ラベネル-62.5 ダビファーム ティエンファット肺高血圧症治療薬（4水疱×14錠）

ボセンタンは、こわばりや潰瘍性指/脚潰瘍のある患者の新たな指/足の痛みの数を減らすことも示されています。

薬理学的

薬理学的グループ: 他の抗高血圧薬

ATC コード: C02K x01

ボセンタンは、エンドセリン A および B (ETA および ETB) 受容体の両方に親和性を持つ二重 LED リザーボです。ボセンタンは肺血管の抵抗を低下させ、心拍数を上昇させることなく全身の心拍数の増加につながります。 エンドセリン 1 神経科学 (ET-1) は、アテローム性動脈硬化、細胞増殖、肥大、心臓の再構築、炎症を促進する強力な血管収縮物質の 1 つです。エンドセリンによる中間効果は、内皮および血管筋細胞にあるETAおよびETB受容体を結合します。組織および血漿中のET-1濃度は、肺高血圧症、硬化症、急性および慢性心不全、心筋虚血、全身性高血圧、アテローム性動脈硬化症などの一部の心血管疾患および結合組織疾患で増加しており、これらの疾患におけるET-1の病理学的役割が示されています。

肺高血圧症や心不全では、拮抗作用のあるリセットリン エンドセリンが存在しない場合、ET-1 濃度はこれらの疾患の重症度や予後と密接に関係して増加します。

ボセンタンは、ETA および ETB 受容体との結合において ET-1 および他の ET ペプチドと競合します。 ETA 受容体に対する作用 (k = 4.1 ～ 43 ナノモル) は、ETB 受容体 (k = 38 ～ 730 ナノモル) よりわずかに高くなります。ボセンタンは ET 受容体に特化しており、他の受容体には結合しません。

動的薬物動態

ボセンタンの薬物動態は主に健康な人を対象に研究されています。肺動脈圧のある成人患者のボセンタン濃度が健康な人の約 2 倍であることを示す臨床データは限られています。

健康な人の場合、ボセンタンの薬物動態は用量と時間に依存します。

静脈内投与量を増やし、時間の経過とともに増加すると、準販売時間と流通量が減少します。経口摂取後の身体への曝露は、最大 500 mg の用量に比例します。用量が高くなると、CMAX と AUC は用量に比例しなくなります。

吸収

健康な人では、約 50% が完全に生体利用可能であり、食物の影響を受けません。最大血漿濃度は約 3 ～ 5 時間後に達成されます。

配布

ボセンタンは、血漿タンパク質、主にアルブミンと多く (> 98%) 結合します。ボセンタンは赤血球には浸透しません。 250 mg の用量を静脈内注射した後の分布容積 (VSS) は約 18 リットルです。

代謝と排泄

250 mg の用量を静脈内注射した後のクリアランスは 8.2 l/h です。初回販売時間は 5.4 時間です。

複数回投与後のボセンタンの血漿濃度は、単回投与の場合と比較して 50 ～ 65% まで徐々に減少します。この減少は、肝臓内の代謝酵素の自動作用によるものである可能性があります。 3～5 日後に安定した状態になります。

ボセンタンは、肝臓でアイザイム CYP450、CYP2C9、および CYP3A4 によって代謝された後、胆汁を介して排泄されます。尿を除く投与量の 3% 未満。

ボセンタンには 3 つの代謝物があり、そのうち 1 つだけが薬理活性を持っています。この代謝物は主に会話なしで排出されます。成人患者では、代謝産物の量が健康な人よりも活発です。証拠があり、胆汁うっ滞が存在する患者では、活性のある代謝物の量が増加する可能性があります。

ボセンタンは、CYP2CH と CYP3A4 を誘導し、また CYP2C19 と P-糖タンパク質の形態も誘導します。 in vitro では、ボセンタンは肝細胞の蜂蜜分泌を阻害します。

インビトロデータは、ボセンタンが試験アイソザイム (CYP1A2、246、2B6、2C8、2C9、2D6、2E1、3A4) に対して阻害効果がないことを示しています。したがって、ボセンタンは、これらのイソ酵素によって代謝薬物の血漿濃度を上昇させません。

