라베넬-62.5 티엔팟 폐고혈압 치료제 다비팜 (4수포 x 14정)

Bosentan은 또한 강직 및 궤양성 손가락/다리 궤양이 있는 환자의 새로운 손가락/발 궤양 수를 줄이는 데도 사용됩니다.

약리학

약리학 그룹: 기타 항고혈압제

ATC 코드: C02K x01

Bosentan은 엔도텔린 A와 B(ETA 및 ETB) 수용체 모두에 대한 친화력을 갖는 이중 유도 저장소입니다. 보센탄은 폐혈관의 저항을 감소시켜 전신의 심박수 증가 없이 심박수 증가를 유도한다. 엔도텔린-1 신경과학(ET-1)은 죽상경화증, 세포 증식, 비대 및 심장 구조 조정, 염증을 촉진할 수 있는 강력한 혈관 수축 물질 중 하나입니다. 엔도텔린에 의한 중간 효과는 내피와 혈관 근육 세포에 위치한 ETA 및 ETB 수용체를 결합시킵니다. 조직 및 혈장 내 ET-1 농도는 폐고혈압증, 경화증, 급성 및 만성 심부전, 심근 허혈, 전신성 고혈압 및 죽상경화증을 포함한 일부 심혈관 질환 및 결합 조직 질환에서 증가하며, 이는 이러한 질환에서 ET-1의 병리학적 역할을 보여줍니다.

폐고혈압증과 심부전에서 길항적인 리세틀린 엔도텔린이 없으면 ET-1 농도는 이러한 질병의 중증도와 예후에 따라 밀접하게 증가합니다.

Bosentan은 ETA 및 ETB 수용체와 연결되는 데 있어 ET-1 및 기타 ET 펩타이드와 경쟁합니다. ETA 수용체(k = 4.1 - 43 nanomol)에 대한 기관은 ETB 수용체(k = 38 - 730 nanomol)보다 약간 높습니다. 보센탄은 ET 수용체에 특화되어 있으며 다른 수용체에는 결합하지 않습니다.

동적 약동학

보센탄 약동학은 주로 건강한 사람을 대상으로 연구됩니다. 폐동맥압이 있는 성인 환자의 보센탄 농도가 건강한 사람보다 약 2배 더 높다는 것을 보여주는 임상 데이터는 제한적입니다.

건강한 사람의 경우 보센탄의 약동학은 복용량과 시간에 따라 달라집니다.

정맥 투여량을 늘리고 시간이 지날수록 반판매 시간과 유통량이 감소합니다. 경구 후 신체 노출은 최대 500mg의 용량에 비례합니다. 더 높은 용량에서는 CMAX와 AUC가 용량에 덜 비례합니다.

흡수

건강한 사람의 경우 약 50% 정도의 생물학적 이용이 가능하며 음식의 영향을 받지 않습니다. 최대 혈장 농도는 약 3~5시간 후에 도달합니다.

배포

보센탄은 혈장 단백질, 주로 알부민과 많이 결합합니다(> 98%). 보센탄은 적혈구에 침투하지 않습니다. 250mg을 정맥 주사한 후 분포량(VSS)은 약 18리터입니다.

대사 및 제거

250mg 용량을 정맥 주사한 후 청소율은 8.2l/h입니다. 1차 판매 시간은 5.4시간입니다.

다회 투여 후 보센탄의 혈장 농도는 단회 투여에 비해 점차적으로 50~65% 감소한다. 이러한 감소는 간에 있는 대사 효소의 자동 접촉으로 인해 발생할 수 있습니다. 3~5일 후에 안정적인 상태가 달성됩니다.

보센탄은 간에서 이효소 CYP450, CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사된 후 담즙을 통해 제거됩니다. 소변을 제외하고 복용량의 3% 미만.

보센탄에는 3가지 대사산물이 있으며 그 중 하나만 약리학적 활성을 가지고 있습니다. 이 대사산물은 주로 대화 없이 제거됩니다. 성인 환자의 경우 건강한 사람에 비해 대사물질의 양이 더 활동적입니다. 증거가 있고 담즙정체의 존재가 있는 환자의 경우 활성이 있는 대사물질의 양이 증가할 수 있습니다.

