Ravenell-62.5 Davipharm medicinale per l'ipertensione polmonare Tien Phat (4 blister x 14 compresse)

Bosentan è indicato anche per ridurre il numero di nuove ulcere alle dita e ai piedi in pazienti con rigidità e ulcere ulcerative alle dita e alle gambe.

Farmacologico

Gruppo farmacologico: altri farmaci anti-ipertensione

Codice ATC: C02K x01

Il bosentan è una riserva a doppio led che ha affinità su entrambi i recettori dell'endotelina A e B (ETA ed ETB). Il bosentan riduce la resistenza dei vasi sanguigni polmonari e di tutto il corpo portando ad un aumento della frequenza cardiaca senza aumentare la frequenza cardiaca. La neuroscienza endotelina-1 (ET-1) è una delle potenti sostanze di contrazione vascolare che possono promuovere l'aterosclerosi, la proliferazione cellulare, l'ipertrofia, la ristrutturazione del cuore e l'infiammazione. Effetti intermedi dei legami endotelici con i recettori ETA ed ETB situati nell'endotelio e nelle cellule muscolari dei vasi sanguigni. La concentrazione di ET-1 nei tessuti e nel plasma aumenta in alcune malattie cardiovascolari e del tessuto connettivo, tra cui ipertensione polmonare, sclerosi, insufficienza cardiaca acuta e cronica, ischemia miocardica, ipertensione sistemica e aterosclerosi, mostrando il ruolo patologico di ET-1 in queste malattie.

Nell'ipertensione polmonare e nell'insufficienza cardiaca, quando non è presente l'endotelina resettlina antagonista, la concentrazione di ET-1 aumenta strettamente con la gravità e la prognosi di queste malattie.

Il Bosentan compete con ET-1 e altri peptidi ET nel connettersi con i recettori ETA ed ETB. L'agenzia per i recettori ETA (k = 4,1 - 43 nanomoli) è leggermente superiore a quella dei recettori ETB (k = 38 - 730 nanomoli). Il bosentan è specializzato con i recettori ET e non si lega ad altri recettori.

Farmacocinetica dinamica

La farmacocinetica del bosentan è studiata principalmente su persone sane. I dati clinici sono limitati e dimostrano che la concentrazione di bosentan nei pazienti adulti con pressione arteriosa polmonare è circa 2 volte superiore rispetto alle persone sane.

Nelle persone sane, la farmacocinetica del Bosentan dipende dalla dose e dal tempo.

Il tempo di semi-vendita e il volume di distribuzione diminuiscono quando si aumenta la dose endovenosa e aumentano nel tempo. Dopo la somministrazione orale, l'esposizione corporea è proporzionale alla dose fino a 500 mg. A dosi più elevate, CMAX e AUC sono meno proporzionali alla dose.

Assorbe

Nelle persone sane, assolutamente biodisponibile per circa il 50% e non influenzato dal cibo. La concentrazione plasmatica massima viene raggiunta dopo circa 3-5 ore.

Distribuzione

Il bosentan si lega molto (>98%) alle proteine ​​plasmatiche, principalmente all'albumina. Il bosentan non penetra nei globuli rossi. Il volume di distribuzione (VSS) è di circa 18 litri dopo un'iniezione endovenosa di una dose di 250 mg.

Metabolismo ed eliminazione

Dopo un'iniezione endovenosa di una dose di 250 mg, la clearance è di 8,2 l/h. Il tempo di prima vendita è di 5,4 ore.

Dopo l'uso di dosi multiple, la concentrazione plasmatica di Bosentan diminuisce gradualmente fino al 50-65% rispetto all'uso di una dose singola. Questa riduzione potrebbe essere dovuta al tocco automatico dell'enzima metabolico nel fegato. Stato stabile raggiunto dopo 3-5 giorni.

Il bosentan viene eliminato attraverso la bile dopo essere stato metabolizzato nel fegato dall'ienzima CYP450, CYP2C9 e CYP3A4. Meno del 3% del dosaggio dosaggio escluso l'urina.

