Obat Ravenell-62.5 Davipharm kanggo hipertensi pulmonal Tien Phat (4 blister x 14 tablet)

Bosentan uga dituduhake kanggo nyuda jumlah lara driji/kaki anyar ing pasien sing kaku lan ulcerative ulkus driji/sikil.

Farmakologi

Kelompok Farmakologi: obat anti hipertensi liyane

Kode ATC: C02K x01

Bosentan minangka reservo sing dipimpin ganda sing reservo minangka afinitas ing reseptor endothelin A lan B (ETA lan ETB). Bosentan nyuda resistensi pembuluh getih paru-paru lan kabeh awak nyebabake peningkatan denyut jantung tanpa nambah denyut jantung. Neuroscience Endothelin-1 (ET-1) minangka salah sawijining zat kontraksi pembuluh darah sing kuat sing bisa ningkatake aterosklerosis, proliferasi sel, hipertrofi lan restrukturisasi jantung, lan inflamasi. Efek penengah dening Endothelin bonds ETA lan reseptor ETB sing ana ing endothelium lan sel otot pembuluh getih. Konsentrasi ET-1 ing jaringan lan plasma mundhak ing sawetara penyakit kardiovaskular lan penyakit jaringan ikat, kalebu hipertensi pulmonal, sclerosis, gagal jantung akut lan kronis, iskemia miokardium, hipertensi sistemik lan aterosklerosis, nuduhake peran patologis ET-1 ing penyakit kasebut.

Ing hipertensi pulmonal lan gagal jantung, nalika ora ana endothelin resettlin antagonis, konsentrasi ET-1 mundhak kanthi keruwetan lan prognosis penyakit kasebut.

Bosentan saingan karo ET-1 lan peptida ET liyane kanggo nyambungake karo reseptor ETA lan ETB. Badan kanggo reseptor ETA (k = 4.1 - 43 nanomol) rada luwih dhuwur tinimbang reseptor ETB (k = 38 - 730 nanomol). Bosentan khusus karo reseptor ET lan ora ngiket karo reseptor liyane.

Farmakokinetik dinamis

Farmakokinetik Bosentan utamane diteliti kanggo wong sing sehat. Data klinis diwatesi nuduhake yen konsentrasi Bosentan ing pasien diwasa kanthi tekanan arteri pulmonalis kira-kira 2 kali luwih dhuwur tinimbang wong sing sehat.

Ing wong sing sehat, farmakokinetik Bosentan gumantung saka dosis lan wektu.

Wektu semi-sade lan volume distribusi nyuda nalika nambah dosis intravena lan nambah wektu. Sawise lisan, paparan awak sebanding karo dosis nganti 500 mg. Ing dosis sing luwih dhuwur, CMAX lan AUC kurang proporsional karo dosis.

Nyerep

Ing wong sing sehat, bioavailable pancen udakara 50% lan ora kena pengaruh panganan. Konsentrasi plasma maksimal digayuh sawise udakara 3-5 jam.

Distribusi

Bosentan ngiket akèh (> 98%) karo protèin plasma, utamané albumin. Bosentan ora nembus sel getih abang. Volume distribusi (VSS) kira-kira 18 liter sawise injeksi intravena kanthi dosis 250 mg.

Metabolisme lan eliminasi

Sawise injeksi intravena kanthi dosis 250 mg, reresik yaiku 8,2 l / jam. Wektu adol pisanan yaiku 5,4 jam.

Sawise nggunakake multi-dosis, konsentrasi plasma Bosentan mboko sithik mudhun nganti 50-65% dibandhingake nggunakake dosis siji. Pengurangan iki bisa uga amarga sentuhan otomatis enzim metabolik ing ati. Status stabil diraih sawise 3-5 dina.

Bosentan diilangi liwat empedu sawise dimetabolisme ing ati dening isenzim CYP450, CYP2C9 lan CYP3A4. Kurang saka 3% dosis dosis kajaba cipratan.

