Ravenell-62.5 Davipharm médicament pour l'hypertension pulmonaire de Tien Phat (4 ampoules x 14 comprimés)

Le bosentan est également indiqué pour réduire le nombre de nouvelles plaies aux doigts/pieds chez les patients présentant une raideur et des ulcères ulcéreux des doigts/jambes.

Pharmacologique

Groupe pharmacologique : autres médicaments anti-hypertension

Code ATC : C02K x01

Le bosentan est un réserve à double LED qui a une affinité sur les récepteurs de l'endothéline A et B (ETA et ETB). Le bosentan réduit la résistance des vaisseaux sanguins pulmonaires et de l'ensemble du corps, entraînant une augmentation de la fréquence cardiaque sans augmenter la fréquence cardiaque. La neuroscience de l'endothéline-1 (ET-1) est l'une des substances de contraction vasculaire puissantes qui peuvent favoriser l'athérosclérose, la prolifération cellulaire, l'hypertrophie, la restructuration cardiaque et l'inflammation. Effets intermédiaires de l'endothéline qui lie les récepteurs ETA et ETB situés dans les cellules musculaires de l'endothélium et des vaisseaux sanguins. La concentration d'ET-1 dans les tissus et le plasma augmente dans certaines maladies cardiovasculaires et maladies du tissu conjonctif, notamment l'hypertension pulmonaire, la sclérose, l'insuffisance cardiaque aiguë et chronique, l'ischémie myocardique, l'hypertension systémique et l'athérosclérose, montrant le rôle pathologique de l'ET-1 dans ces maladies.

Dans l'hypertension pulmonaire et l'insuffisance cardiaque, lorsqu'il n'y a pas d'endothéline de réinstallation antagoniste, la concentration d'ET-1 augmente étroitement avec la gravité et le pronostic de ces maladies.

Le bosentan entre en compétition avec l'ET-1 et d'autres peptides ET pour se connecter aux récepteurs ETA et ETB. L'agence pour les récepteurs ETA (k = 4,1 - 43 nanomoles) est légèrement supérieure à celle des récepteurs ETB (k = 38 - 730 nanomoles). Le bosentan est spécialisé dans les récepteurs ET et ne se lie pas à d'autres récepteurs.

Pharmacocinétique dynamique

La pharmacocinétique du bosentan fait principalement l'objet de recherches sur des personnes en bonne santé. Les données cliniques sont limitées et montrent que la concentration de bosentan chez les patients adultes présentant une pression artérielle pulmonaire est environ 2 fois supérieure à celle des personnes en bonne santé.

Chez les personnes en bonne santé, la pharmacocinétique du Bosentan dépend de la dose et du temps.

Le temps de semi-vente et le volume de distribution diminuent lorsque la dose intraveineuse augmente et augmente avec le temps. Après administration orale, l'exposition du corps est proportionnelle à la dose allant jusqu'à 500 mg. À des doses plus élevées, la CMAX et l'ASC sont moins proportionnelles à la dose.

Absorber

Chez les personnes en bonne santé, absolument biodisponible à environ 50 % et non affecté par la nourriture. La concentration plasmatique maximale est atteinte après environ 3 à 5 heures.

Distribution

Le bosentan se lie en grande partie (> 98 %) aux protéines plasmatiques, principalement à l'albumine. Le bosentan ne pénètre pas dans les globules rouges. Le volume de distribution (VSS) est d'environ 18 litres après une injection intraveineuse d'une dose de 250 mg.

Métabolisme et élimination

Après une injection intraveineuse d'une dose de 250 mg, la clairance est de 8,2 l/h. Le délai de première vente est de 5,4 heures.

Après une utilisation multidose, la concentration plasmatique de Bosentan diminue progressivement jusqu'à 50 à 65 % par rapport à une utilisation à dose unique. Cette réduction peut être due au contact automatique de l'enzyme métabolique dans le foie. État stable atteint après 3 à 5 jours.

Le bosentan est éliminé par la bile après avoir été métabolisé dans le foie par les isenzymes CYP450, CYP2C9 et CYP3A4. Moins de 3% de la dose, sauf pour l'urine.