Il bosentan ha 3 metaboliti e solo uno dei quali ha attività farmacologica. Questo metabolita viene eliminato principalmente senza conversazione. Nei pazienti adulti, la quantità di metaboliti è più attiva rispetto alle persone sane. Nei pazienti con evidenza e presenza di colestasi, la quantità di metaboliti con attività può aumentare.

Bosentan è l'induttore del CYP2CH e del CYP3A4 e anche delle forme del CYP2C19 e della glicoproteina P. In vitro, il bosentan inibisce la secrezione di miele nelle cellule del fegato.

I dati in vitro mostrano che il bosentan non ha alcun effetto inibitorio sui test degli isoenzimi (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Pertanto, il bosentan non aumenta la concentrazione plasmatica dei farmaci metabolici prodotti da questi isenzimi.

farmacocinetica su argomenti speciali

Pazienti con insufficienza epatica

Nei pazienti con insufficienza epatica lieve (Child-Pugh a), non vi è alcuna variazione farmacocinetica. L'AUC
in uno stato stabile del bosentan è superiore del 9% e l'AUC dei metaboliti attivi è
superiore del 33% nei pazienti con insufficienza epatica lieve rispetto ai pazienti sani.

Non esistono studi di farmacocinetica in pazienti con grave insufficienza epatica (Child-Pugh C). Bosentan è controindicato nei pazienti con insufficienza epatica media e grave (Child-Pugh B/C).

Pazienti con insufficienza renale

Nei pazienti con insufficienza renale grave (clearance della creatinina 15 - 30 ml/min),
la concentrazione di bosentan è diminuita di circa il 10%. La concentrazione plasmatica metabolica di bosentan aumenta di circa 2 volte nei pazienti con insufficienza renale rispetto alla normale funzionalità renale.

Nessun aggiustamento della dose nei pazienti con insufficienza renale. Non esiste esperienza clinica specializzata nei pazienti affetti da emolisi. Sulla base delle proprietà fisiche e chimiche e dell'elevata coesione proteica, il Bosentan non può essere rimosso dal metodo di dialisi.

Cautela nell'uso

non ha stabilito l'efficacia del Bosentan nei pazienti con grave ipertensione polmonare. Si consiglia di passare ad altri trattamenti quando la malattia è grave (ad esempio Epoprostenolo) se la condizione clinica peggiora.

La valutazione dei benefici/rischi del bosentan è incompleta con l'identificazione dei pazienti secondo la tabella di classificazione dell'OMS che valuta la funzione polmonare in caso di aumento della pressione arteriosa polmonare.

Dovrebbe essere trattato con bosentan solo se la pressione sanguigna sistolica è superiore a 85 mmHg.

Bosentan non ha mostrato effetti nella guarigione delle dita esistenti.

Funzione epatica

L'aumento dell'aminotransferasi epatica, ad esempio AST, ALT dovuto al bosentan dipende dalla dose. Gli enzimi epatici cambiano entro le prime 26 settimane di trattamento, ma potrebbero anche avvenire successivamente. L’aumento degli enzimi epatici può essere dovuto agli inibitori della competizione per eliminare i sali biliari dalle cellule epatiche, ma può anche essere dovuto ad altri meccanismi sconosciuti e può portare a insufficienza epatica. L’accumulo di bosentan nelle cellule epatiche porta a grave necrosi epatica o non può escludere la possibilità di altre difese fisiologiche. Il rischio di insufficienza epatica può aumentare quando si utilizzano inibitori dei sali biliari, ad esempio rifampicina, glibenclamid e ciclosporina A vengono utilizzati contemporaneamente al bosentan, ma i dati sono limitati.

Analisi del livello di aminotransferasi epatica prima di iniziare il trattamento e mensilmente durante il trattamento con Bosentan. Inoltre, la concentrazione di aminotransferasi deve essere controllata per 2 settimane dopo l'aumento della dose.

raccomandazioni in caso di AST/ALT

AST/ALT aumenta da 3-5 volte il limite normale delle raccomandazioni terapeutiche e del monitoraggio.