보센탄은 CYP2CH 및 CYP3A4를 유도하고 CYP2C19 및 P-당단백질의 형태이기도 합니다. 시험관 내에서 보센탄은 간 세포에서 꿀 분비를 억제합니다.

시험관 내 데이터에 따르면 Bosentan은 동위효소(CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4) 테스트에서 억제 효과가 없는 것으로 나타났습니다. 따라서 보센탄은 이러한 동효소에 의해 대사성 약물의 혈장 농도를 증가시키지 않습니다.

특수 주제에 대한 약동학

간부전 환자

경증 간부전(Child-Pugh a) 환자의 경우 약동학적 변화가 없습니다. 안정한 상태의 보센탄의 AUC는 건강한 환자에 비해 경증 간부전 환자에서 9% 더 높고, 대사산물의 활성 AUC는
33% 이상 높습니다.

중증 간부전 환자(Child-Pugh C)에 대한 약동학 연구는 없습니다. 보센탄은 중등도 및 중증 간부전 환자에게는 금기입니다(Child-Pugh B/C).

신부전 환자

중증 신부전(크레아티닌 청소율 15~30ml/분) 환자의 경우
보센탄 농도가 약 10% 감소했습니다. 보센탄의 대사 혈장 농도는 정상 신기능에 비해 신장애 환자에서 약 2배 증가한다.

신장애 환자에 대한 용량 조절은 없습니다. 용혈 환자에 대한 전문적인 임상 경험은 없습니다. 보센탄은 물리적, 화학적 성질과 높은 단백질 응집력으로 인해 투석법에서 제거할 수 없습니다.

사용 시 주의사항

중증 폐고혈압 환자에 대한 보센탄의 유효성은 확립되지 않았습니다. 질환이 심할 경우 임상상태가 악화되는 경우 다른 치료법(예: 에포프로스테놀)을 통해 변경하는 것이 좋습니다.

Bosentan의 이점/위험 평가는 증가된 폐동맥압에서 폐 기능을 평가하는 WHO 분류표에 따른 환자 ID로는 불완전합니다.

수축기 혈압이 85mmHg보다 높은 경우에만 bosentan으로 치료해야 합니다.

보센탄은 기존 손가락을 치료하는 효과를 보이지 않았습니다.

간 기능

보센탄으로 인해 간 아미노전이효소(예: AST, ALT) 증가는 용량에 따라 다릅니다. 간 효소는 치료 첫 26주 이내에 변하지만 그 이후에도 나타날 수 있습니다. 간 효소의 증가는 간 세포에서 담즙염을 제거하려는 경쟁 억제제로 인한 것일 수도 있지만, 알려지지 않은 다른 메커니즘으로 인한 것일 수도 있으며 간부전으로 이어질 수 있습니다. 간 세포에 보센탄이 축적되면 심각한 간 괴사를 일으키거나 다른 생리학적 면역의 가능성을 배제할 수 없습니다. 담즙염 억제제(예: 리팜피신, 글리벤클라미드, 사이클로스포린 A)를 보센탄과 동시에 사용하면 간부전의 위험이 증가할 수 있지만 데이터는 제한적입니다.

치료 시작 전과 Bosentan 치료 중 매달 간의 아미노트랜스퍼라제 수준을 검사합니다. 또한, 용량 증량 후 2주 동안 아미노트랜스퍼라제 농도를 확인해야 합니다.

AST/ALT의 경우 권장 사항

AST/ALT는 치료 권장 사항 및 모니터링에 대한 정상 한도의 3~5배 증가합니다.

확실히 하려면 두 번째 간 검사를 받아야 합니다. 확실하다면 보센탄 사용을 결정하는 각 물고기의 반응에 따라 복용량을 줄이거나 중단할 수 있습니다.

최소 2주마다 아미노트랜스퍼라제 농도를 계속 모니터링하세요. 아미노트랜스퍼라제 농도가 치료 전 수준으로 회복되면 보센탄을 계속 사용하거나 재사용하는 것을 고려하세요.