Le bosentan possède 3 métabolites et un seul d'entre eux a une activité pharmacologique. Ce métabolite est éliminé principalement sans conversation. Chez les patients adultes, la quantité de métabolites est plus active que chez les personnes en bonne santé. Chez les patients présentant des signes et une présence de cholestase, la quantité de métabolites actifs peut augmenter.

Le bosentan est l'induction du CYP2CH et du CYP3A4 ainsi que des formes du CYP2C19 et de la P-glycoprotéine. In vitro, le bosentan inhibe la sécrétion de miel dans les cellules hépatiques.

Les données in vitro montrent que le Bosentan n'a aucun effet inhibiteur avec les isoenzymes testées (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Par conséquent, le Bosentan n’augmente pas la concentration plasmatique des médicaments métaboliques par ces isenzymes.

pharmacocinétique sur des sujets particuliers

Patients souffrant d'insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh a), il n'y a aucun changement pharmacocinétique. L'ASC
dans un état stable du Bosentan est 9 % plus élevée et l'ASC des métabolites est active
supérieure à 33 % chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère par rapport aux patients en bonne santé.

Il n'existe aucune étude pharmacocinétique chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C). Le bosentan est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique moyenne ou sévère (Child-Pugh B/C).

Patients souffrant d'insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (clairance de la créatinine 15 - 30 ml/min),
la concentration de bosentan a diminué d'environ 10 %. La concentration plasmatique métabolique du bosentan augmente environ 2 fois chez les patients présentant une insuffisance rénale par rapport à une fonction rénale normale.

Aucun ajustement posologique chez les patients présentant une insuffisance rénale. Il n’existe aucune expérience clinique spécialisée chez les patients présentant une hémolyse. En raison de ses propriétés physiques et chimiques et de sa cohésion protéique élevée, le bosentan ne peut pas être retiré de la méthode de dialyse.

Prudence lors de l'utilisation

n'a pas établi l'efficacité du bosentan chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire sévère. Il est recommandé de changer par d'autres traitements lorsque la maladie est sévère (par exemple l'époprosténol) si l'état clinique s'aggrave.

L'évaluation des bénéfices/risques du Bosentan est incomplète avec l'identification des patients selon le tableau de classification de l'OMS évaluant la fonction pulmonaire en cas d'augmentation de la pression artérielle pulmonaire.

Ne doit être traité par le bosentan que si la pression artérielle systolique est supérieure à 85 mmHg.

Le bosentan n'a pas montré d'effet sur la guérison des doigts existants.

Fonction hépatique

L'augmentation des aminotransférases hépatiques, par exemple AST, ALT due au Bosentan, dépend de la dose. Les enzymes hépatiques changent au cours des 26 premières semaines de traitement, mais peuvent également survenir plus tard. L'augmentation des enzymes hépatiques peut être due à des inhibiteurs de compétition pour éliminer les sels biliaires des cellules hépatiques, mais elle peut également être due à d'autres mécanismes inconnus et conduire à une insuffisance hépatique. L'accumulation de bosentan dans les cellules hépatiques entraîne une nécrose hépatique grave ou ne peut exclure la possibilité d'une autre immunité physiologique. Le risque d'insuffisance hépatique peut être augmenté lors de l'utilisation d'inhibiteurs des sels biliaires, par exemple, la rifampicine, le glibenclamid et la cyclosporine A sont utilisés simultanément avec le bosentan, mais les données sont limitées.

Test du taux d'aminotransférases hépatiques avant de commencer le traitement et mensuellement pendant le traitement par Bosentan. De plus, la concentration d'aminotransférase doit être vérifiée pendant 2 semaines après avoir augmenté la dose.

recommandations dans le cas de l'AST/ALT

L'AST/ALT augmente de 3 à 5 fois la limite normale des recommandations de traitement et de la surveillance.

Pour être sûr, le deuxième test hépatique doit être effectué ; S'il est ferme, en fonction de la réponse de chaque poisson, on décide de l'utilisation du Bosentan, on peut réduire la dose ou arrêter le bosentan.