A dire il vero, bisognerebbe fare il secondo test del fegato; Se è fermo, in base alla risposta di ciascun pesce che decide l'uso del bosentan, è possibile ridurre la dose o interrompere il bosentan.

Continuare a monitorare la concentrazione di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se la concentrazione di aminotransferasi ritorna al livello precedente al trattamento, prendere in considerazione la possibilità di continuare o riutilizzare il Bosentan.

AST/ALT aumenta da 5 a 8 volte il limite normale su

A dire il vero, bisognerebbe fare il secondo test del fegato; Se è sicuro è consigliabile interrompere il trattamento e monitorare la concentrazione di aminotransferasi almeno ogni 2 settimane. Se la concentrazione di aminotransferasi ritorna al livello precedente al trattamento, prendere in considerazione la possibilità di continuare o riutilizzare il Bosentan.

AST/ALT aumenta oltre 8 limiti normali su

Dovrebbe interrompere il trattamento e non prendere in considerazione l'uso successivo di Bosentan.

In caso di sintomi clinici di danno epatico, come nausea, vomito, febbre, dolore addominale, ittero, coma o affaticamento anomalo, sintomi come influenza (dolore articolare, dolore muscolare, febbre), è necessario interrompere il trattamento e non prendere in considerazione l'utilizzo di Bosentan nuovamente.

Trattamento con Bosentan

Il trattamento con bosentan è preso in considerazione solo se i benefici del trattamento con bosentan sono superiori al rischio e quando la concentrazione di aminotransferasi epatica rientra nell'intervallo di prezzo di
prima del trattamento. È necessario consultare lo specialista del fegato. L'uso del Bosentan riutilizzabile deve seguire la dose raccomandata nel dosaggio e nell'utilizzo.

Concentrazione di HAIMOGLOBIN

Il trattamento con Bosentan è associato alla riduzione della concentrazione di emoglobina ausiliaria
. Nello studio di riferimento Placebo, la riduzione della concentrazione di emoglobina dovuta a bosentan non progredisce e si stabilizza dopo 4-12 settimane dal trattamento. I livelli di HAIMOGLOBIN devono essere controllati prima dell'inizio del trattamento, ogni mese nei primi 4 mesi di trattamento,
e successivamente ogni 3 mesi. Se si riscontra una riduzione significativa dei livelli di emoglobina, valutare e controllare con maggiore attenzione per scoprire le cause e la necessità di un trattamento specializzato. Il caso di anemia deve essere infuso.

Vene polmonari

È stato segnalato il caso dei vasodilatatori (principalmente prostaciclina) nei polmoni quando utilizzati in pazienti con vene polmonari. Pertanto, se compaiono segni di edema polmonare durante il trattamento con Bosentan in pazienti con PAH, considerare la possibilità che siano associati alle vene polmonari. Sono stati segnalati casi di polmoni in pazienti trattati con Bosentan quando al paziente è stata diagnosticata una sospetta embolia polmonare.

Pazienti con ipertensione pressoria polmonare e insufficienza ventricolare sinistra

Non esistono ricerche specializzate in pazienti con aumento della pressione polmonare e allo stesso tempo affetti da insufficienza ventricolare sinistra. Si raccomanda ai pazienti di monitorare i segni di ritenzione epidemica (ad esempio aumento di peso), soprattutto se l’anello presenta un danno grave. Se si riscontra questo caso, si consiglia di utilizzare diuretici o aumentare la dose di diuretico in uso. Considerare l'uso di diuretici nei pazienti con evidenza di mantenimento prima di iniziare il trattamento con Bosentan.

Pazienti con ipertensione polmonare e infezione da HIV

L'esperienza nella ricerca clinica è limitata quando si utilizza Bosentan per pazienti affetti da PAH in combinazione con infezione da HIV, trattati con farmaci anti-Retrovirus Retrovirus. La ricerca sull'interazione farmacologica tra Bosentan e Lopinavir + Ritonavir in un gruppo sano mostra che la concentrazione plasmatica di bosentano aumenta, la concentrazione massima viene raggiunta dopo i primi 4 giorni di trattamento. All'inizio del trattamento con bosentan nei pazienti, gli inibitori della proteasi devono monitorare attentamente la tolleranza del paziente al bosentan fin dall'inizio del trattamento, il rischio di ipotensione e i test di funzionalità epatica.

