Ravenell-62.5 Obat Davipharm untuk hipertensi paru Tien Phat (4 lepuh x 14 tablet)

Bosentan juga diindikasikan untuk mengurangi jumlah luka baru pada jari/kaki pada pasien dengan kekakuan dan ulkus jari/kaki yang kaku.

Farmakologis

Kelompok Farmakologis: obat anti-hipertensi lainnya

Kode ATC: C02K x01

Bosentan merupakan reservoir berganda yang memiliki afinitas pada reseptor endotelin A dan B (ETA dan ETB). Bosentan mengurangi resistensi pembuluh darah paru dan seluruh tubuh menyebabkan peningkatan denyut jantung tanpa meningkatkan denyut jantung. Ilmu saraf endothelin-1 (ET-1) adalah salah satu zat kontraksi pembuluh darah yang kuat yang dapat meningkatkan aterosklerosis, proliferasi sel, hipertrofi dan restrukturisasi jantung, serta peradangan. Efek antara oleh ikatan Endothelin pada reseptor ETA dan ETB yang terletak pada sel otot endotel dan pembuluh darah. Konsentrasi ET-1 dalam jaringan dan plasma meningkat pada beberapa penyakit kardiovaskular dan penyakit jaringan ikat, termasuk hipertensi pulmonal, sklerosis, gagal jantung akut dan kronis, iskemia miokard, hipertensi sistemik dan aterosklerosis, menunjukkan peran patologis ET-1 pada penyakit ini.

Pada hipertensi pulmonal dan gagal jantung, ketika tidak ada resettlin endotelin yang bersifat antagonis, konsentrasi ET-1 meningkat seiring dengan tingkat keparahan dan prognosis penyakit ini.

Bosentan bersaing dengan ET-1 dan peptida ET lainnya dalam berhubungan dengan reseptor ETA dan ETB. Badan reseptor ETA (k=4,1 – 43 nanomol) sedikit lebih tinggi dibandingkan reseptor ETB (k=38 – 730 nanomol). Bosentan dikhususkan pada reseptor ET dan tidak berikatan dengan reseptor lain.

Farmakokinetik dinamis

Farmakokinetik bosentan terutama diteliti pada orang sehat. Data klinis terbatas menunjukkan bahwa konsentrasi Bosentan pada pasien dewasa dengan tekanan arteri pulmonal sekitar 2 kali lebih tinggi dibandingkan orang sehat.

Pada orang sehat, farmakokinetik Bosentan bergantung pada dosis dan waktu.

Waktu semi-penjualan dan volume distribusi menurun seiring dengan meningkatnya dosis intravena dan meningkat seiring waktu. Setelah oral, paparan tubuh sebanding dengan dosis hingga 500 mg. Pada dosis yang lebih tinggi, CMAX dan AUC kurang sebanding dengan dosisnya.

Menyerap

Pada orang sehat, bioavailable secara mutlak sekitar 50% dan tidak terpengaruh oleh makanan. Konsentrasi plasma maksimum dicapai setelah sekitar 3-5 jam.

Distribusi

Bosentan banyak berikatan (>98%) dengan protein plasma, terutama albumin. Bosentan tidak menembus sel darah merah. Volume distribusi (VSS) sekitar 18 liter setelah injeksi intravena dosis 250 mg.

Metabolisme dan eliminasi

Setelah injeksi intravena dengan dosis 250 mg, bersihannya adalah 8,2 l/jam. Waktu penjualan akhir pertama adalah 5,4 jam.

Setelah penggunaan multidosis, konsentrasi plasma Bosentan secara bertahap menurun hingga 50-65% dibandingkan dengan penggunaan dosis tunggal. Penurunan ini mungkin disebabkan oleh sentuhan otomatis enzim metabolisme di hati. Keadaan stabil dicapai setelah 3-5 hari.

Bosentan dihilangkan melalui empedu setelah dimetabolisme di hati oleh isenzim CYP450, CYP2C9 dan CYP3A4. Kurang dari 3% dari takaran dosis kecuali urin.