特別な主題に関する薬物動態

肝不全の患者

軽度肝不全 (Child-Pugh a) の患者では、薬物動態の変化はありません。ボセンタンの安定状態での AUC
は 9% 高く、軽度肝不全患者では健康な患者と比較して活性代謝物の AUC
が 33% 以上高くなります。

重度の肝不全患者を対象とした薬物動態研究はありません (Child-Pugh C)。ボセンタンは、中程度および重度の肝不全 (Child-Pugh B/C) の患者には禁忌です。

腎不全の患者

重度の腎不全 (クレアチニン クリアランス 15 ～ 30 ml/分) の患者では、
ボセンタン濃度は約 10% 減少しました。ボセンタンの代謝血漿濃度は、腎機能が正常な患者と比較して、腎機能障害のある患者では約 2 倍増加します。

腎障害のある患者には用量調整は行われません。溶血患者に対する専門的な臨床経験はありません。物理的および化学的特性と高いタンパク質凝集力に基づいて、ボセンタンを透析法から取り除くことはできません。

使用時の注意

重度の肺高血圧症患者に対するボセンタンの有効性は確立されていません。病気が重度の場合、臨床状態が悪化した場合は、他の治療法（エポプロステノールなど）に変更することをお勧めします。

肺動脈圧上昇時の肺機能を評価する WHO 分類表による患者 ID では、ボセンタンの利点とリスクの評価が不完全です。

収縮期血圧が 85 mmHg より高い場合にのみボセンタンで治療すべきです。

ボセンタンは、既存の指の治癒には効果を示していません。

肝機能

ボセンタンによる肝臓アミノトランスフェラーゼの増加 (AST、ALT など) は用量に依存します。肝酵素は治療後最初の 26 週間以内に変化しますが、それ以降になる場合もあります。肝酵素の増加は、肝細胞から胆汁酸塩を除去する競合阻害剤によるものである可能性がありますが、他の未知のメカニズムによるものである可能性もあり、肝不全を引き起こす可能性があります。肝細胞にボセンタンが蓄積すると、重篤な肝壊死が引き起こされるか、他の生理学的免疫の可能性を排除できません。胆汁酸塩阻害剤を使用すると、肝不全のリスクが高まる可能性があります。たとえば、リファンピシン、グリベンクラミド、シクロスポリン A をボセンタンと同時に使用すると、データは限られています。

治療開始前とボセンタン治療中は毎月、肝臓のアミノトランスフェラーゼ レベルを検査します。さらに、用量を増やした後は、アミノトランスフェラーゼの濃度を 2 週間チェックする必要があります。

AST/ALT の場合の推奨事項

AST/ALT は、治療の推奨とモニタリングの通常の制限の 3 ～ 5 倍に増加します。

確実に、2 回目の肝臓検査を行う必要があります。固い場合は、それぞれの魚への反応に基づいてボセンタンの使用を決定し、用量を減らすか、ボセンタンの使用を中止することができます。

少なくとも 2 週間ごとにアミノトランスフェラーゼの濃度を監視し続けます。アミノトランスフェラーゼの濃度が治療前のレベルに戻った場合は、ボセンタンの継続または再使用を検討してください。

AST/ALT が通常の制限の 5 倍から 8 倍に増加します

確実に、2 回目の肝臓検査を行う必要があります。それが確実な場合は、治療を中止し、少なくとも 2 週間ごとにアミノトランスフェラーゼの濃度を監視することをお勧めします。アミノトランスフェラーゼの濃度が治療前のレベルに戻った場合は、ボセンタンの継続または再使用を検討してください。

AST/ALT が通常の 8 制限を超えて増加する

治療を中止し、再びボセンタンの使用を検討しないでください。

吐き気、嘔吐、発熱、腹痛、黄疸、昏睡、異常な疲労などの肝障害の臨床症状、インフルエンザなどの症状（関節痛、筋肉痛、発熱）がある場合は、治療を中止し、ボセンタンの再使用を検討しないでください。

ボセンタンによる治療

ボセンタン治療は、ボセンタンによる治療の利点がリスクよりも優れている場合、および肝臓のアミノトランスフェラーゼ濃度が治療前の
価格帯にある場合にのみ考慮されます。肝臓専門医に相談する必要があります。ボセンタンを再利用する場合は、推奨される用量および用法に従ってください。