Bosentan nduweni 3 metabolit lan mung siji sing nduweni aktivitas farmakologis. Metabolit iki diilangi utamane tanpa obrolan. Ing pasien diwasa, jumlah metabolit luwih aktif tinimbang wong sing sehat. Ing pasien kanthi bukti lan anané kolestasis, jumlah metabolit kanthi aktivitas bisa mundhak.

Bosentan minangka induksi CYP2CH lan CYP3A4 lan uga bentuk CYP2C19 lan P-Glycoprotein. In vitro, bosentan nyegah sekresi madu ing sel ati.

Data in vitro nuduhake yen Bosentan ora duwe efek inhibisi karo uji isoenzim (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Mulane, Bosentan ora nambah konsentrasi plasma obat metabolik dening isenzim kasebut.

farmakokinetik ing subyek khusus

Pasien gagal ati

Ing pasien kanthi gagal ati entheng (Child-Pugh a), ora ana owah-owahan farmakokinetik. AUC
ing kahanan stabil Bosentan 9% luwih dhuwur, lan AUC metabolit aktif
luwih dhuwur tinimbang 33% ing pasien sing gagal ati entheng dibandhingake karo pasien sing sehat.

Ora ana studi farmakokinetik ing pasien kanthi gagal ati sing abot (Child-Pugh C). Bosentan dikontraindikasi kanggo pasien kanthi gagal ati medium lan abot (Child-Pugh B/C).

Pasien gagal ginjal

Ing pasien kanthi gagal ginjel abot (Creatinine clearance 15 - 30 ml/menit),
konsentrasi Bosentan mudhun udakara 10%. Konsentrasi plasma metabolik Bosentan mundhak kira-kira 2 kali ing pasien sing nandhang gagal ginjel dibandhingake karo fungsi ginjel normal.

Ora ana panyesuaian dosis ing pasien kanthi gangguan ginjel. Ora ana pengalaman klinis khusus ing pasien hemolisis. Adhedhasar sifat fisik lan kimia lan kohesi protein sing dhuwur, Bosentan ora bisa dicopot saka metode dialisis.

Ati-ati nalika digunakake

durung nemtokake efektifitas Bosentan ing pasien hipertensi pulmonal sing abot. Disaranake kanggo ngganti perawatan liyane nalika penyakit kasebut abot (contone, Epoprostenol) yen kahanan klinis saya tambah parah.

Nemtokake keuntungan/risiko Bosentan ora lengkap karo ID pasien miturut tabel klasifikasi WHO sing ngevaluasi fungsi paru-paru ing tekanan arteri pulmonalis sing tambah.

Mung kudu diobati nganggo bosentan yen tekanan getih sistolik luwih dhuwur tinimbang 85 mmHg.

Bosentan durung nuduhake efek kanggo nambani driji sing ana.

Fungsi ati

Tambah aminotransferase ati, contone AST, ALT amarga Bosentan gumantung saka dosis. Enzim ati owah-owahan sajrone 26 minggu pisanan perawatan nanging bisa uga mengko. Tambah enzim ati bisa uga amarga inhibitor kompetisi kanggo ngilangi uyah empedu saka sel ati, nanging bisa uga amarga mekanisme liya sing ora dingerteni, lan bisa nyebabake gagal ati. Akumulasi Bosentan ing sel ati nyebabake nekrosis ati sing serius, utawa ora bisa ngilangi kemungkinan kekebalan fisiologis liyane. Risiko gagal ati bisa tambah nalika nggunakake inhibitor uyah empedu, contone, Rifampicin, Glibenclamide lan Cyclosporin A digunakake bebarengan karo Bosentan, nanging data diwatesi.

Tes tingkat aminotransferase ati sadurunge miwiti perawatan lan saben wulan sajrone perawatan karo Bosentan. Kajaba iku, konsentrasi aminotransferase kudu dipriksa suwene 2 minggu sawise nambah dosis.

rekomendasi ing kasus AST/ALT

AST/ALT mundhak saka 3-5 kaping watesan normal ing rekomendasi perawatan lan pemantauan.