Continuez à surveiller la concentration d'aminotransférase au moins toutes les 2 semaines. Si la concentration d'aminotransférase revient au niveau d'avant le traitement, envisagez de continuer ou de réutiliser le Bosentan.

 AST/ALT augmente de 5 à 8 fois la limite normale

Pour être sûr, le deuxième test hépatique doit être effectué ; Si c'est sûr, il est conseillé d'arrêter le traitement et de surveiller la concentration d'aminotransférase au moins toutes les 2 semaines. Si la concentration d'aminotransférase revient au niveau d'avant le traitement, envisagez de continuer ou de réutiliser le Bosentan.

 AST/ALT augmente au-dessus de 8 limites normales

Il convient d'arrêter le traitement et de ne plus envisager d'utiliser le Bosentan.

En cas de symptômes cliniques d'atteinte hépatique, tels que nausées, vomissements, fièvre, douleurs abdominales, jaunisse, coma ou fatigue anormale, symptômes tels que grippe (douleurs articulaires, douleurs musculaires, fièvre), il faut arrêter le traitement et ne pas envisager d'utiliser à nouveau le Bosentan.

Traitement par Bosentan

Le traitement par Bosentan n'est envisagé que si les bénéfices du traitement par Bosentan sont supérieurs au risque et lorsque la concentration hépatique en aminotransférases est dans la fourchette de prix de
avant le traitement. Il est nécessaire de consulter le spécialiste du foie. L'utilisation des réutilisations de Bosentan doit respecter la dose recommandée en termes de posologie et d'utilisation.

Concentration d'HAIMOGLOBINE

Le traitement par Bosentan est associé à une réduction de la concentration d'hémoglobine auxiliaire
. Dans l'étude de référence Placebo, la réduction de la concentration d'hémoglobine due au bosentan ne progresse pas et se stabilise 4 à 12 semaines après le traitement. Les taux d'HAIMOGLOBINE doivent être vérifiés avant le début du traitement, chaque mois pendant les 4 premiers mois de traitement,
et tous les 3 mois par la suite. S'il y a une réduction significative des taux d'hémoglobine, évaluez et vérifiez plus attentivement pour en connaître les causes et la nécessité d'un traitement spécialisé. Le cas d'anémie doit être perfusé.

Veines pulmonaires

Le cas des poumons a été rapporté avec les vasodilatateurs (principalement la prostacycline) lorsqu'ils sont utilisés chez des patients présentant des veines pulmonaires. Par conséquent, si des signes d'œdème pulmonaire apparaissent lors du traitement par Bosentan chez des patients atteints d'HTAP, il convient d'envisager la possibilité qu'ils soient associés aux veines pulmonaires. Des cas de troubles pulmonaires ont été rapportés chez des patients traités par Bosentan lorsque l'on diagnostique chez le patient une suspicion d'embolie pulmonaire.

Patients souffrant d'hypertension artérielle pulmonaire et d'insuffisance ventriculaire gauche

Il n'existe aucune recherche spécialisée chez les patients présentant une pression pulmonaire augmentée et qui souffrent en même temps d'insuffisance ventriculaire gauche. Il est recommandé aux patients de surveiller les signes de rétention épidémique (par exemple, prise de poids), surtout si l'anneau souffre d'une déficience grave. Si ce cas se produit, il est recommandé d'utiliser des diurétiques ou d'augmenter la dose de diurétique utilisée. Envisager d'utiliser des diurétiques chez les patients présentant des signes de conservation avant de commencer le traitement par Bosentan.

Patients souffrant d'hypertension pulmonaire et d'infection par le VIH

L'expérience en recherche clinique est limitée lors de l'utilisation du Bosentan chez les patients atteints d'HTAP en association avec une infection par le VIH, traités avec des médicaments anti-rétrovirus Retrovirus. La recherche de l'interaction médicamenteuse entre le bosentan et le lopinavir + ritonavir dans un groupe sain montre que la concentration plasmatique du bosentane augmente, la concentration maximale étant atteinte après les 4 premiers jours de traitement. Au début du traitement par Bosentan chez les patients, les inhibiteurs de protéase doivent surveiller étroitement la tolérance du patient au Bosentan dès le début du traitement, le risque d'hypotension et les tests de la fonction hépatique.

