Ubat Ravenell-62.5 Davipharm untuk hipertensi pulmonari Tien Phat (4 lepuh x 14 tablet)

Bosentan juga ditunjukkan untuk mengurangkan bilangan kudis baru di jari/kaki pada pesakit dengan kekakuan dan ulser jari/kaki ulseratif.

Farmakologi

Kumpulan Farmakologi: ubat anti-hipertensi lain

Kod ATC: C02K x01

Bosentan ialah takungan berkembar dua yang takungan adalah pertalian pada kedua-dua reseptor endothelin A dan B (ETA dan ETB). Bosentan mengurangkan rintangan saluran darah pulmonari dan seluruh badan membawa kepada peningkatan kadar denyutan jantung tanpa meningkatkan kadar denyutan jantung. Neurosains Endothelin-1 (ET-1) ialah salah satu bahan penguncupan vaskular yang kuat yang boleh menggalakkan aterosklerosis, percambahan sel, hipertrofi dan penstrukturan semula jantung, dan keradangan. Kesan perantaraan oleh ikatan Endothelin ETA dan reseptor ETB yang terletak di dalam endothelium dan sel otot saluran darah. Kepekatan ET-1 dalam tisu dan plasma meningkat dalam beberapa penyakit kardiovaskular dan penyakit tisu penghubung, termasuk hipertensi pulmonari, sklerosis, kegagalan jantung akut dan kronik, iskemia miokardium, hipertensi sistemik dan aterosklerosis, menunjukkan peranan patologi ET-1 dalam penyakit ini.

Dalam hipertensi pulmonari dan kegagalan jantung, apabila tiada endothelin resettlin antagonis, kepekatan ET-1 meningkat rapat dengan keterukan dan prognosis penyakit ini.

Bosentan bersaing dengan ET-1 dan peptida ET lain dalam menyambung dengan reseptor ETA dan ETB. Agensi untuk reseptor ETA (k = 4.1 - 43 nanomol) adalah lebih tinggi sedikit daripada reseptor ETB (k = 38 - 730 nanomol). Bosentan dikhususkan dengan reseptor ET dan tidak mengikat kepada reseptor lain.

Farmakokinetik dinamik

Farmakokinetik Bosentan dikaji terutamanya pada orang yang sihat. Data klinikal adalah terhad menunjukkan bahawa kepekatan Bosentan pada pesakit dewasa dengan tekanan arteri pulmonari adalah kira-kira 2 kali lebih tinggi daripada orang yang sihat.

Dalam orang yang sihat, farmakokinetik Bosentan bergantung pada dos dan masa.

Masa jualan separuh dan volum pengedaran berkurangan apabila meningkatkan dos intravena dan meningkat dari semasa ke semasa. Selepas oral, pendedahan badan adalah berkadar dengan dos sehingga 500 mg. Pada dos yang lebih tinggi, CMAX dan AUC adalah kurang berkadar dengan dos.

Menyerap

Dalam orang yang sihat, benar-benar bioavailable kira-kira 50% dan tidak terjejas oleh makanan. Kepekatan plasma maksimum dicapai selepas kira-kira 3-5 jam.

Pengagihan

Bosentan banyak mengikat (> 98%) dengan protein plasma, terutamanya albumin. Bosentan tidak menembusi sel darah merah. Isipadu pengedaran (VSS) adalah kira-kira 18 liter selepas suntikan intravena dengan dos 250 mg.

Metabolisme dan penyingkiran

Selepas suntikan intravena dengan dos 250 mg, pelepasan adalah 8.2 l/j. Masa jualan akhir pertama ialah 5.4 jam.

Selepas menggunakan berbilang dos, kepekatan plasma Bosentan secara beransur-ansur berkurangan kepada 50-65% berbanding penggunaan dos tunggal. Pengurangan ini mungkin disebabkan oleh sentuhan automatik enzim metabolik dalam hati. Keadaan stabil dicapai selepas 3-5 hari.

Bosentan disingkirkan melalui hempedu selepas dimetabolismekan dalam hati oleh isenzim CYP450, CYP2C9 dan CYP3A4. Kurang daripada 3% daripada dos dos kecuali air kencing.