Kanggo mesthekake, tes ati kapindho kudu dites; Yen wis mantep, adhedhasar respon saben iwak sing mutusake nggunakake Bosentan, bisa nyuda dosis utawa mungkasi bosentan.

Terus ngawasi konsentrasi aminotransferase paling ora saben 2 minggu. Yen konsentrasi aminotransferase bali menyang tingkat sadurunge perawatan, nimbang nerusake utawa nggunakake maneh Bosentan.

AST/ALT mundhak saka 5 nganti 8 kaping wates normal ing

Kanggo mesthekake, tes ati kapindho kudu dites; Yen yakin, disaranake mungkasi perawatan lan ngawasi konsentrasi aminotransferase paling ora saben 2 minggu. Yen konsentrasi aminotransferase bali menyang tingkat sadurunge perawatan, nimbang nerusake utawa nggunakake maneh Bosentan.

AST/ ALT mundhak luwih saka 8 wates normal ing

Sampeyan kudu mungkasi perawatan lan aja nganggep nggunakake Bosentan maneh.

Yen ana gejala klinis karusakan ati, kayata mual, muntah, mriyang, nyeri weteng, jaundice, koma utawa lemes ora normal, gejala kayata flu (nyeri sendi, nyeri otot, mriyang), kudu mungkasi perawatan lan ora nganggep nggunakake Bosentan maneh.

Perawatan karo Bosentan

Pangobatan Bosentan mung dianggep yen keuntungan perawatan karo Bosentan luwih dhuwur tinimbang risiko lan nalika konsentrasi aminotransferase ati ana ing kisaran rega
sadurunge perawatan. Perlu konsultasi karo spesialis ati. Nggunakake maneh Bosentan kudu ngetutake dosis sing disaranake ing dosis lan panggunaan.

Konsentrasi HAIMOGLOBIN

Pangobatan karo Bosentan digandhengake karo nyuda konsentrasi hemoglobin bantu
. Ing referensi Placebo sinau, nyuda konsentrasi hemoglobin amarga
bosentan ora maju lan stabil sawise 4-12 minggu sawise perawatan. Tingkat HAIMOGLOBIN kudu dipriksa sadurunge wiwitan perawatan, saben sasi ing 4 sasi pisanan perawatan,
lan saben 3 sasi sabanjure. Yen ana pangurangan sing signifikan ing tingkat hemoglobin, evaluasi lan priksa kanthi ati-ati kanggo ngerteni panyebab lan kabutuhan perawatan khusus. Kasus anemia kudu disuntik.

Vena paru

Kasus paru-paru wis dilapurake marang vasodilator (utamane prostacyclin) nalika digunakake ing pasien karo vena pulmonalis. Mulane, yen tandha-tandha edema paru katon nalika diobati karo Bosentan ing pasien PAH, nimbang kemungkinan digandhengake karo vena pulmonalis. Ana laporan babagan kasus paru-paru ing pasien sing diobati karo Bosentan nalika pasien kasebut dicurigai ngalami emboli paru.

Pasien hipertensi tekanan paru lan gagal ventrikel kiwa

Ora ana riset khusus ing pasien kanthi tekanan paru-paru mundhak lan ing wektu sing padha nandhang gagal ventrikel kiwa. Disaranake pasien ngawasi tandha-tandha penylametan epidemi (umpamane, gain bobot), utamane yen dering kasebut ngalami gangguan serius. Yen kasus iki ditemoni, dianjurake kanggo nggunakake diuretik utawa nambah dosis diuretik sing digunakake. Coba nggunakake diuretik ing pasien sing duwe bukti sing disimpen sadurunge miwiti perawatan karo Bosentan.

Pasien hipertensi pulmonal lan infeksi HIV

Pengalaman riset klinis diwatesi nalika nggunakake Bosentan kanggo pasien PAH kanthi kombinasi infeksi HIV, sing diobati nganggo obat anti-Retrovirus Retrovirus. Panalitiyan interaksi obat antarane Bosentan lan Lopinavir + Ritonavir ing klompok sehat nuduhake yen konsentrasi plasma bosentane mundhak, konsentrasi puncak tekan sawise 4 dina pisanan perawatan. Ing wiwitan perawatan Bosentan ing pasien, inhibitor protease kudu ngawasi kanthi teliti toleransi pasien karo Bosentan wiwit wiwitan perawatan, risiko hipotensi lan tes fungsi ati.