ハイモグロビン濃度

ボセンタンによる治療は、補助ヘモグロビンの濃度の低下に関連しています。
参照プラセボ研究では、ボセンタンによるヘモグロビン濃度の低下は進行せず、治療後4～12週間経過しても安定します。ハイモグロビンレベルは、治療開始前、治療開始から最初の 4 か月は毎月、
その後は 3 か月ごとにチェックする必要があります。ヘモグロビンレベルの大幅な低下がある場合は、原因と専門的な治療の必要性を調べるために、より慎重に評価および検査します。貧血の場合は点滴が必要です。

肺静脈

肺の場合、肺静脈の患者に血管拡張薬 (主にプロスタサイクリン) を使用すると報告されています。したがって、PAH患者をボセンタンで治療したときに肺水腫の兆候が現れた場合は、肺静脈に関連している可能性を考慮してください。肺塞栓症の疑いがあると診断され、ボセンタンで治療を受けた患者において肺に障害が発生したという報告があります。

肺圧性高血圧症および左心室不全の患者

肺圧が上昇し、同時に左心室不全を患っている患者を対象とした専門的な研究はありません。特にリングが重篤な障害を患っている場合、患者には流行性停滞の兆候（体重増加など）を監視することが推奨されます。このような場合には、利尿剤を使用するか、利尿剤の使用量を増やすことが推奨されます。ボセンタンによる治療を開始する前に利尿薬が維持されているという証拠がある患者には、利尿薬の使用を検討してください。

肺高血圧症および HIV 感染症の患者

レトロウイルス抗レトロウイルス薬で治療されている HIV 感染症と併用した PAH 患者にボセンタンを使用する場合、臨床研究の経験は限られています。健康なグループにおけるボセンタンとロピナビル + リトナビルの間の薬物相互作用を研究すると、血漿ボセンタン濃度が増加し、治療開始から最初の 4 日後にピーク濃度に達することが示されています。患者のボセンタン治療を開始する際、プロテアーゼ阻害剤は、治療開始時からの患者のボセンタン耐性、低血圧のリスク、および肝機能検査を注意深く監視する必要があります。

ボセンタンを制酸薬と併用した場合、長期的な肝毒性のリスクや血液学的有害事象が増加するリスクを排除することはできません。ボセンタンの CYP450 タッチ効果に関連する相互作用能力により、レトロウイルス抗レトロウイルス薬の有効性に影響を与える可能性があるため、HIV 感染患者では注意深くモニタリングする必要があります。

慢性閉塞性肺疾患 (COPD) によって引き起こされる二次性肺圧

非難に対する警告

Ravenell-62.5 には、腹痛、下痢、吐き気、嘔吐を引き起こす可能性のあるヒマシ油が含まれています。

子供の手の届かないところに保管してください。

機械の運転および操作に対する薬物の影響

機械の運転および操作に対するボセンタンの影響に関する専門的な研究はありません。ただし、ボセンタンは血圧を下げる可能性があり、めまいや失神の症状を引き起こし、運転や機械の操作能力に影響を与える可能性があります。

妊娠中および授乳中に女性用の薬を使用する

妊娠

動物実験では、生殖に対する毒性 (催奇形性、胚毒) が示されています。妊婦に対するボセンタンの使用に関する信頼できるデータはありません。人体へのリスクはまだ不明です。妊婦には禁忌のボセンタン。

女性は妊娠する可能性があります

ボセンタンはホルモン避妊薬の避妊効果を失う可能性があり、それにより妊娠中の肺圧の上昇や催奇形性（動物で観察される）のリスクを引き起こす可能性があります。

安全な避妊法を使用し、治療前の検査結果で妊娠していないことが判明しない限り、妊娠する可能性のある女性はボセンタン治療を開始しないでください。

ボセンタン治療中の唯一の避妊方法はホルモン避妊薬だけではありません。

妊娠初期の治療中に毎月の妊娠検査薬を検査する必要があります。

授乳期間

ボセンタンが母乳に含まれるかどうかは不明です。授乳中の女性には使用しないでください。

複製

動物実験では、この薬が精巣に影響を与えることが示されています。 PAH患者の精巣機能に対するボセンタンの効果を研究したところ、24人中8人の患者で、ボセンタンの使用後3か月または6か月後に精子濃度が基本レベルから42%低下したことがわかりました。前臨床研究とデータに基づくと、ボセンタンは男性の精子量に影響を及ぼさない可能性があります。男性患者の場合、ボセンタンによる治療後、生殖能力に長期間にわたって影響を与える可能性があります。

