capacidad de cambiar la eficacia de los fármacos metabólicos mediante estas isenzimas. Se debe ajustar el sauce al inicio del tratamiento, cambiar la dosis o suspender el uso de Bosentan.

Bosentan es metabolizado por CYP2C9 y CYP3A4. La inhibición de estas isenzimas puede aumentar la concentración de bosentan. Se estudia el impacto de los inhibidores de CYP2C9 sobre la concentración de bosentan. Se debe tener cuidado al coordinar.

fluconazol e inhibidores de las isenzimas CYP2C9 y CYP3A4

Se utiliza con fluconazol, el principal inhibidor de CYP2C9, pero en cierta medida también inhibe CYP3A4, lo que puede provocar un aumento significativo de la concentración de bosentan. No recomiendo el uso común. Por este motivo, no se recomienda compartir inhibidores de CYP3A4 (p. ej. ketoconazol, otraconazol o ritonavir) y CYP2C9 (p. ej. voriconazol) con bosentan.

ciclosporina a

Contraindicado el uso de bosentan con ciclosporina A (inhibidor de la calcineurina).

Cuando se usa en común, la concentración inferior inicial de bosentan aumentó 30 veces en comparación con el uso de bosentan solo. En estado estable, la concentración plasmática de bosentano aumentó de 3 a 4 veces en comparación con el uso único de bosentano. El mecanismo de interacción puede deberse a la inhibición de la absorción a través de la ciclosporina a través de la proteína de transporte de bosentan a las células hepáticas.

tacrolimus, sirolimus

No se ha estudiado el uso compartido de tacrolimus o sirolimus con bosentan, pero su uso con bosentan puede aumentar la concentración plasmática de bosentan cuando se extrae de la ciclosporina A. Su uso con bosentan puede reducir la concentración de tacrolimus y sirolimus. Por lo tanto, bosentan no debe usarse con sirolimus y tacrolimus. Los pacientes que necesitan coordinar estos medicamentos deben controlar de cerca los eventos adversos relacionados con la concentración sanguínea de bosentan y tacrolimus, sirolimus.

glibenclamida

El uso compartido de bosentan 125 mg x 2 veces/día durante 5 días reduce las concentraciones plasmáticas de glibenclamida (sustrato de CYP3A4) en un 40%, lo que puede reducir significativamente los efectos hipoglucemiantes. La concentración plasmática de bosentan también disminuyó en un 29%. Además, se ha observado un aumento de la frecuencia de la enzima aminotransferasa en pacientes que utilizan la combinación de estos dos fármacos. Tanto la glibenclamida como el bosentán inhiben el bombeo de sales biliares, lo que puede explicar el mecanismo que aumenta las aminotransferasas. No utilices esta combinación. No hay datos de interacción entre medicamentos: medicamentos con otras sulfonilureas.

rifampicina

En una investigación realizada en 9 personas sanas que usaron bosentan durante 7 días a una dosis de 125 mg dos veces al día con rifampicina, la sustancia tiene la capacidad de tocar CYP2C9 y CYP3A4, la concentración plasmática de bosentan disminuye un 58% y, en algunos casos, puede reducirse hasta casi un 90%. Por tanto, el efecto de bosentan se reduce significativamente cuando se utiliza con rifampicina.

No existe ninguna recomendación para usar rifampicina con bosentan. Falta de datos sobre otras sustancias inductoras de CYP3A4, como carbamazepina, fenobarbital, fenitoína y san. John, pero el uso común puede reducir la concentración de bosentan y puede conducir a una reducción del efecto clínico.

lopinavir + ritonavir (y otros inhibidores de la proteasa aumentan el efecto del ritonavir)

Úselo con Bosentan 125 mg 2 veces/día y Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 veces/día durante 9,5 días en un voluntario sano para la primera concentración inferior de Bosentan 48 veces mayor que usando Bosentan solo. El día 9, la concentración plasmática de bosentan es aproximadamente 5 veces mayor que cuando se usa bosentan solo. La inhibición de la absorción de ritonavir a través del canal de transporte de proteínas a las células hepáticas y CYP3A4 reduce el aclaramiento de bosentan, casi todos interactúan. Cuando se usa con Lopinavir + Ritonavir u otros inhibidores de la proteasa que aumentan el efecto de ritonavir, controle la tolerancia al bosentan del paciente.