Ora bisa ngilangi risiko keracunan ati ing jangka panjang lan nambah efek samping hematologis nalika Bosentan digunakake karo antacid. Amarga kemampuan interaksi sing ana gandhengane karo efek sentuhan CYP450 Bosentan, bisa uga mengaruhi efektifitas obat anti-Retrovirus Retrovirus, mula ngawasi kanthi rapet ing pasien sing kena HIV.

Tekanan paru-paru sekunder sing disebabake dening penyakit paru obstruktif kronis (COPD)

Peringatan kondemori

Ravenell-62.5 ngandhut lenga jarak sing bisa nyebabake nyeri abdomen, diare, mual, muntah.

Supaya adoh saka bocah-bocah.

Efek obat-obatan ing mesin nyopir lan operasi

Ora ana riset khusus babagan pengaruh Bosentan ing mesin nyopir lan operasi. Nanging, Bosentan bisa nyuda tekanan getih, kanthi gejala pusing utawa semaput, sing bisa mengaruhi kemampuan nyopir lan ngoperasikake mesin.

Gunakake obat kanggo wanita nalika meteng lan laktasi

Kandhutan

Riset kewan nuduhake yen keracunan ing reproduksi (teratogenik, racun embrio). Ora ana data sing bisa dipercaya babagan panggunaan Bosentan kanggo wanita ngandhut. Resiko ing wong isih durung dingerteni. Bosentan kontraindikasi kanggo wanita ngandhut.

Wong wadon bisa ngandhut

Bosentan bisa ilang efek kontrasepsi saka kontrasepsi hormonal, lan bisa nyebabake risiko tekanan paru-paru luwih abot nalika meteng uga teratogenisitas (diamati ing kewan).

Aja miwiti perawatan Bosentan ing wanita sing cenderung ngandhut kajaba nggunakake kontrasepsi sing aman lan asil tes nuduhake yen dheweke ora ngandhut sadurunge perawatan.

Kontrasepsi hormonal ora bisa dadi siji-sijine cara kontrasepsi sajrone perawatan karo Bosentan.

Tes meteng saben wulan kudu dites sajrone perawatan kanggo meteng awal.

Periode nyusoni

Ora jelas apa Bosentan bakal ana ing susu utawa ora. Ora dianjurake digunakake kanggo wanita sing nyusoni.

reproduksi

Riset kewan nuduhake yen obat kasebut duwe pengaruh ing testis. Nalika nyinaoni efek Bosentan ing fungsi testis ing pasien PAH, 8 saka 24 pasien nuduhake penurunan konsentrasi sperma 42% saka tingkat dhasar sawise 3 utawa 6 sasi nggunakake Bosentan. Adhedhasar studi lan data praklinis, Bosentan bisa uga ora mengaruhi jumlah sperma ing pria. Ing pasien lanang, bisa uga duwe efek sing luwih suwe ing kesuburan sawise perawatan karo Bosentan.

Interaksi obat

bosentan yaiku Cytochrom P450 (CYP), isoenzim CYP3A4 lan CYP2C9. Data in vitro uga nuduhake kemampuan kanggo ndemek CYP2C19. Mulane, konsentrasi plasma metabolit dening isenzim kasebut bakal mudhun nalika digunakake karo bosentan. Coba kemampuan kanggo ngganti efektifitas obat metabolik kanthi isenzim kasebut. Willow kudu disetel ing wiwitan perawatan, ngganti dosis utawa mungkasi nggunakake Bosentan.