Il n'est pas possible d'exclure le risque de toxicité hépatique à long terme et d'augmentation des événements indésirables hématologiques lorsque le Bosentan est utilisé avec des antiacides. En raison de la capacité d'interaction liée à l'effet tactile du CYP450 du Bosentan, cela peut affecter l'efficacité des médicaments anti-rétrovirus rétrovirus, donc une surveillance étroite chez les patients infectés par le VIH.

Pression pulmonaire secondaire causée par une maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC)

Avertissements condemory

Ravenell-62.5 contient de l'huile de ricin qui peut provoquer des douleurs abdominales, de la diarrhée, des nausées et des vomissements.

À garder hors de portée des enfants.

Effet des médicaments sur la conduite automobile et l'utilisation de machines

Il n'existe aucune recherche spécialisée sur l'impact du Bosentan sur la conduite automobile et l'utilisation de machines. Cependant, le bosentan peut abaisser la tension artérielle, provoquer des étourdissements ou des symptômes d'évanouissement, ce qui peut affecter la capacité à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Utiliser des médicaments pour les femmes pendant la grossesse et l'allaitement

Grossesse

La recherche animale montre une toxicité sur la reproduction (tératogène, poison embryonnaire). Il n’existe pas de données fiables sur l’utilisation du Bosentan chez la femme enceinte. Le risque pour les personnes est encore inconnu. Bosentan contre-indiqué pour les femmes enceintes.

Les femmes sont susceptibles d'être enceintes

Le bosentan peut perdre l'effet contraceptif des contraceptifs hormonaux, et ainsi entraîner un risque d'augmentation de la pression pulmonaire pendant la grossesse ainsi qu'une tératogénicité (observée chez les animaux).

Ne commencez pas le traitement par Bosentan chez les femmes susceptibles de tomber enceintes à moins qu'elles n'utilisent une méthode de contraception sûre et que les résultats des tests montrent qu'elles n'étaient pas enceintes avant le traitement.

Les contraceptifs hormonaux ne peuvent pas être la seule méthode contraceptive pendant le traitement par Bosentan.

Des tests de grossesse mensuels doivent être effectués pendant le traitement en début de grossesse.

Période d'allaitement

Il n'est pas clair si le Bosentan passera ou non dans le lait maternel. Ne recommande pas l'utilisation aux femmes qui allaitent.

reproduction

La recherche animale montre que le médicament a un impact sur les testicules. Lors de l'étude des effets du Bosentan sur la fonction testiculaire chez les patients atteints d'HTAP, 8 patients sur 24 présentent une réduction de 42 % de la concentration en spermatozoïdes par rapport au niveau de base après 3 ou 6 mois d'utilisation du Bosentan. Sur la base d'études et de données précliniques, le bosentan pourrait ne pas affecter la quantité de spermatozoïdes chez les hommes. Chez les patients de sexe masculin, peut avoir un effet plus long sur la fertilité après un traitement par Bosentan.

Interaction médicamenteuse

le bosentan est le cytochrome P450 (CYP), l'isoenzyme CYP3A4 et le CYP2C9. Les données in vitro montrent également la capacité de toucher le CYP2C19. Par conséquent, les concentrations plasmatiques des métabolites de ces isenzymes diminueront lorsqu’elles sont utilisées avec le bosentan. Considérez la capacité de ces isenzymes à modifier l'efficacité des médicaments métaboliques. Le saule doit être ajusté au début du traitement, modifier la dose ou arrêter d'utiliser le Bosentan.