AST/ALT가 정상 한도의 5배에서 8배로 증가합니다.

확실히 하려면 두 번째 간 검사를 받아야 합니다. 확실하다면 적어도 2주에 한 번씩 아미노전이효소의 치료와 농도 모니터링을 중단하는 것이 좋습니다. 아미노트랜스퍼라제 농도가 치료 전 수준으로 회복되면 보센탄을 계속 사용하거나 재사용하는 것을 고려하세요.

AST/ALT가 8개의 일반 한도 이상으로 증가합니다.

치료를 중단하고 보센탄 사용을 다시 고려하지 마세요.

오심, 구토, 발열, 복통, 황달, 혼수상태 또는 비정상적인 피로 등 간 손상의 임상 증상이 있는 경우, 독감(관절통, 근육통, 발열) 등의 증상이 있는 경우에는 치료를 중단하고 보센탄의 재사용을 고려하지 말아야 한다.

보센탄 치료

보센탄 치료는 보센탄 치료의 이점이 위험보다 우수하고 간의 아미노전이효소 농도가 치료 전 가격 범위에 있는 경우에만 고려됩니다. 간 전문의와 상담이 필요합니다. 보센탄을 재사용할 때는 권장 복용량과 용법을 준수해야 합니다.

하이모글로빈 농도

Bosentan 치료는 보조 헤모글로빈 농도 감소와 관련이 있습니다
. 참고 위약 연구에서 보센탄으로 인한 헤모글로빈 농도 감소는 치료 후 4~12주 후에도 진행되지 않고 안정적입니다. 하이모글로빈 수치는 치료 시작 전, 치료 첫 4개월 동안은 매달,
그 이후에는 3개월마다 검사해야 합니다. 헤모글로빈 수치가 크게 감소한 경우에는 원인을 파악하고 전문적인 치료가 필요한지 더 주의 깊게 평가하고 점검해야 합니다. 빈혈이 있는 경우에는 반드시 주입해야 합니다.

폐정맥

폐정맥 환자에게 혈관확장제(주로 프로스타사이클린)를 투여했을 때 폐에 이상이 발생한 사례가 보고되었습니다. 따라서 PAH 환자에게 보센탄을 투여할 때 폐부종의 징후가 나타나는 경우에는 폐정맥과의 연관 가능성을 고려하여야 한다. 환자가 폐색전증 의심 진단을 받았을 때 보센탄으로 치료받은 환자에게서 폐에 이상이 발생한 사례가 보고되었습니다.

폐압력고혈압 및 좌심실부전 환자

폐압 상승과 동시에 좌심실부전을 앓고 있는 환자에 대한 전문적인 연구는 없습니다. 특히 링에 심각한 장애가 있는 경우 환자는 전염병 유지 징후(예: 체중 증가)를 모니터링하는 것이 좋습니다. 이런 경우에는 이뇨제를 사용하거나 이뇨제의 용량을 늘리는 것이 좋습니다. 보센탄 치료를 시작하기 전에 증거가 유지되는 환자의 경우 이뇨제 사용을 고려하십시오.

폐고혈압증 및 HIV 감염 환자

레트로바이러스 항레트로바이러스 약물로 치료 중인 HIV 감염과 병용된 PAH 환자에게 Bosentan을 사용할 경우 임상 연구 경험이 제한됩니다. 건강한 그룹에서 보센탄과 로피나비르 + 리토나비르 간의 약물 상호작용을 연구한 결과, 혈장 보센탄 농도가 증가하고, 치료 첫 4일 후에 최고 농도에 도달하는 것으로 나타났습니다. 환자에게 보센탄 치료 초기에 단백질분해효소 억제제는 치료 시작부터 보센탄에 대한 환자의 내성, 저혈압 위험, 간 기능 검사를 면밀히 모니터링해야 한다.