Bosentan dimetabolisme dening CYP2C9 lan CYP3A4. Nyandhet isenzim kasebut bisa nambah konsentrasi Bosentan. Dampak inhibitor CYP2C9 ing konsentrasi Bosentan diteliti. Kudu ati-ati nalika koordinasi.

flukonazol lan inhibitor saka loro isenzim CYP2C9 lan CYP3A4

Digunakake karo flukonazol, inhibitor utama CYP2C9, nanging sawetara uga nyegah CYP3A4, sing bisa nyebabake paningkatan konsentrasi Bosentan sing signifikan. Aja nyaranake panggunaan umum. Kanggo alasan iki, bareng karo inhibitor CYP3A4 (umpamane ketoconazole, otraconazole utawa ritonavir) lan CYP2C9 (eg Voriconazol) karo Bosentan ora dianjurake.

siklosporin a

Kontraindikasi nggunakake bosentan karo cyclosporin A (inhibitor Calcineurin).

Yen digunakake ing umum, konsentrasi dhasar awal Bosentan mundhak 30 kaping dibandhingake nggunakake bosentan tunggal. Ing kahanan sing stabil, konsentrasi bosentan plasma mundhak 3-4 kali dibandhingake nggunakake bosentan tunggal. Mekanisme interaksi bisa uga amarga inhibisi panyerepan liwat perantara protein transportasi bosentan menyang sel ati dening cyclosporin.

tacrolimus, syrolimus

Panggunaan bareng Tacrolimus utawa Sirolimus karo Bosentan durung diteliti, nanging digunakake karo Bosentan bisa nambah konsentrasi plasma Bosentan nalika diekstrak saka cyclosporin A. Digunakake karo Bosentan bisa nyuda konsentrasi Tacrolimus lan Sirolimus. Mulane, bosentan ora bisa digunakake karo syrolimus lan tacrolimus. Pasien kudu ngoordinasi obat kasebut kudu ngawasi efek samping sing ana gandhengane karo konsentrasi Bosentan lan Tacrolimus ing getih, Sirolimus.

glibenclamide

Panggunaan bebarengan bosentan 125 mg x 2 kali / dina suwene 5 dina nyuda konsentrasi plasma glibenclamide (substrat CYP3A4) nganti 40%, sing bisa nyuda efek hipoglikemik kanthi signifikan. Konsentrasi plasma Bosentan uga suda 29%. Kajaba iku, nambah frekuensi tambah enzim aminotransferase wis diamati ing pasien sing nggunakake kombinasi rong obat kasebut. Loro glibenclamide lan bosentan nyandhet pompa uyah empedu, sing bisa nerangake mekanisme sing nambah aminotransferase. Aja nggunakake kombinasi iki. Ora ana data interaktif obat - obat karo obat sulfonylure liyane.

rifampisin

Riset ing 9 wong sing sehat nggunakake Bosentan 7 dina kanthi dosis 125 mg kaping pindho dina kanthi rifampisin, zat kasebut nduweni kemampuan kanggo ndemek CYP2C9 lan CYP3A4, konsentrasi plasma Bosentan mudhun 58%, lan ing sawetara kasus bisa dikurangi nganti meh 90%. Mulane, efek saka Bosentan suda sacara signifikan nalika digunakake karo rifampicin.

Ora ana rekomendasi kanggo nggunakake rifampicin karo bosentan. Kurang data babagan zat induksi CYP3A4 liyane, kayata carbamazepin, phenobarbital, phenytoin lan st. John, nanging panggunaan umum bisa nyuda konsentrasi Bosentan lan bisa nyebabake nyuda efek klinis.

lopinavir + ritonavir (lan inhibitor protease liyane nambah efek ritonavir)

Gunakake karo Bosentan 125 mg 2 kaping / dina lan Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 kaping / dina kanggo 9,5 dina ing sukarelawan sehat kanggo konsentrasi ngisor pisanan Bosentan 48 kaping luwih dhuwur tinimbang nggunakake Bosentan piyambak. Ing 9, konsentrasi plasma bosentan kira-kira 5 kaping luwih dhuwur tinimbang nggunakake Bosentan mung. Inhibisi panyerepan Ritonavir liwat saluran transportasi protein menyang sel ati lan CYP3A4 nyuda reresik Bosentan, meh kabeh interaksi. Nalika digunakake karo Lopinavir + Ritonavir, utawa inhibitor protease liyane sing nambah efek ritonavir, monitor toleransi bosentan pasien.