Bosentan memiliki 3 metabolit dan hanya satu yang memiliki aktivitas farmakologi. Metabolit ini dieliminasi terutama tanpa percakapan. Pada pasien dewasa, jumlah metabolitnya lebih aktif dibandingkan pada orang sehat. Pada pasien dengan bukti dan adanya kolestasis, jumlah metabolit dengan aktivitas dapat meningkat.

Bosentan merupakan induksi CYP2CH dan CYP3A4 serta bentuk CYP2C19 dan P-Glikoprotein. Secara in vitro, bosentan menghambat sekresi madu di sel hati.

Data in vitro menunjukkan bahwa Bosentan tidak memiliki efek penghambatan dengan pengujian isoenzim (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Oleh karena itu, Bosentan tidak meningkatkan konsentrasi plasma obat metabolik melalui isenzim ini.

farmakokinetik pada subjek khusus

Pasien dengan gagal hati

Pada pasien dengan gagal hati ringan (Child-Pugh a), tidak ada perubahan farmakokinetik. AUC
dalam keadaan stabil Bosentan adalah 9% lebih tinggi, dan AUC metabolit aktif
lebih tinggi dari 33% pada pasien dengan gagal hati ringan dibandingkan dengan pasien sehat.

Tidak ada penelitian farmakokinetik pada pasien dengan gagal hati berat (Child-Pugh C). Bosentan dikontraindikasikan untuk pasien dengan gagal hati sedang dan berat (Child-Pugh B/C).

Pasien dengan gagal ginjal

Pada pasien dengan gagal ginjal berat (klirens kreatinin 15 - 30 ml/menit),
Konsentrasi bosentan menurun sekitar 10%. Konsentrasi plasma metabolik Bosentan meningkat sekitar 2 kali lipat pada pasien dengan gangguan ginjal dibandingkan dengan fungsi ginjal normal.

Tidak ada penyesuaian dosis pada pasien dengan gangguan ginjal. Tidak ada pengalaman klinis khusus pada pasien dengan hemolisis. Berdasarkan sifat fisik dan kimia serta kohesi protein yang tinggi, Bosentan tidak dapat dihilangkan dari metode dialisis.

Perhatian saat digunakan

belum membuktikan efektivitas Bosentan pada pasien dengan hipertensi pulmonal berat. Disarankan untuk mengganti melalui pengobatan lain bila penyakitnya parah (misalnya Epoprostenol) jika kondisi klinisnya memburuk.

Penilaian manfaat/risiko Bosentan tidak lengkap dengan ID pasien menurut tabel klasifikasi WHO yang menilai fungsi paru pada peningkatan tekanan arteri pulmonal.

Sebaiknya hanya diobati dengan bosentan jika tekanan darah sistolik lebih tinggi dari 85 mmHg.

Bosentan belum menunjukkan efek dalam menyembuhkan jari yang ada.

Fungsi hati

Peningkatan aminotransferase hati, misalnya AST, ALT akibat Bosentan tergantung dosis. Enzim hati berubah dalam 26 minggu pertama pengobatan tetapi mungkin juga terjadi kemudian. Peningkatan enzim hati mungkin disebabkan oleh penghambat persaingan untuk menghilangkan garam empedu dari sel hati, namun bisa juga disebabkan oleh mekanisme lain yang tidak diketahui, dan dapat menyebabkan gagal hati. Akumulasi bosentan di sel hati menyebabkan nekrosis hati yang serius, atau tidak menutup kemungkinan adanya kekebalan fisiologis lainnya. Risiko gagal hati dapat meningkat bila menggunakan inhibitor garam empedu, misalnya Rifampisin, Glibenclamid dan Cyclosporin A digunakan bersamaan dengan Bosentan, namun datanya terbatas.

Menguji tingkat aminotransferase hati sebelum memulai pengobatan dan setiap bulan selama pengobatan dengan Bosentan. Selain itu, konsentrasi aminotransferase harus diperiksa selama 2 minggu setelah peningkatan dosis.

rekomendasi dalam kasus AST/ALT

AST/ALT meningkat 3-5 kali lipat dari batas normal berdasarkan rekomendasi pengobatan dan pemantauan.

Untuk memastikannya, tes hati yang kedua harus dilakukan; Jika sudah tegas, berdasarkan respon masing-masing ikan yang memutuskan penggunaan Bosentan, dapat mengurangi dosis atau menghentikan bosentan.