Después del uso con Bosentan durante 9,5 días, la concentración de Lopinavir disminuyó en un 14% y Ritonavir disminuyó en un 17%. Sin embargo, es posible que Bosentan no haya alcanzado completamente el nivel de contacto y, por lo tanto, la concentración de inhibidores de proteasa puede continuar disminuyendo. Seguimiento recomendado del tratamiento del VIH. El mismo efecto puede ocurrir cuando se usan otros inhibidores de proteasa.

Otros medicamentos contra el retrovirus

Por lo tanto, la falta de datos no constituye una recomendación para otros medicamentos contra el retrovirus. Debido a la toxicidad hepática de Nevirapin, además del envenenamiento hepático de Bosentan, no se recomienda utilizar esta combinación.

Anticonceptivos hormonales

El uso compartido de 125 mg de bosentan x 2 veces/día durante 7 días con 1 dosis de anticonceptivos orales que contienen 1 mg + etinilestradiol 35 mcg reduce el AUC de noretisterón en un 14% y etinilestradiol en un 31%. Dependiendo del individuo, la concentración puede disminuir entre un 56% y un 66%. Por lo tanto, los métodos anticonceptivos hormonales con todas las líneas utilizadas (oral, inyección, subcutánea o trasplante), no se consideran anticonceptivos seguros.

warfarina

El uso con bosentan 500 mg dos veces al día durante 6 días reduce la concentración plasmática de S-warfarina (el sustrato de CYP2C9) en un 29% y R-warfarina (el sustrato de CYP3A4) en un 38%. El uso común de bosentan y warfarina clínicamente en pacientes con hipertensión pulmonar no muestra cambios en el índice de normalización internacional (INR) ni en la dosis de warfarina. Además, la frecuencia de cambio de dosis de warfarina depende del Inr o de los mismos efectos secundarios entre el grupo que usa bosentan-warfarina y el grupo que usa warfarina-placebo. No es necesario ajustar la dosis de warfarina y anticoagulantes orales cuando se utiliza bosentan, pero se recomienda controlar estrechamente el Inr, especialmente al iniciar el tratamiento o aumentar la dosis de bosentan.

Simvastatina

Se usa con bosentan 125 mg 2 veces/día durante 5 días para hacer que la concentración de simvastatina (sustrato de CYP3A4) disminuya en un 34 % y sus metabolitos B-hidroxi activos disminuyan en un 46 %. Las concentraciones plasmáticas de bosentan no se reducen cuando se usa con simvastatina. Controle los niveles de colesterol y considere ajustar la dosis.

ketoconazol

Use bosentan 62,5 mg 2 veces/día durante 6 días con ketoconazol, inhibidor de CYP3A4, aumentando la concentración de bosentano a aproximadamente 2 veces. No es necesario ajustar la dosis de bosentan. Aunque no se muestra en la investigación de Vivo, la concentración de bosentan puede aumentar de la misma manera cuando se usa con otros inhibidores de CYP3A4 (por ejemplo: itraconazol, ritonavir). Sin embargo, cuando se combina con inhibidores de CYP3A4, los pacientes con menos enzima CYP2C9 tienen un mayor riesgo de aumentar la concentración de bosentan y el riesgo de efectos secundarios también es mayor.

EPPROSTENOL

Cuando se combina EPROSTENOL con bosentan en dosis única o múltiple, la CMAX y el AUC de bosentan son similares en pacientes con transmisión continua o no de EproStenol.

Sildenafilo

Úselo con Bosentan 125 mg 2 veces/día (estado estable) con Sildenafil 80 mg x 3 veces/día (estado estable) dentro de 6 días en voluntarios sanos que muestran una reducción del AUC de Sildenafil en un 63% y una reducción del AUC de Bosentan en un 50%. Precauciones cuando se usan juntos.

digoxina