Non è possibile escludere il rischio di tossicità epatica a lungo termine e di aumento degli eventi avversi ematologici quando il Bosentan viene utilizzato con antiacidi. A causa della capacità di interazione correlata all'effetto tattile del CYP450 del Bosentan, può influenzare l'efficacia dei farmaci anti-Retrovirus Retrovirus, quindi monitorati da vicino nei pazienti con infezione da HIV.

Pressione polmonare secondaria causata da broncopneumopatia cronica ostruttiva (BPCO)

Avvisi di Condemory

Ravenell-62.5 contiene olio di ricino che può causare dolore addominale, diarrea, nausea, vomito.

Tenere fuori dalla portata dei bambini.

L'effetto dei farmaci sulla guida e sull'uso di macchinari

Non esistono ricerche specializzate sull'impatto del Bosentan sulla guida e sull'uso di macchinari. Tuttavia, il Bosentan può abbassare la pressione sanguigna, causando vertigini o sintomi di svenimento, che possono influenzare la capacità di guidare e utilizzare macchinari.

Utilizzare farmaci per le donne durante la gravidanza e l'allattamento

Gravidanza

La ricerca sugli animali mostra che la tossicità sulla riproduzione (teratogena, veleno embrionale). Non esistono dati attendibili sull’uso del Bosentan nelle donne in gravidanza. Il rischio per le persone è ancora sconosciuto. Bosentan controindicato per le donne incinte.

È probabile che le donne siano incinte

Il bosentan può perdere l'effetto contraccettivo dei contraccettivi ormonali e quindi può comportare il rischio di un aumento della pressione polmonare durante la gravidanza e di teratogenicità (osservato negli animali).

Non iniziare il trattamento con Bosentan nelle donne che potrebbero rimanere incinte a meno che non utilizzino un metodo contraccettivo sicuro e i risultati dei test dimostrino che non sono incinte prima del trattamento.

I contraccettivi ormonali non possono essere l'unico metodo contraccettivo durante il trattamento con Bosentan.

I test di gravidanza mensili dovrebbero essere testati durante il trattamento all'inizio della gravidanza.

Periodo dell'allattamento al seno

Non è chiaro se il Bosentan sarà presente o meno nel latte materno. Non raccomandare l'uso per le donne che allattano.

riproduzione

La ricerca sugli animali mostra che il farmaco ha un effetto sui testicoli. Studiando gli effetti del Bosentan sulla funzione testicolare nei pazienti con PAH, 8 pazienti su 24 hanno mostrato una riduzione del 42% della concentrazione di spermatozoi rispetto al livello base dopo 3 o 6 mesi di utilizzo di Bosentan. Sulla base di studi e dati preclinici, il bosentan potrebbe non influenzare la quantità di sperma negli uomini. Nei pazienti di sesso maschile, l'effetto sulla fertilità può durare più a lungo dopo il trattamento con Bosentan.

Interazione farmacologica

bosentan è il citocromo P450 (CYP), l'isoenzima CYP3A4 e CYP2C9. I dati in vitro mostrano anche la capacità di toccare il CYP2C19. Pertanto, le concentrazioni plasmatiche dei metaboliti di questi isenzimi diminuiranno quando utilizzati con bosentan. Considera la capacità di modificare l'efficacia dei farmaci metabolici da parte di questi isenzimi. Il salice deve essere modificato all'inizio del trattamento, modificare la dose o interrompere l'uso di Bosentan.