Bosentan mempunyai 3 metabolit dan hanya satu daripadanya mempunyai aktiviti farmakologi. Metabolit ini disingkirkan terutamanya tanpa perbualan. Pada pesakit dewasa, jumlah metabolit lebih aktif daripada orang yang sihat. Pada pesakit dengan bukti dan kehadiran kolestasis, jumlah metabolit dengan aktiviti mungkin meningkat.

Bosentan ialah induksi CYP2CH dan CYP3A4 dan juga bentuk CYP2C19 dan P-Glycoprotein. In vitro, bosentan menghalang rembesan madu dalam sel hati.

Data in vitro menunjukkan bahawa Bosentan tidak mempunyai kesan perencatan dengan ujian isoenzim (CYP1A2, 246, 2B6, 2C8, 2C9, 2D6, 2E1, 3A4). Oleh itu, Bosentan tidak meningkatkan kepekatan plasma ubat metabolik oleh isenzim ini.

farmakokinetik pada subjek khas

Pesakit dengan kegagalan hati

Pada pesakit dengan kegagalan hati ringan (Child-Pugh a), tiada perubahan farmakokinetik. AUC
dalam keadaan stabil Bosentan adalah 9% lebih tinggi, dan AUC metabolit aktif
lebih tinggi daripada 33% pada pesakit dengan kegagalan hati ringan berbanding pesakit yang sihat.

Tiada kajian farmakokinetik pada pesakit dengan kegagalan hati yang teruk (Child-Pugh C). Bosentan adalah kontraindikasi untuk pesakit yang mengalami kegagalan hati sederhana dan teruk (Child-Pugh B/C).

Pesakit dengan kegagalan buah pinggang

Pada pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang yang teruk (Kelegaan kreatinin 15 - 30 ml/ min),
kepekatan Bosentan berkurangan kira-kira 10%. Kepekatan plasma metabolik Bosentan meningkat kira-kira 2 kali ganda pada pesakit yang mengalami gangguan buah pinggang berbanding dengan fungsi buah pinggang yang normal.

Tiada pelarasan dos pada pesakit yang mengalami kerosakan buah pinggang. Tiada pengalaman klinikal khusus dalam pesakit hemolisis. Berdasarkan sifat fizikal dan kimia serta kohesi protein yang tinggi, Bosentan tidak boleh dikeluarkan daripada kaedah dialisis.

Berhati-hati apabila digunakan

belum membuktikan keberkesanan Bosentan pada pesakit dengan hipertensi pulmonari yang teruk. Adalah disyorkan untuk menukar melalui rawatan lain apabila penyakit itu teruk (cth Epoprostenol) jika keadaan klinikal bertambah teruk.

Menilai faedah/risiko Bosentan tidak lengkap dengan ID pesakit mengikut jadual klasifikasi WHO yang menilai fungsi paru-paru dalam peningkatan tekanan arteri pulmonari.

Hanya perlu dirawat dengan bosentan jika tekanan darah sistolik lebih tinggi daripada 85 mmHg.

Bosentan tidak menunjukkan kesan dalam menyembuhkan jari yang sedia ada.

Fungsi hati

Peningkatan aminotransferase hati, contohnya AST, ALT akibat Bosentan bergantung pada dos. Enzim hati berubah dalam 26 minggu pertama rawatan tetapi mungkin juga kemudian. Peningkatan enzim hati mungkin disebabkan oleh perencat persaingan untuk menghapuskan garam hempedu daripada sel hati, tetapi ia juga boleh disebabkan oleh mekanisme lain yang tidak diketahui, dan boleh menyebabkan kegagalan hati. Pengumpulan Bosentan dalam sel hati membawa kepada nekrosis hati yang serius, atau tidak boleh menolak kemungkinan imuniti fisiologi yang lain. Risiko kegagalan hati boleh ditingkatkan apabila menggunakan perencat garam hempedu, contohnya, Rifampicin, Glibenclamide dan Cyclosporin A digunakan serentak dengan Bosentan, tetapi datanya terhad.