보센탄을 제산제와 함께 사용하는 경우 장기적인 간 독성의 위험을 배제하고 혈액학적 부작용을 증가시키는 것은 불가능합니다. 보센탄의 CYP450 터치 효과와 관련된 상호 작용 능력으로 인해 레트로바이러스 항레트로바이러스 약물의 효과에 영향을 미칠 수 있으므로 HIV 감염 환자를 면밀히 모니터링해야 합니다.

만성폐쇄성폐질환(COPD)으로 인한 이차성 폐압박

관용 경고

Ravenell-62.5에는 복통, 설사, 메스꺼움, 구토를 유발할 수 있는 피마자유가 포함되어 있습니다.

어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관하세요.

약물이 운전 및 기계 조작에 미치는 영향

보센탄이 운전 및 기계 조작에 미치는 영향에 대한 전문적인 연구는 없습니다. 그러나 보센탄은 현기증이나 실신 증상으로 혈압을 낮출 수 있으며, 이는 운전 및 기계 작동 능력에 영향을 미칠 수 있습니다.

임신 및 수유 중에 여성을 위한 약물 사용

임신

동물 연구에 따르면 생식에 대한 독성(기형 유발, 배아 독성)이 있는 것으로 나타났습니다. 임산부에 대한 Bosentan 사용에 대한 신뢰할만한 데이터는 없습니다. 사람에 대한 위험은 아직 알려지지 않았습니다. 임산부에게 금기인 보센탄.

임신 가능성이 있는 여성

보센탄은 호르몬 피임약의 피임 효과를 상실할 수 있으며, 이로 인해 임신 중 폐압력이 증가할 위험과 기형 발생 위험이 발생할 수 있습니다(동물에서 관찰됨).

안전한 피임법을 사용하고 검사 결과 치료 전 임신하지 않은 것으로 확인되지 않는 한 임신 가능성이 있는 여성에게 보센탄 치료를 시작하지 마십시오.

보센탄 치료 중 호르몬 피임약이 유일한 피임 방법일 수는 없습니다.

임신 초기 치료 중에는 월별 임신 테스트를 통해 테스트해야 합니다.

모유수유 기간

보센탄이 모유에 들어갈지 여부는 불분명합니다. 모유 수유 중인 여성에게는 사용을 권장하지 않습니다.

재생산

동물 연구에 따르면 이 약물은 고환에 영향을 미치는 것으로 나타났습니다. PAH 환자의 고환 기능에 대한 Bosentan의 효과를 연구한 결과, 환자 24명 중 8명은 Bosentan을 사용한 후 3~6개월 후에 정자 농도가 기본 수준보다 42% 감소한 것으로 나타났습니다. 전임상 연구 및 데이터에 따르면 보센탄은 남성의 정자 수에 영향을 미치지 않을 수 있습니다. 남성 환자의 경우 보센탄 치료 후 생식능력에 더 오랜 영향을 미칠 수 있습니다.

약물 상호 작용

bosentan은 Cytochrom P450(CYP), 동위효소 CYP3A4 및 CYP2C9입니다. 시험관 내 데이터에서도 CYP2C19를 접촉할 수 있는 능력이 있는 것으로 나타났습니다. 따라서 보센탄과 함께 사용하면 이러한 동효소에 의한 대사물질의 혈장 농도가 감소합니다. 이러한 isenzyme에 의해 대사 약물의 효과를 변화시키는 능력을 고려하십시오. 치료 시작 시 버드나무의 양을 조절하거나, 용량을 변경하거나 보센탄 사용을 중단해야 합니다.

보센탄은 CYP2C9 및 CYP3A4에 의해 대사됩니다. 이러한 isenzyme을 억제하면 Bosentan의 농도가 증가할 수 있습니다. CYP2C9 억제제가 보센탄 농도에 미치는 영향을 연구합니다. 조정할 때는 주의해야 합니다.

플루코나졸 및 이효소 CYP2C9 및 CYP3A4 억제제

주요 억제제인 ​​CYP2C9인 플루코나졸과 함께 사용하지만 어느 정도 CYP3A4도 억제하여 보센탄 농도를 크게 증가시킬 수 있습니다. 공용 사용을 권장하지 않습니다. 이러한 이유로 CYP3A4 억제제(예: 케토코나졸, 오트라코나졸 또는 리토나비르) 및 CYP2C9(예: 보리코나졸)을 보센탄과 공유하는 것은 권장되지 않습니다.