Le bosentan est métabolisé par le CYP2C9 et le CYP3A4. L'inhibition de ces isenzymes peut augmenter la concentration de Bosentan. L'impact des inhibiteurs du CYP2C9 sur la concentration de Bosentan est étudié. Il faut être prudent lors de la coordination.

fluconazole et inhibiteurs de l'isenzyme CYP2C9 et CYP3A4

Utilisé avec le fluconazole, le principal inhibiteur du CYP2C9, mais inhibe également dans une certaine mesure le CYP3A4, ce qui peut entraîner une augmentation significative de la concentration de Bosentan. Ne recommande pas une utilisation courante. Pour cette raison, le partage des inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple kétoconazole, otraconazole ou ritonavir) et du CYP2C9 (par exemple voriconazole) avec le Bosentan n'est pas recommandé.

cyclosporine a

L'utilisation du bosentan avec la cyclosporine A (inhibiteur de la calcineurine) est contre-indiquée.

Lorsqu'il est utilisé en commun, la concentration inférieure initiale de Bosentan a augmenté de 30 fois par rapport à l'utilisation de bosentan unique. À l'état stable, la concentration plasmatique du bosentane a augmenté de 3 à 4 fois par rapport à l'utilisation unique du bosentan. Le mécanisme d'interaction pourrait être dû à l'inhibition de l'absorption par l'intermédiaire de la protéine de transport du bosentan dans les cellules hépatiques par la ciclosporine.

tacrolimus, syrolimus

L'utilisation partagée du Tacrolimus ou du Sirolimus avec le Bosentan n'a pas été étudiée, mais l'utilisation avec le Bosentan peut augmenter la concentration plasmatique du Bosentan lorsqu'il est extrait de la cyclosporine A. L'utilisation avec le Bosentan peut réduire la concentration du Tacrolimus et du Sirolimus. Par conséquent, le bosentan ne doit pas être utilisé avec le syrolimus et le tacrolimus. Les patients qui doivent coordonner ces médicaments doivent surveiller de près les événements indésirables liés à la concentration sanguine de Bosentan et de Tacrolimus, Sirolimus.

glibenclamide

L'utilisation partagée de bosentan 125 mg x 2 fois/jour pendant 5 jours réduit les concentrations plasmatiques de glibenclamide (substrat du CYP3A4) de 40 %, ce qui peut réduire significativement les effets hypoglycémiques. La concentration plasmatique du bosentan a également diminué de 29 %. De plus, une augmentation de la fréquence d’augmentation de l’enzyme aminotransférase a été observée chez les patients utilisant l’association de ces deux médicaments. Le glibenclamide et le bosentan inhibent tous deux la pompe des sels biliaires, ce qui peut expliquer le mécanisme qui augmente l'aminotransférase. N'utilisez pas cette combinaison. Il n'existe pas de données interactives sur les médicaments - médicaments avec d'autres sulfonylures.

rifampicine

Recherche menée auprès de 9 personnes en bonne santé utilisant du Bosentan pendant 7 jours à une dose de 125 mg deux fois par jour avec de la rifampicine, la substance a la capacité de toucher le CYP2C9 et le CYP3A4, la concentration plasmatique du Bosentan diminue de 58 % et, dans certains cas, peut être réduite à près de 90 %. Par conséquent, l'effet du Bosentan est considérablement réduit lorsqu'il est utilisé avec la rifampicine.

Il n'y a aucune recommandation d'utiliser la rifampicine avec le bosentan. Le manque de données sur d'autres substances inductrices du CYP3A4, telles que la carbamazépine, le phénobarbital, la phénytoïne et le st. John, mais son utilisation courante peut réduire la concentration de Bosentan et conduire à une réduction des effets cliniques.

lopinavir + ritonavir (et d'autres inhibiteurs de protéase augmentent l'effet du ritonavir)

Utiliser avec Bosentan 125 mg 2 fois/jour et Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 fois/jour pendant 9,5 jours chez un volontaire sain pour une première concentration inférieure de Bosentan 48 fois supérieure à celle de l'utilisation du Bosentan seul. Au 9, la concentration plasmatique du bosentan est environ 5 fois supérieure à celle du bosentan seul. L'inhibition de l'absorption du Ritonavir par le canal du transport des protéines dans les cellules hépatiques et le CYP3A4 réduisent la clairance du Bosentan, presque tous interagissent. Lorsqu'il est utilisé avec Lopinavir + Ritonavir, ou d'autres inhibiteurs de protéase qui augmentent l'effet du ritonavir, surveiller la tolérance au bosentan du patient.