Sawise digunakake karo Bosentan suwene 9,5 dina, konsentrasi Lopinavir mudhun 14% lan Ritonavir mudhun 17%. Nanging, bisa uga durung tekan tingkat sentuhan kanthi lengkap dening Bosentan lan mula konsentrasi inhibitor protease bisa terus mudhun. Dianjurake ngawasi perawatan HIV. Efek sing padha bisa kedadeyan nalika nggunakake inhibitor protease liyane.

Obat anti-Retrovirus liyane

Kurang data mulane ora ana rekomendasi kanggo obat anti-Retrovirus liyane. Amarga keracunan ati Nevirapin, ditambah karo keracunan ati Bosentan, ora dianjurake kanggo nggunakake kombinasi iki.

Kontrasepsi Hormon

Panggunaan bareng 125 mg bosentan x 2 kali / dina suwene 7 dina kanthi 1 dosis kontrasepsi oral sing ngemot 1 mg + Ethinyl estradiol 35 mcg nyuda AUC saka Norethisteron 14% lan Ethinyl estradiol 31%. Gumantung ing individu, konsentrasi bisa mudhun 56% lan 66%. Mulane, cara hormon kontrasepsi kanthi kabeh garis sing digunakake (oral, injeksi, subkutan utawa transplantasi), ora dianggep minangka kontrasepsi sing aman.

warfarin

Gunakake karo Bosentan 500 mg kaping pindho dina suwene 6 dina nyuda konsentrasi plasma S-warfarin (substrat CYP2C9) 29% lan R-Warfarin (substrat CYP3A4) 38%. Panggunaan umum bosentan lan warfarin sacara klinis ing pasien hipertensi pulmonal ora nuduhake owah-owahan ing indeks normalisasi internasional (INR) utawa dosis Warfarin. Kajaba iku, frekuensi ngganti dosis warfarin gumantung saka Inr utawa efek samping sing padha ing antarane klompok sing nggunakake bosentan-warfarin lan warfarin-placeboo. Ora perlu nyetel dosis Warfarin lan antikoagulan oral nalika nggunakake Bosentan, nanging nyaranake ngawasi Inr kanthi rapet, utamane nalika miwiti ngobati utawa nambah dosis Bosentan.

Simvastatin

Digunakake karo Bosentan 125 mg 2 kali / dina suwene 5 dina kanggo nyuda konsentrasi Simvastatin (substrat CYP3A4) nganti 34% lan metabolit B-Hydroxy aktif mudhun 46%. Konsentrasi plasma Bosentan ora suda nalika digunakake karo simvastatin. Ngawasi tingkat kolesterol lan nimbang nyetel dosis.

ketokonazol

Gunakake Bosentan 62,5 mg 2 kali / dina suwene 6 dina kanthi ketokonazol, inhibitor CYP3A4, nambah konsentrasi bosentane nganti 2 kali. Ora perlu nyetel dosis Bosentan. Sanajan ora ditampilake ing riset Vivo, konsentrasi Bosentan bisa nambah padha nalika digunakake karo inhibitor CYP3A4 liyane (contone: Itraconazole, Ritonavir). Nanging, nalika digabungake karo inhibitor CYP3A4, pasien sing kurang enzim CYP2C9 duwe risiko luwih dhuwur kanggo nambah konsentrasi Bosentan lan risiko efek samping uga luwih dhuwur.

EPPROSTENOL

Nalika nggabungake EPPROSTENOL karo bosentan siji utawa multi-dosis, CMAX lan AUC Bosentan padha ing pasien sing terus-terusan utawa ora transmisi EproStenol.

Sildenafil

Gunakake karo Bosentan 125 mg 2 kaping / dina (status stabil) karo Sildenafil 80 mg x 3 kaping / dina (status stabil) ing 6 dina ing sukarelawan sehat nuduhake ngurangi AUC Sildenafil 63% lan ngurangi AUC Bosentan dening 50%. Pancegahan nalika digunakake bebarengan.

digoxin