Ujian untuk tahap aminotransferase hati sebelum memulakan rawatan dan bulanan semasa rawatan dengan Bosentan. Di samping itu, kepekatan aminotransferase mesti diperiksa selama 2 minggu selepas meningkatkan dos.

pengesyoran dalam kes AST/ALT

AST/ALT meningkat daripada 3-5 kali had biasa pada pengesyoran dan pemantauan rawatan.

Yang pasti, ujian hati kedua perlu diuji; Jika ia tegas, berdasarkan tindak balas kepada setiap ikan yang memutuskan penggunaan Bosentan, boleh mengurangkan dos atau menghentikan bosentan.

Teruskan memantau kepekatan aminotransferase sekurang-kurangnya setiap 2 minggu. Jika kepekatan aminotransferase kembali ke tahap sebelum rawatan, pertimbangkan untuk meneruskan atau menggunakan semula Bosentan.

AST/ALT meningkat daripada 5 hingga 8 kali ganda had biasa pada

Yang pasti, ujian hati kedua perlu diuji; Sekiranya ia pasti, adalah dinasihatkan untuk berhenti merawat dan memantau kepekatan aminotransferase sekurang-kurangnya setiap 2 minggu. Jika kepekatan aminotransferase kembali ke tahap sebelum rawatan, pertimbangkan untuk meneruskan atau menggunakan semula Bosentan.

AST/ ALT meningkat melebihi 8 had biasa pada

Hentikan rawatan dan jangan pertimbangkan untuk menggunakan Bosentan lagi.

Sekiranya simptom klinikal kerosakan hati, seperti loya, muntah, demam, sakit perut, jaundis, koma atau keletihan yang tidak normal, gejala seperti selesema (sakit sendi, sakit otot, demam), mesti menghentikan rawatan dan jangan mempertimbangkan untuk menggunakan Bosentan lagi.

Rawatan dengan Bosentan

Rawatan Bosentan hanya dipertimbangkan jika faedah rawatan dengan Bosentan lebih tinggi daripada risiko dan apabila kepekatan aminotransferase hati berada dalam julat harga
sebelum rawatan. Ia adalah perlu untuk berunding dengan pakar hati. Menggunakan penggunaan semula Bosentan hendaklah mengikut dos yang disyorkan dalam dos dan penggunaan.

Kepekatan HAIMOGLOBIN

Rawatan dengan Bosentan dikaitkan dengan mengurangkan kepekatan hemoglobin tambahan
. Dalam kajian Placebo rujukan, mengurangkan kepekatan hemoglobin akibat
bosentan tidak berkembang dan stabil selepas 4-12 minggu selepas rawatan. Tahap HAIMOGLOBIN perlu diperiksa sebelum permulaan rawatan, setiap bulan dalam 4 bulan pertama rawatan,
dan setiap 3 bulan kemudian. Jika terdapat pengurangan ketara dalam paras hemoglobin, nilai dan semak dengan lebih teliti untuk mengetahui punca dan keperluan untuk rawatan khusus. Kes anemia mesti dimasukkan.

Vena pulmonari

Kes paru-paru telah dilaporkan kepada vasodilator (terutamanya prostacyclin) apabila digunakan pada pesakit dengan vena pulmonari. Oleh itu, jika tanda-tanda edema pulmonari muncul apabila dirawat dengan Bosentan pada pesakit PAH, memandangkan kemungkinan dikaitkan dengan urat pulmonari. Terdapat laporan mengenai kes paru-paru pada pesakit yang dirawat dengan Bosentan apabila pesakit didiagnosis dengan disyaki embolisme pulmonari.

Pesakit dengan tekanan darah tinggi paru-paru dan kegagalan ventrikel kiri

Tiada penyelidikan khusus pada pesakit dengan tekanan paru-paru meningkat dan pada masa yang sama mengalami kegagalan ventrikel kiri. Adalah disyorkan supaya pesakit memantau tanda-tanda pengekalan wabak (contohnya, penambahan berat badan), terutamanya jika cincin itu mengalami kerosakan yang serius. Sekiranya kes ini ditemui, disyorkan untuk menggunakan diuretik atau meningkatkan dos diuretik yang digunakan. Pertimbangkan untuk menggunakan diuretik pada pesakit dengan bukti yang disimpan sebelum memulakan rawatan dengan Bosentan.