Il bosentan è metabolizzato dal CYP2C9 e dal CYP3A4. L'inibizione di questi isenzimi può aumentare la concentrazione di Bosentan. Viene studiato l'impatto degli inibitori del CYP2C9 sulla concentrazione di bosentan. Dovresti fare attenzione durante il coordinamento.

fluconazolo e inibitori sia dell'isoenzima CYP2C9 che del CYP3A4

Utilizzato con il fluconazolo, il principale inibitore del CYP2C9, ma in una certa misura inibisce anche il CYP3A4, il che può portare ad un aumento significativo della concentrazione di Bosentan. Non consigliare l'uso comune. Per questo motivo, la condivisione degli inibitori del CYP3A4 (ad esempio ketoconazolo, otraconazolo o ritonavir) e del CYP2C9 (ad esempio Voriconazolo) con bosentan non è raccomandata.

ciclosporina a

Controindicato l'uso di bosentan con ciclosporina A (inibitore della calcineurina).

Se usato in comune, la concentrazione iniziale di fondo di Bosentan è aumentata di 30 volte rispetto all'uso del singolo bosentan. In uno stato stabile, la concentrazione plasmatica di bosentan è aumentata di 3-4 volte rispetto all’uso singolo di bosentan. Il meccanismo di interazione potrebbe essere dovuto all'inibizione dell'assorbimento, attraverso l'intermediazione della proteina di trasporto del bosentan, nelle cellule epatiche da parte della ciclosporina.

tacrolimus, syrolimus

L'uso condiviso di Tacrolimus o Sirolimus con Bosentan non è stato studiato, ma l'uso con Bosentan può aumentare la concentrazione plasmatica di Bosentan quando estratto dalla ciclosporina A. L'uso con Bosentan può ridurre la concentrazione di Tacrolimus e Sirolimus. Pertanto, bosentan non deve essere utilizzato con syrolimus e tacrolimus. I pazienti devono coordinarsi tra questi farmaci e monitorare attentamente gli eventi avversi correlati alla concentrazione ematica di Bosentan e Tacrolimus, Sirolimus.

glibenclamide

L'uso condiviso di bosentan 125 mg x 2 volte/die per 5 giorni riduce le concentrazioni plasmatiche di glibenclamid (substrato del CYP3A4) del 40%, il che può ridurre significativamente gli effetti ipoglicemici. Anche la concentrazione plasmatica di bosentan è diminuita del 29%. Inoltre, nei pazienti che utilizzavano la combinazione di questi due farmaci è stato osservato un aumento della frequenza dell’aumento dell’enzima aminotransferasi. Sia glibenclamid che bosentan inibiscono la fuoriuscita dei sali biliari, il che può spiegare il meccanismo che aumenta l'aminotransferasi. Non utilizzare questa combinazione. Non ci sono dati interattivi sui farmaci: farmaci con altri farmaci sulfoniluri.

rifampicina

In uno studio condotto su 9 persone sane che hanno utilizzato Bosentan per 7 giorni alla dose di 125 mg due volte al giorno con rifampicina, la sostanza ha la capacità di interagire con CYP2C9 e CYP3A4, la concentrazione plasmatica di Bosentan diminuisce del 58% e in alcuni casi può essere ridotta fino a quasi il 90%. Pertanto, l'effetto del Bosentan è significativamente ridotto se usato con rifampicina.

Non vi è alcuna raccomandazione per l'uso della rifampicina con bosentan. Mancanza di dati su altre sostanze che inducono il CYP3A4, come carbamazepina, fenobarbital, fenitoina e erba di San Giovanni. John, ma l'uso comune può ridurre la concentrazione di Bosentan e portare a una riduzione dell'effetto clinico.

lopinavir + ritonavir (e altri inibitori della proteasi aumentano l'effetto di ritonavir)

Utilizzare con Bosentan 125 mg 2 volte/giorno e Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 volte/giorno per 9,5 giorni in un volontario sano per la prima concentrazione minima di Bosentan 48 volte superiore rispetto all'utilizzo di Bosentan da solo. Al 9, la concentrazione plasmatica di bosentan è circa 5 volte superiore rispetto all'utilizzo del solo Bosentan. L'inibizione dell'assorbimento di ritonavir attraverso il canale di trasporto delle proteine ​​nelle cellule epatiche e il CYP3A4 riducono la clearance del bosentan, quasi tutti interagiscono. Quando utilizzato con Lopinavir + Ritonavir, o altri inibitori della proteasi che aumentano l'effetto di ritonavir, monitorare la tolleranza al bosentan del paziente.