Après une utilisation avec Bosentan pendant 9,5 jours, la concentration de Lopinavir a diminué de 14 % et celle de Ritonavir de 17 %. Cependant, il se peut que le Bosentan n'ait pas atteint complètement le niveau de toucher et la concentration des inhibiteurs de protéase peut donc continuer à diminuer. Surveillance recommandée du traitement du VIH. Le même effet peut se produire lors de l'utilisation d'autres inhibiteurs de protéase.

Autres médicaments anti-rétrovirus

Le manque de données ne constitue donc pas une recommandation pour les autres médicaments anti-rétrovirus. En raison de la toxicité hépatique de la névirapine et de l'empoisonnement hépatique du bosentan, il n'est pas recommandé d'utiliser cette association.

Contraceptifs hormonaux

L'utilisation partagée de 125 mg de bosentan x 2 fois/jour pendant 7 jours avec 1 dose de contraceptifs oraux contenant 1 mg + éthinylestradiol 35 mcg réduit l'ASC du noréthistéron 14 % et de l'éthinylestradiol 31 %. Selon les individus, la concentration peut diminuer de 56 % et 66 %. Par conséquent, les méthodes de contraception hormonale, quelles que soient les lignes utilisées (orale, injection, sous-cutanée ou greffe), ne sont pas considérées comme une contraception sûre.

warfarine

L'utilisation avec Bosentan 500 mg deux fois par jour pendant 6 jours réduit la concentration plasmatique de S-warfarine (le substrat du CYP2C9) de 29 % et de R-Warfarine (le substrat du CYP3A4) de 38 %. L'utilisation clinique courante du bosentan et de la warfarine chez les patients souffrant d'hypertension pulmonaire ne montre pas de changements dans l'indice de normalisation international (INR) ou dans la dose de warfarine. De plus, la fréquence de modification des doses de warfarine dépend de l'Inr ou des mêmes effets secondaires entre le groupe utilisant bosentan-warfarine et le groupe warfarine-placeboo. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de warfarine et d'anticoagulants oraux lors de l'utilisation du Bosentan, mais il est recommandé de surveiller étroitement l'Inr, en particulier au début du traitement ou d'augmenter la dose de Bosentan.

Simvastatine

Utilisé avec Bosentan 125 mg 2 fois/jour pendant 5 jours pour réduire la concentration de simvastatine (substrat du CYP3A4) de 34 % et ses métabolites actifs B-Hydroxy de 46 %. Les concentrations plasmatiques du bosentan ne sont pas réduites lorsqu'il est utilisé avec la simvastatine. Surveillez votre taux de cholestérol et envisagez d’ajuster la dose.

kétoconazole

Utilisez Bosentan 62,5 mg 2 fois/jour pendant 6 jours avec le kétoconazole, inhibiteur du CYP3A4, en augmentant la concentration de bosentane jusqu'à environ 2 fois. Il n'est pas nécessaire d'ajuster la dose de Bosentan. Bien que cela ne soit pas démontré dans les recherches Vivo, la concentration de Bosentan peut augmenter de la même manière lorsqu'il est utilisé avec d'autres inhibiteurs du CYP3A4 (par exemple : Itraconazole, Ritonavir). Cependant, lorsqu'ils sont associés à des inhibiteurs du CYP3A4, les patients présentant moins d'enzyme CYP2C9 courent un risque plus élevé d'augmentation de la concentration de Bosentan et le risque d'effets secondaires est également plus élevé.

EPPROSTENOL

Lors de l'association d'EPPROSTENOL avec du bosentan à dose unique ou multiple, la CMAX et l'ASC du bosentan sont similaires chez les patients présentant une transmission continue ou non d'EproStenol.

Sildénafil

Utiliser avec Bosentan 125 mg 2 fois/jour (état stable) avec Sildénafil 80 mg x 3 fois/jour (état stable) dans les 6 jours chez des volontaires sains montrant une réduction de l'ASC du Sildénafil de 63 % et une réduction de l'ASC du Bosentan de 50 %. Précautions lorsqu'ils sont utilisés ensemble.

digoxine