Pesakit dengan hipertensi pulmonari dan jangkitan HIV

Pengalaman penyelidikan klinikal adalah terhad apabila menggunakan Bosentan untuk pesakit dengan PAH dalam kombinasi dengan jangkitan HIV, sedang dirawat dengan ubat anti-Retrovirus Retrovirus. Penyelidikan interaksi ubat antara Bosentan dan Lopinavir + Ritonavir dalam kumpulan yang sihat menunjukkan bahawa kepekatan plasma bosentane meningkat, kepekatan puncak mencapai selepas 4 hari pertama rawatan. Pada permulaan rawatan Bosentan pada pesakit, perencat protease mesti memantau dengan teliti toleransi pesakit dengan Bosentan dari permulaan rawatan, risiko tekanan darah rendah dan ujian fungsi hati.

Tidak mungkin untuk menolak risiko ketoksikan hati jangka panjang dan meningkatkan kesan buruk hematologi apabila Bosentan digunakan bersama antasid. Disebabkan oleh keupayaan untuk berinteraksi yang berkaitan dengan kesan sentuhan CYP450 Bosentan, ia mungkin menjejaskan keberkesanan ubat anti-Retrovirus Retrovirus, jadi pemantauan rapi dalam pesakit yang dijangkiti HIV.

Tekanan paru-paru sekunder yang disebabkan oleh penyakit paru-paru obstruktif kronik (COPD)

Amaran kondemori

Ravenell-62.5 mengandungi minyak kastor yang boleh menyebabkan sakit perut, cirit-birit, loya, muntah.

Untuk berada di luar jangkauan kanak-kanak.

Kesan dadah ke atas memandu dan mengendalikan jentera

Tiada penyelidikan khusus tentang kesan Bosentan terhadap pemanduan dan pengendalian jentera. Walau bagaimanapun, Bosentan boleh menurunkan tekanan darah, dengan gejala pening atau pengsan, yang boleh menjejaskan keupayaan memandu dan mengendalikan jentera.

Gunakan ubat untuk wanita semasa mengandung dan penyusuan

Kehamilan

Penyelidikan haiwan menunjukkan bahawa ketoksikan pada pembiakan (teratogenik, racun embrio). Tiada data yang boleh dipercayai mengenai penggunaan Bosentan untuk wanita hamil. Risiko pada orang masih tidak diketahui. Bosentan yang dikontraindikasikan untuk wanita hamil.

Wanita berkemungkinan hamil

Bosentan mungkin kehilangan kesan kontraseptif kontraseptif hormon, dan dengan itu boleh membawa kepada risiko tekanan paru-paru yang lebih berat semasa kehamilan serta keteratogenan (diperhatikan pada haiwan).

Jangan mulakan rawatan Bosentan pada wanita yang mungkin hamil melainkan mereka menggunakan kontraseptif yang selamat dan keputusan ujian menunjukkan bahawa mereka tidak hamil sebelum rawatan.

Kontraseptif hormon tidak boleh menjadi satu-satunya kaedah kontraseptif semasa rawatan dengan Bosentan.

Ujian kehamilan bulanan perlu diuji semasa rawatan untuk kehamilan awal.

Tempoh penyusuan

Tidak jelas sama ada Bosentan akan berada dalam susu ibu atau tidak. Jangan syorkan digunakan untuk wanita menyusu.

pembiakan

Penyelidikan haiwan menunjukkan bahawa ubat mempunyai kesan pada testis. Apabila mengkaji kesan Bosentan pada fungsi testis dalam pesakit PAH, 8 daripada 24 pesakit menunjukkan pengurangan 42% dalam kepekatan sperma daripada tahap asas selepas 3 atau 6 bulan menggunakan Bosentan. Berdasarkan kajian dan data praklinikal, Bosentan mungkin tidak menjejaskan jumlah sperma pada lelaki. Pada pesakit lelaki, mungkin mempunyai kesan yang lebih lama terhadap kesuburan selepas rawatan dengan Bosentan.