薬物相互作用

ボセンタンは、シトクロム P450 (CYP)、アイソザイム CYP3A4 および CYP2C9 です。インビトロデータでは、CYP2C19 に接触する能力も示されています。したがって、ボセンタンと併用すると、これらのアイソザイムによる代謝産物の血漿濃度が低下します。これらのアイソザイムによって代謝薬物の有効性が変化する可能性を考えてみましょう。治療の開始時にヤナギを調整し、用量を変更するか、ボセンタンの使用を中止する必要があります。

ボセンタンは CYP2C9 と CYP3A4 によって代謝されます。これらの酵素を阻害すると、ボセンタンの濃度が増加します。ボセンタン濃度に対する CYP2C9 阻害剤の影響が研究されています。調整するときは注意が必要です。

フルコナゾールとアイ酵素 CYP2C9 および CYP3A4 の両方の阻害剤

主な阻害剤 CYP2C9 であるフルコナゾールと併用されますが、ある程度 CYP3A4 も阻害され、ボセンタン濃度の大幅な増加につながる可能性があります。通常の使用はお勧めしません。このため、CYP3A4 阻害剤 (ケトコナゾール、オトラコナゾール、リトナビルなど) および CYP2C9 (ボリコナゾールなど) をボセンタンと併用することは推奨されません。

シクロスポリン a

ボセンタンとシクロス​​ポリン A (カルシニューリン阻害剤) の併用は禁忌です。

ボセンタンを共通に使用した場合、ボセンタンの初期底質濃度は、ボセンタンを単独で使用した場合に比べて 30 倍に増加しました。安定した状態では、血漿ボセンタン濃度はボセンタンを単独で使用した場合と比較して 3 ～ 4 倍増加しました。この相互作用機構は、シクロスポリンによる肝細胞へのボセンタンの輸送タンパク質の仲介による吸収の阻害によるものと考えられる。

タクロリムス、シロリムス

タクロリムスまたはシロリムスとボセンタンの併用は研究されていませんが、ボセンタンと併用すると、シクロスポリン A から抽出される際にボセンタンの血漿濃度が上昇する可能性があります。ボセンタンと併用すると、タクロリムスおよびシロリムスの濃度が低下する可能性があります。したがって、ボセンタンはシロリムスおよびタクロリムスと併用すべきではありません。患者はこれらの薬剤を調整する必要があり、ボセンタンとタクロリムス、シロリムスの血中濃度に関連する有害事象を注意深く監視する必要があります。

グリベンクラミド

ボセンタン 125 mg x 2 回/日を 5 日間共用すると、グリベンクラミド (CYP3A4 の基質) の血漿濃度が 40% 減少し、低血糖効果を大幅に軽減できます。ボセンタンの血漿濃度も 29% 減少しました。さらに、これら 2 つの薬剤を組み合わせて使用​​した患者では、アミノトランスフェラーゼ酵素の増加頻度の増加が観察されています。グリベンクラミドとボセンタンはどちらも胆汁酸塩の排出を阻害するため、アミノトランスフェラーゼを増加させるメカニズムを説明できます。この組み合わせは使用しないでください。薬物と他のスルホニル尿素薬との相互作用データはありません。

リファンピシン

健常人 9 名にリファンピシンと 125 mg を 1 日 2 回、ボセンタンを 7 日間使用した研究。この物質には CYP2C9 および CYP3A4 に作用する作用があり、ボセンタンの血漿中濃度は 58% 減少し、場合によっては 90% 近くまで減少する可能性があります。したがって、ボセンタンの効果は、リファンピシンと併用すると大幅に減少します。

リファンピシンをボセンタンと併用することは推奨されていません。カルバマゼピン、フェノバルビタール、フェニトイン、st.などの他の CYP3A4 誘導物質に関するデータが不足しています。ジョン、しかし、一般的に使用するとボセンタンの濃度が低下し、臨床効果の低下につながる可能性があります。

ロピナビル + リトナビル (および他のプロテアーゼ阻害剤はリトナビルの効果を高めます)