Terus pantau konsentrasi aminotransferase setidaknya setiap 2 minggu. Jika konsentrasi aminotransferase kembali ke tingkat sebelum pengobatan, pertimbangkan untuk melanjutkan atau menggunakan kembali Bosentan.

AST/ALT meningkat dari 5 menjadi 8 kali batas normal pada

Untuk memastikannya, tes hati yang kedua harus dilakukan; Jika sudah pasti, disarankan untuk menghentikan pengobatan dan memantau konsentrasi aminotransferase minimal 2 minggu sekali. Jika konsentrasi aminotransferase kembali ke tingkat sebelum pengobatan, pertimbangkan untuk melanjutkan atau menggunakan kembali Bosentan.

AST/ALT meningkat melebihi 8 batas normal pada

Sebaiknya hentikan pengobatan dan jangan pertimbangkan untuk menggunakan Bosentan lagi.

Jika terjadi gejala klinis kerusakan hati, seperti mual, muntah, demam, sakit perut, penyakit kuning, koma atau kelelahan yang tidak normal, gejala seperti flu (nyeri sendi, nyeri otot, demam), harus menghentikan pengobatan dan jangan mempertimbangkan untuk menggunakan Bosentan lagi.

Pengobatan dengan Bosentan

Pengobatan dengan Bosentan hanya dipertimbangkan jika manfaat pengobatan dengan Bosentan lebih besar dibandingkan risikonya dan ketika konsentrasi aminotransferase hati berada dalam kisaran harga
sebelum pengobatan. Penting untuk berkonsultasi dengan spesialis hati. Penggunaan Bosentan yang digunakan kembali harus mengikuti takaran dan dosis yang dianjurkan.

Konsentrasi HAIMOGLOBIN

Pengobatan dengan Bosentan dikaitkan dengan penurunan konsentrasi hemoglobin tambahan
. Dalam referensi penelitian Placebo, penurunan konsentrasi hemoglobin akibat
bosentan tidak berkembang dan stabil setelah 4-12 minggu setelah pengobatan. Kadar HAIMOGLOBIN harus diperiksa sebelum memulai pengobatan, setiap bulan dalam 4 bulan pertama pengobatan,
dan setiap 3 bulan setelahnya. Jika terjadi penurunan kadar hemoglobin secara signifikan, lakukan evaluasi dan pemeriksaan lebih teliti untuk mengetahui penyebab dan perlunya penanganan khusus. Kasus anemia harus diinfus.

Pembuluh darah paru

Kasus paru-paru telah dilaporkan menjadi vasodilator (terutama prostasiklin) bila digunakan pada pasien dengan vena pulmonalis. Oleh karena itu, jika muncul tanda-tanda edema paru saat diobati dengan Bosentan pada pasien PAH, pertimbangkan kemungkinan berhubungan dengan vena pulmonalis. Terdapat laporan mengenai kasus paru-paru pada pasien yang diobati dengan Bosentan ketika pasien tersebut didiagnosis dengan dugaan emboli paru.

Pasien dengan hipertensi tekanan paru dan gagal ventrikel kiri

Belum ada penelitian khusus pada pasien dengan tekanan paru meningkat dan sekaligus menderita kegagalan ventrikel kiri. Pasien disarankan untuk memantau tanda-tanda retensi epidemi (misalnya penambahan berat badan), terutama jika cincin tersebut mengalami gangguan serius. Jika ditemui kasus ini, dianjurkan untuk menggunakan diuretik atau meningkatkan dosis diuretik yang digunakan. Pertimbangkan penggunaan diuretik pada pasien dengan bukti yang disimpan sebelum memulai pengobatan dengan Bosentan.

Pasien dengan hipertensi pulmonal dan infeksi HIV

Pengalaman penelitian klinis terbatas ketika menggunakan Bosentan untuk pasien dengan PAH yang dikombinasikan dengan infeksi HIV, yang diobati dengan obat anti -Retrovirus Retrovirus. Meneliti interaksi obat antara Bosentan dan Lopinavir + Ritonavir pada kelompok sehat menunjukkan konsentrasi bosentane plasma meningkat, konsentrasi puncak mencapai setelah 4 hari pertama pengobatan. Pada awal pengobatan Bosentan pada pasien, protease inhibitor harus memantau secara ketat toleransi pasien terhadap Bosentan sejak awal pengobatan, risiko hipotensi dan tes fungsi hati.