Interaksi ubat

bosentan ialah Cytochrom P450 (CYP), isoenzim CYP3A4 dan CYP2C9. Data in vitro juga menunjukkan keupayaan untuk menyentuh CYP2C19. Oleh itu, kepekatan plasma metabolit oleh isenzim ini akan berkurangan apabila digunakan dengan bosentan. Pertimbangkan keupayaan untuk mengubah keberkesanan ubat metabolik oleh isenzim ini. Willow perlu diselaraskan pada permulaan rawatan, tukar dos atau berhenti menggunakan Bosentan.

Bosentan dimetabolismekan oleh CYP2C9 dan CYP3A4. Menghalang isenzim ini boleh meningkatkan kepekatan Bosentan. Kesan perencat CYP2C9 pada kepekatan Bosentan dikaji. Harus berhati-hati semasa menyelaras.

flukonazol dan perencat kedua-dua isenzim CYP2C9 dan CYP3A4

Digunakan bersama flukonazol, perencat utama CYP2C9, tetapi pada tahap tertentu juga menghalang CYP3A4, yang boleh menyebabkan peningkatan ketara dalam kepekatan Bosentan. Jangan mengesyorkan penggunaan biasa. Atas sebab ini, perkongsian perencat CYP3A4 (cth. ketoconazole, otraconazole atau ritonavir) dan CYP2C9 (cth. Voriconazol) dengan Bosentan tidak disyorkan.

siklosporin a

Kontraindikasi untuk menggunakan bosentan dengan cyclosporin A (Calcineurin inhibitor).

Apabila digunakan secara umum, kepekatan awal Bosentan meningkat sebanyak 30 kali ganda berbanding penggunaan bosentan tunggal. Dalam keadaan stabil, kepekatan plasma bosentan meningkat sebanyak 3-4 kali ganda berbanding penggunaan bosentan tunggal. Mekanisme interaksi mungkin disebabkan oleh perencatan penyerapan melalui perantara protein pengangkutan bosentan ke dalam sel hati oleh siklosporin.

tacrolimus, syrolimus

Penggunaan bersama Tacrolimus atau Sirolimus dengan Bosentan belum dikaji, tetapi digunakan dengan Bosentan boleh meningkatkan kepekatan plasma Bosentan apabila diekstrak daripada siklosporin A. Digunakan dengan Bosentan boleh mengurangkan kepekatan Tacrolimus dan Sirolimus. Oleh itu, bosentan tidak boleh digunakan bersama syrolimus dan tacrolimus. Pesakit perlu menyelaraskan ubat-ubatan ini hendaklah memantau dengan teliti kejadian buruk yang berkaitan dengan kepekatan darah Bosentan dan Tacrolimus, Sirolimus.

glibenclamide

Penggunaan bersama bosentan 125 mg x 2 kali sehari selama 5 hari mengurangkan kepekatan plasma glibenclamid (substrat CYP3A4) sebanyak 40%, yang boleh mengurangkan kesan hipoglisemik dengan ketara. Kepekatan plasma Bosentan juga menurun sebanyak 29%. Di samping itu, peningkatan kekerapan peningkatan enzim aminotransferase telah diperhatikan pada pesakit yang menggunakan gabungan kedua-dua ubat ini. Kedua-dua glibenclamid dan bosentan menghalang pam garam hempedu keluar, yang boleh menerangkan mekanisme yang meningkatkan aminotransferase. Jangan gunakan gabungan ini. Tiada data interaktif ubat - ubat dengan ubat sulfonilure lain.

rifampisin

Penyelidikan dalam 9 orang yang sihat menggunakan Bosentan 7 hari pada dos 125 mg dua kali sehari dengan rifampicin, bahan tersebut mempunyai keupayaan untuk menyentuh CYP2C9 dan CYP3A4, kepekatan plasma Bosentan berkurangan 58%, dan dalam beberapa kes boleh dikurangkan kepada hampir 90%. Oleh itu, kesan Bosentan berkurangan dengan ketara apabila digunakan bersama rifampisin.