사이클로스포린a

사이클로스포린 A(칼시뉴린 억제제)와 함께 보센탄을 사용하는 것은 금기입니다.

공용으로 사용 시 단일 보센탄을 사용했을 때보다 보센탄의 초기 바닥농도가 30배 증가한 것으로 나타났습니다. 안정된 상태에서는 보센탄 단독 사용에 비해 혈장 보센탄 농도가 3~4배 증가했다. 상호작용 메커니즘은 사이클로스포린에 의한 보센탄 수송 단백질의 간 세포 내 흡수를 매개로 억제하는 데 기인할 수 있습니다.

타크로리무스, 시롤리무스

Tacrolimus 또는 Sirolimus를 Bosentan과 함께 사용하는 것은 연구되지 않았지만 Bosentan과 함께 사용하면 cyclosporin A에서 추출할 때 Bosentan의 혈장 농도가 증가할 수 있습니다. Bosentan과 함께 사용하면 Tacrolimus 및 Sirolimus의 농도가 감소할 수 있습니다. 따라서 보센탄은 시롤리무스 및 타크로리무스와 함께 사용해서는 안 됩니다. 환자들은 이들 약물을 조율해야 하며 보센탄과 타크로리무스, 시롤리무스의 혈중 농도와 관련된 부작용을 면밀히 모니터링해야 합니다.

글리벤클라미드

보센탄 125mg x 2회/일을 5일 동안 공유 사용하면 글리벤클라미드(CYP3A4 기질)의 혈장 농도가 40% 감소하여 혈당 강하 효과가 크게 감소할 수 있습니다. 보센탄의 혈장 농도도 29% 감소했다. 또한, 이 두 약물을 병용하여 사용하는 환자에게서 아미노트랜스퍼라제 효소의 증가 빈도가 증가하는 것이 관찰되었습니다. 글리벤클라미드와 보센탄은 모두 담즙염 펌프 배출을 억제하는데, 이는 아미노전이효소를 증가시키는 메커니즘을 설명할 수 있습니다. 이 조합을 사용하지 마십시오. 다른 설포닐우르제 약물과 약물 상호 작용 데이터가 없습니다.

리팜피신

리팜피신과 함께 125mg씩 하루 2회 보센탄을 7일 동안 9명의 건강한 사람을 대상으로 한 연구에 따르면 이 물질은 CYP2C9 및 CYP3A4와 접촉하는 능력이 있으며 보센탄의 혈장 농도는 58% 감소하고 어떤 경우에는 거의 90%까지 감소할 수 있습니다. 따라서 리팜피신과 병용투여 시 보센탄의 효과가 현저히 감소된다.

보센탄과 함께 리팜피신을 사용하는 것은 권장되지 않습니다. 카바마제핀, 페노바르비탈, 페니토인, 세인트 등 다른 CYP3A4 유도 물질에 대한 데이터가 부족합니다. 하지만 상용화되면 보센탄의 농도가 감소해 임상효과 감소로 이어질 수 있다.

로피나비르 + 리토나비르(및 기타 프로테아제 억제제는 리토나비르의 효과를 증가시킵니다)

건강한 지원자에게 Bosentan 125mg 2회/일 및 Lopinavir + Ritonavir 400 + 100mg x 2회/일을 9.5일 동안 병용하면 Bosentan 단독 사용보다 48배 더 높은 첫 번째 바닥 농도의 Bosentan을 얻을 수 있습니다. 9에서는 보센탄 단독 사용에 비해 혈장 보센탄 농도가 약 5배 높다. 간 세포와 CYP3A4로 전달되는 단백질 채널을 통한 리토나비르 흡수의 억제는 보센탄의 제거율을 감소시키며 거의 모든 상호 작용을 나타냅니다. 로피나비르+리토나비르 또는 리토나비르의 효과를 증가시키는 다른 단백질 분해효소 억제제와 병용하는 경우, 환자의 보센탄 내성을 모니터링하십시오.