Tidak mungkin untuk mengesampingkan risiko toksisitas hati jangka panjang dan meningkatkan efek samping hematologi bila Bosentan digunakan dengan antasida. Karena kemampuan berinteraksi terkait efek sentuhan CYP450 Bosentan, hal ini dapat mempengaruhi efektivitas obat anti -Retrovirus Retrovirus, oleh karena itu lakukan pemantauan ketat pada pasien terinfeksi HIV.

Tekanan paru sekunder yang disebabkan oleh penyakit paru obstruktif kronik (COPD)

Peringatan kondemori

Ravenell-62.5 mengandung minyak jarak yang dapat menyebabkan sakit perut, diare, mual, muntah.

Jauhkan dari jangkauan anak-anak.

Pengaruh narkoba pada mengemudi dan mengoperasikan mesin

Tidak ada penelitian khusus mengenai dampak Bosentan pada mengemudi dan mengoperasikan mesin. Namun Bosentan dapat menurunkan tekanan darah, disertai gejala pusing atau pingsan, yang dapat memengaruhi kemampuan mengemudi dan mengoperasikan mesin.

Penggunaan obat-obatan untuk wanita pada masa kehamilan dan menyusui

Kehamilan

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa toksisitas pada reproduksi (teratogenik, racun embrio). Tidak ada data yang dapat dipercaya mengenai penggunaan Bosentan untuk ibu hamil. Risiko terhadap manusia masih belum diketahui. Bosentan kontraindikasi untuk ibu hamil.

Wanita kemungkinan besar akan hamil

Bosentan dapat kehilangan efek kontrasepsi dibandingkan kontrasepsi hormonal, sehingga dapat menyebabkan risiko tekanan paru-paru yang lebih berat selama kehamilan serta teratogenisitas (yang diamati pada hewan).

Jangan memulai pengobatan Bosentan pada wanita yang kemungkinan besar akan hamil kecuali mereka menggunakan kontrasepsi yang aman dan hasil tes menunjukkan bahwa mereka tidak hamil sebelum pengobatan.

Kontrasepsi hormonal tidak dapat menjadi satu-satunya metode kontrasepsi selama pengobatan dengan Bosentan.

Tes kehamilan bulanan harus dilakukan selama perawatan untuk awal kehamilan.

Masa menyusui

Belum jelas apakah Bosentan ada dalam ASI atau tidak. Tidak disarankan digunakan untuk wanita menyusui.

reproduksi

Penelitian pada hewan menunjukkan bahwa obat tersebut berdampak pada testis. Saat mempelajari efek Bosentan pada fungsi testis pada pasien PAH, 8 dari 24 pasien menunjukkan penurunan konsentrasi sperma sebesar 42% dari tingkat dasar setelah 3 atau 6 bulan penggunaan Bosentan. Berdasarkan studi dan data praklinis, Bosentan mungkin tidak mempengaruhi jumlah sperma pada pria. Pada pasien pria, mungkin memiliki efek lebih lama pada kesuburan setelah pengobatan dengan Bosentan.

Interaksi obat

bosentan adalah Sitokrom P450 (CYP), isoenzim CYP3A4 dan CYP2C9. Data in vitro juga menunjukkan kemampuan menyentuh CYP2C19. Oleh karena itu, konsentrasi plasma metabolit isenzim ini akan menurun bila digunakan dengan bosentan. Pertimbangkan kemampuan untuk mengubah efektivitas obat metabolik melalui isenzim ini. Pohon willow harus disesuaikan pada awal pengobatan, mengubah dosis atau menghentikan penggunaan Bosentan.