Dopo l'uso con Bosentan per 9,5 giorni, la concentrazione di Lopinavir è diminuita del 14% e Ritonavir è diminuita del 17%. Tuttavia, il Bosentan potrebbe non aver raggiunto completamente il livello tattile e pertanto la concentrazione degli inibitori della proteasi può continuare a diminuire. Monitoraggio raccomandato del trattamento dell'HIV. Lo stesso effetto può verificarsi quando si utilizzano altri inibitori della proteasi.

Altri farmaci anti-Retrovirus

La mancanza di dati non costituisce quindi una raccomandazione per altri farmaci anti-Retrovirus. A causa della tossicità epatica della Nevirapina e dell'avvelenamento epatico del Bosentan, non è consigliabile utilizzare questa combinazione.

Contraccettivi ormonali

L'uso condiviso di 125 mg di bosentan x 2 volte/die per 7 giorni con 1 dose di contraccettivi orali contenente 1 mg + etinilestradiolo 35 mcg riduce l'AUC di noretisterone del 14% e di etinilestradiolo del 31%. A seconda dell'individuo, la concentrazione può diminuire del 56% e del 66%. Pertanto, i metodi contraccettivi ormonali con tutte le linee utilizzate (orale, iniettiva, sottocutanea o trapianto), non sono considerati contraccettivi sicuri.

warfarin

L'uso di Bosentan 500 mg due volte al giorno per 6 giorni riduce la concentrazione plasmatica di S-warfarin (il substrato del CYP2C9) del 29% e dell'R-Warfarin (il substrato del CYP3A4) del 38%. L’uso comune di bosentan e warfarin clinicamente in pazienti con ipertensione polmonare non mostra cambiamenti nell’indice internazionale di normalizzazione (INR) o nella dose di warfarin. Inoltre, la frequenza di modifica delle dosi di warfarin dipende dall'Inr o dagli stessi effetti collaterali tra il gruppo che utilizza bosentan-warfarin e quello warfarin-placeboo. Non è necessario aggiustare la dose di Warfarin e anticoagulanti orali quando si utilizza Bosentan, ma si raccomanda di monitorare attentamente l'Inr, soprattutto quando si inizia il trattamento o si aumenta la dose di Bosentan.

Simvastatina

Utilizzato con Bosentan 125 mg 2 volte/die per 5 giorni per ridurre la concentrazione di Simvastatina (substrato del CYP3A4) del 34% e i suoi metaboliti attivi B-idrossi del 46%. Le concentrazioni plasmatiche di bosentan non vengono ridotte quando utilizzato con simvastatina. Monitorare i livelli di colesterolo e valutare la possibilità di aggiustare la dose.

ketoconazolo

Utilizzare Bosentan 62,5 mg 2 volte/die per 6 giorni con ketoconazolo, inibitore del CYP3A4, aumentando la concentrazione di bosentano a circa 2 volte. Non è necessario aggiustare la dose di Bosentan. Sebbene non mostrato nella ricerca Vivo, la concentrazione di Bosentan può aumentare allo stesso modo quando usato con altri inibitori del CYP3A4 (ad esempio: Itraconazolo, Ritonavir). Tuttavia, se combinati con gli inibitori del CYP3A4, i pazienti con meno enzima CYP2C9 corrono un rischio maggiore di aumentare la concentrazione di Bosentan e anche il rischio di effetti collaterali è più elevato.

EPPROSTENOL

Quando si associa EPPROSTENOL con bosentan a dose singola o multidose, la CMAX e l'AUC di Bosentan sono simili nei pazienti con trasmissione continua o non di EproStenol.

Sildenafil

Utilizzare con Bosentan 125 mg 2 volte/giorno (stato stabile) con Sildenafil 80 mg x 3 volte/giorno (stato stabile) entro 6 giorni in volontari sani che mostrano una riduzione dell'AUC del Sildenafil del 63% e una riduzione dell'AUC del Bosentan del 50%. Precauzioni se usati insieme.

digossina