健康なボランティアにボセンタン 125 mg を 1 日 2 回、ロピナビル + リトナビル 400 + 100 mg x 2 回/日を 9.5 日間併用すると、ボセンタンの最初の底部濃度がボセンタン単独使用よりも 48 倍高くなります。 9では、血漿ボセンタン濃度はボセンタンを単独で使用した場合よりも約5倍高くなります。肝細胞およびCYP3A4へのタンパク質輸送チャネルを介したリトナビル吸収の阻害により、ボセンタンのクリアランスが減少し、ほぼすべてが相互作用します。ロピナビル + リトナビル、またはリトナビルの効果を高める他のプロテアーゼ阻害剤と併用する場合は、患者のボセンタン耐性を監視してください。

ボセンタンを 9.5 日間使用した後、ロピナビル濃度は 14% 減少し、リトナビルは 17% 減少しました。ただし、ボセンタンによるタッチレベルには完全には達していない可能性があるため、プロテアーゼ阻害剤の濃度は減少し続ける可能性があります。 HIV 治療のモニタリングを推奨。他のプロテアーゼ阻害剤を使用した場合にも同じ影響が発生する可能性があります。

その他の抗レトロウイルス薬

したがって、データが不足しているため、他の抗レトロウイルス薬を推奨することはできません。ネビラピンの肝臓毒性とボセンタンの肝臓毒性のため、この組み合わせの使用は推奨されません。

ホルモン避妊薬

ボセンタン 125 mg x 1 日 2 回、7 日間、1 mg + エチニルエストラジオール 35 mcg を含む経口避妊薬の 1 回分の併用により、ノルエチステロンの AUC が 14%、エチニルエストラジオールの 31% 減少します。人によっては濃度が56％、66％も低下する場合があります。したがって、使用されるすべてのライン（経口、注射、皮下または移植）によるホルモン避妊方法は、安全な避妊とはみなされません。

ワルファリン

ボセンタン 500 mg を 1 日 2 回、6 日間併用すると、S-ワルファリン (CYP2C9 の基質) の血漿中濃度が 29%、R-ワルファリン (CYP3A4 の基質) が 38% 減少します。肺高血圧症患者における臨床におけるボセンタンとワルファリンの一般的な使用では、国際正規化指数 (INR) やワルファリンの用量に変化は見られません。さらに、ワルファリンの用量を変更する頻度は、ボセンタン-ワルファリンを使用するグループとワルファリン-プラセボを使用するグループ間のInrまたは同じ副作用に依存します。ボセンタンを使用する場合、ワルファリンや経口抗凝固薬の用量を調整する必要はありませんが、特に治療を開始するときやボセンタンの用量を増やすときは、Inr を注意深く監視することをお勧めします。

シンバスタチン

ボセンタン 125 mg を 1 日 2 回、5 日間使用すると、シンバスタチン濃度 (CYP3A4 の基質) が 34% 減少し、活性 B-ヒドロキシ代謝物が 46% 減少しました。ボセンタンの血漿濃度は、シンバスタチンと併用しても低下しません。コレステロール値を監視し、用量の調整を検討してください。

ケトコナゾール

CYP3A4 阻害剤であるケトコナゾールとともにボセンタン 62.5 mg を 1 日 2 回、6 日間使用し、ボセンタンの濃度を約 2 倍に高めます。ボセンタンの投与量を調整する必要はありません。 Vivo 研究では示されていませんが、他の CYP3A4 阻害剤 (例: イトラコナゾール、リトナビル) と併用した場合、ボセンタンの濃度は同様に増加する可能性があります。ただし、CYP3A4 阻害剤と併用すると、CYP2C9 酵素が少ない患者ではボセンタン濃度が上昇するリスクが高くなり、副作用のリスクも高くなります。

エプロステノール

エプロステノールを単回または複数回投与のボセンタンと併用すると、エプロステノールが継続的または非伝播している患者において、ボセンタンの CMAX および AUC は同様になります。

シルデナフィル

健康なボランティアにおいて、ボセンタン 125 mg x 1 日 2 回 (安定状態) とシルデナフィル 80 mg x 1 日 3 回 (安定状態) を 6 日以内に併用すると、シルデナフィルの AUC が 63% 減少し、AUC ボセンタンが 50% 減少することが示されました。併用時の注意事項。

ジゴキシン