Bosentan dimetabolisme oleh CYP2C9 dan CYP3A4. Penghambatan isenzim ini dapat meningkatkan konsentrasi Bosentan. Dampak inhibitor CYP2C9 pada konsentrasi Bosentan dipelajari. Harus hati-hati saat berkoordinasi.

flukonazol dan penghambat isenzim CYP2C9 dan CYP3A4

Digunakan dengan flukonazol, penghambat utama CYP2C9, tetapi sampai batas tertentu juga menghambat CYP3A4, yang dapat menyebabkan peningkatan konsentrasi Bosentan secara signifikan. Jangan rekomendasikan penggunaan umum. Oleh karena itu, penggunaan bersama inhibitor CYP3A4 (misalnya ketoconazole, otraconazole atau ritonavir) dan CYP2C9 (misalnya Voriconazol) dengan Bosentan tidak dianjurkan.

siklosporin a

Kontraindikasi penggunaan bosentan dengan siklosporin A (penghambat kalsineurin).

Bila digunakan secara umum, konsentrasi awal Bosentan meningkat 30 kali lipat dibandingkan dengan penggunaan bosentan tunggal. Dalam keadaan stabil, konsentrasi bosentane plasma meningkat 3-4 kali lipat dibandingkan penggunaan bosentan tunggal. Mekanisme interaksi tersebut kemungkinan disebabkan oleh terhambatnya penyerapan melalui perantara protein transpor bosentan ke dalam sel hati oleh siklosporin.

tacrolimus, syrolimus

Penggunaan bersama Tacrolimus atau Sirolimus dengan Bosentan belum diteliti, namun digunakan dengan Bosentan dapat meningkatkan konsentrasi plasma Bosentan ketika diekstraksi dari siklosporin A. Digunakan dengan Bosentan dapat mengurangi konsentrasi Tacrolimus dan Sirolimus. Oleh karena itu, bosentan sebaiknya tidak digunakan bersama syrolimus dan tacrolimus. Pasien yang perlu mengoordinasikan obat ini harus memantau dengan cermat efek samping yang terkait dengan konsentrasi Bosentan dan Tacrolimus, Sirolimus dalam darah.

glibenclamide

Penggunaan bersama bosentan 125 mg x 2 kali/hari selama 5 hari mengurangi konsentrasi plasma glibenklamid (substrat CYP3A4) sebesar 40%, yang secara signifikan dapat mengurangi efek hipoglikemik. Konsentrasi plasma Bosentan juga menurun sebesar 29%. Selain itu, peningkatan frekuensi peningkatan enzim aminotransferase telah diamati pada pasien yang menggunakan kombinasi kedua obat ini. Baik glibenklamid dan bosentan menghambat pompa garam empedu, yang dapat menjelaskan mekanisme peningkatan aminotransferase. Jangan gunakan kombinasi ini. Tidak ada data interaktif obat – obat dengan obat sulfonylure lainnya.

rifampisin

Penelitian pada 9 orang sehat menggunakan Bosentan 7 hari dengan dosis 125 mg dua kali sehari dengan rifampisin, zat tersebut mempunyai kemampuan untuk menyentuh CYP2C9 dan CYP3A4, konsentrasi plasma Bosentan menurun 58%, dan pada beberapa kasus dapat diturunkan hingga hampir 90%. Oleh karena itu, efek Bosentan berkurang secara signifikan bila digunakan dengan rifampisin.

Tidak ada rekomendasi penggunaan rifampisin dengan bosentan. Kurangnya data tentang zat induksi CYP3A4 lainnya, seperti karbamazepin, fenobarbital, fenitoin dan st. John, namun penggunaan secara umum dapat menurunkan konsentrasi Bosentan dan dapat menyebabkan pengurangan efek klinis.

lopinavir + ritonavir (dan protease inhibitor lainnya meningkatkan efek ritonavir)

Gunakan dengan Bosentan 125 mg 2 kali/hari dan Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 kali/hari selama 9,5 hari pada sukarelawan sehat untuk konsentrasi Bosentan terbawah pertama 48 kali lebih tinggi dibandingkan menggunakan Bosentan saja. Pada 9, konsentrasi bosentan plasma sekitar 5 kali lebih tinggi dibandingkan dengan penggunaan Bosentan saja. Penghambatan penyerapan Ritonavir melalui saluran pengangkutan protein ke sel hati dan CYP3A4 mengurangi pembersihan Bosentan, hampir semuanya berinteraksi. Bila digunakan dengan Lopinavir + Ritonavir, atau protease inhibitor lain yang meningkatkan efek ritonavir, pantau toleransi bosentan pasien.