보센탄과 9.5일간 사용 후 로피나비르 농도는 14%, 리토나비르 농도는 17% 감소했습니다. 그러나 보센탄에 의해 완전히 접촉되는 수준에 도달하지 못했을 수 있으므로 프로테아제 억제제의 농도는 계속해서 감소할 수 있습니다. HIV 치료에 대한 모니터링을 권장합니다. 다른 단백질분해효소 억제제를 사용해도 동일한 효과가 나타날 수 있습니다.

기타 항레트로바이러스 약물

따라서 데이터 부족으로 인해 다른 항레트로바이러스 약물에 대한 권장 사항은 없습니다. Nevirapin의 간 독성과 Bosentan의 간 중독으로 인해 이 병용은 권장되지 않습니다.

호르몬 피임약

1mg + 에티닐 에스트라디올 35mcg을 함유한 경구 피임제 1회 용량과 함께 7일 동안 125mg 보센탄 x 2회/일을 공유 사용하면 노레티스테론의 AUC가 14% 및 에티닐 에스트라디올이 31% 감소합니다. 개인에 따라 농도가 56%, 66% 감소될 수 있습니다. 따라서 사용되는 모든 계열의 호르몬 피임법(경구, 주사, 피하 또는 이식)은 안전한 피임법으로 간주되지 않습니다.

와파린

6일간 보센탄 500mg을 하루 2회 사용하면 S-와파린(CYP2C9의 기질)의 혈장 농도가 29%, R-와파린(CYP3A4의 기질)의 혈장 농도가 38% 감소합니다. 폐고혈압 환자에게 임상적으로 보센탄과 와파린을 흔히 사용하는 경우 국제표준화지수(INR)나 와파린 용량의 변화는 나타나지 않습니다. 또한, 와파린의 용량 변경 빈도는 Inr 또는 보센탄-와파린 사용군과 와파린-위약 사용군 간의 동일한 부작용에 따라 달라집니다. 보센탄을 사용할 때 와파린과 경구용 항응고제의 용량을 조절할 필요는 없지만, 특히 보센탄 치료를 시작하거나 용량을 늘릴 때 Inr을 면밀히 모니터링하는 것이 좋습니다.

심바스타틴

보센탄 125mg을 1일 2회 5일간 병용하여 심바스타틴 농도(CYP3A4의 기질)를 34% 감소시키고 활성 B-Hydroxy 대사산물을 46% 감소시켰습니다. 심바스타틴과 함께 사용하면 보센탄의 혈장 농도가 감소하지 않습니다. 콜레스테롤 수치를 모니터링하고 복용량 조정을 고려하십시오.

케토코나졸

보센탄 62.5mg을 1일 2회 6일간 CYP3A4 억제제인 ​​케토코나졸과 병용하여 보센탄의 농도를 약 2배로 늘린다. 보센탄의 복용량을 조정할 필요가 없습니다. Vivo 연구에서는 나타나지 않았지만 다른 CYP3A4 억제제(예: 이트라코나졸, 리토나비르)와 함께 사용하면 보센탄의 농도가 동일하게 증가할 수 있습니다. 그러나 CYP3A4 억제제와 병용할 경우 CYP2C9 효소가 적은 환자는 보센탄 농도가 증가할 위험이 더 높고 부작용 위험도 더 높습니다.

EPPROSTENOL

EPPROSTENOL을 단회 또는 다회 용량 bosentan과 병용하는 경우 EproStenol의 지속 또는 비전염 환자에서 Bosentan의 CMAX 및 AUC는 유사합니다.

실데나필

AUC 실데나필 63% 감소 및 AUC 보센탄 50% 감소를 보이는 건강한 지원자에게 6일 이내에 보센탄 125mg 2회/일(안정 상태)과 실데나필 80mg x 3회/일(안정 상태)을 함께 사용합니다. 함께 사용 시 주의사항

디곡신