Setelah digunakan dengan Bosentan selama 9,5 hari, konsentrasi Lopinavir menurun sebesar 14% dan Ritonavir menurun sebesar 17%. Namun, tingkat sentuhan Bosentan mungkin belum sepenuhnya tercapai dan oleh karena itu konsentrasi protease inhibitor dapat terus menurun. Pemantauan pengobatan HIV yang direkomendasikan. Efek yang sama mungkin terjadi jika menggunakan protease inhibitor lainnya.

Obat anti -Retrovirus lainnya

Kurangnya data menyebabkan tidak adanya rekomendasi untuk obat anti-Retrovirus lainnya. Karena toksisitas hati Nevirapin, ditambah keracunan hati Bosentan, tidak disarankan menggunakan kombinasi ini.

Kontrasepsi hormonal

Penggunaan bersama bosentan 125 mg x 2 kali/hari selama 7 hari dengan 1 dosis kontrasepsi oral yang mengandung 1 mg + Etinil estradiol 35 mcg mengurangi AUC Norethisteron 14% dan Etinil estradiol 31%. Tergantung pada individunya, konsentrasinya dapat menurun sebesar 56% dan 66%. Oleh karena itu, metode kontrasepsi hormon dengan semua lini yang digunakan (oral, injeksi, subkutan atau transplantasi), tidak dianggap sebagai kontrasepsi yang aman.

warfarin

Penggunaan dengan Bosentan 500 mg dua kali sehari selama 6 hari mengurangi konsentrasi plasma S-warfarin (substrat CYP2C9) 29% dan R-Warfarin (substrat CYP3A4) 38%. Penggunaan bosentan dan warfarin yang umum secara klinis pada pasien hipertensi pulmonal tidak menunjukkan perubahan indeks normalisasi internasional (INR) atau dosis Warfarin. Selain itu, frekuensi perubahan dosis warfarin tergantung pada Inr atau efek samping yang sama antara kelompok pengguna bosentan-warfarin dan warfarin-plaseboo. Tidak perlu melakukan penyesuaian dosis Warfarin dan antikoagulan oral saat menggunakan Bosentan, namun disarankan untuk memantau Inr secara ketat, terutama saat memulai pengobatan atau meningkatkan dosis Bosentan.

Simvastatin

Digunakan dengan Bosentan 125 mg 2 kali/hari selama 5 hari menyebabkan konsentrasi Simvastatin (substrat CYP3A4) menurun sebesar 34% dan metabolit aktif B-Hidroksinya menurun sebesar 46%. Konsentrasi plasma Bosentan tidak berkurang bila digunakan dengan simvastatin. Pantau kadar kolesterol dan pertimbangkan untuk menyesuaikan dosisnya.

ketokonazol

Gunakan Bosentan 62,5 mg 2 kali/hari selama 6 hari dengan ketoconazole, penghambat CYP3A4, tingkatkan konsentrasi bosentane menjadi sekitar 2 kali. Tidak perlu penyesuaian dosis Bosentan. Meskipun tidak ditunjukkan dalam penelitian Vivo, konsentrasi Bosentan dapat meningkat sama bila digunakan dengan inhibitor CYP3A4 lainnya (misalnya: Itraconazole, Ritonavir). Namun, bila dikombinasikan dengan penghambat CYP3A4, pasien dengan enzim CYP2C9 yang lebih sedikit berisiko lebih tinggi mengalami peningkatan konsentrasi Bosentan dan risiko efek samping juga lebih tinggi.

EPPROSTENOL

Saat menggabungkan EPPROSTENOL dengan bosentan dosis tunggal atau multi, CMAX dan AUC Bosentan serupa pada pasien dengan EproStenol yang berkelanjutan atau non-transmisi.

Sildenafil

Penggunaan dengan Bosentan 125 mg 2 kali/hari (keadaan stabil) dengan Sildenafil 80 mg x 3 kali/hari (keadaan stabil) dalam waktu 6 hari pada sukarelawan sehat menunjukkan penurunan AUC Sildenafil 63% dan penurunan AUC Bosentan sebesar 50%. Tindakan pencegahan bila digunakan bersama-sama.

digoksin