Tiada cadangan untuk menggunakan rifampicin dengan bosentan. Kekurangan data tentang bahan aruhan CYP3A4 lain, seperti carbamazepin, phenobarbital, fenitoin dan st. John, tetapi penggunaan biasa boleh mengurangkan kepekatan Bosentan dan boleh membawa kepada pengurangan kesan klinikal.

lopinavir + ritonavir (dan perencat protease lain meningkatkan kesan ritonavir)

Gunakan dengan Bosentan 125 mg 2 kali/hari dan Lopinavir + Ritonavir 400 + 100 mg x 2 kali/hari selama 9.5 hari dalam sukarelawan yang sihat untuk kepekatan pertama Bosentan 48 kali lebih tinggi daripada menggunakan Bosentan sahaja. Pada 9, kepekatan plasma bosentan adalah kira-kira 5 kali lebih tinggi daripada menggunakan Bosentan sahaja. Perencatan penyerapan Ritonavir melalui saluran pengangkutan protein ke dalam sel hati dan CYP3A4 mengurangkan pelepasan Bosentan, hampir semua berinteraksi. Apabila digunakan bersama Lopinavir + Ritonavir, atau perencat protease lain yang meningkatkan kesan ritonavir, pantau toleransi bosentan pesakit.

Selepas digunakan dengan Bosentan selama 9.5 hari, kepekatan Lopinavir menurun sebanyak 14% dan Ritonavir menurun sebanyak 17%. Walau bagaimanapun, ia mungkin belum mencapai tahap sentuhan sepenuhnya oleh Bosentan dan oleh itu kepekatan perencat protease boleh terus berkurangan. Cadangan pemantauan rawatan HIV. Kesan yang sama mungkin berlaku apabila menggunakan perencat protease lain.

Ubat anti -Retrovirus lain

Oleh itu, kekurangan data tidak disyorkan untuk ubat anti-Retrovirus yang lain. Disebabkan ketoksikan hati Nevirapin, ditambah dengan keracunan hati Bosentan, tidak disyorkan untuk menggunakan gabungan ini.

Kontraseptif hormon

Penggunaan bersama 125 mg bosentan x 2 kali/hari selama 7 hari dengan 1 dos kontraseptif oral yang mengandungi 1 mg + Etinil estradiol 35 mcg mengurangkan AUC Norethisteron 14% dan Etinil estradiol 31%. Bergantung kepada individu, kepekatan mungkin berkurangan sebanyak 56% dan 66%. Oleh itu, kaedah hormon kontraseptif dengan semua talian yang digunakan (oral, suntikan, subkutan atau pemindahan), tidak dianggap sebagai kontraseptif yang selamat.

warfarin

Penggunaan dengan Bosentan 500 mg dua kali sehari selama 6 hari mengurangkan kepekatan plasma S-warfarin (substrat CYP2C9) 29% dan R-Warfarin (substrat CYP3A4) 38%. Penggunaan biasa bosentan dan warfarin secara klinikal pada pesakit dengan hipertensi pulmonari tidak menunjukkan perubahan dalam indeks normalisasi antarabangsa (INR) atau dos Warfarin. Di samping itu, kekerapan menukar dos warfarin bergantung kepada Inr atau kesan sampingan yang sama antara kumpulan yang menggunakan bosentan-warfarin dan warfarin-placeboo. Tidak perlu melaraskan dos Warfarin dan antikoagulan oral apabila menggunakan Bosentan, tetapi mengesyorkan memantau Inr dengan teliti, terutamanya apabila mula merawat atau meningkatkan dos Bosentan.

Simvastatin

Digunakan bersama Bosentan 125 mg 2 kali/hari selama 5 hari untuk menjadikan kepekatan Simvastatin (substrat CYP3A4) berkurangan sebanyak 34% dan metabolit B-Hydroxy aktifnya menurun sebanyak 46%. Kepekatan plasma Bosentan tidak dikurangkan apabila digunakan dengan simvastatin. Pantau tahap kolesterol dan pertimbangkan untuk melaraskan dos.

ketokonazol

Gunakan Bosentan 62.5 mg 2 kali sehari selama 6 hari dengan ketokonazol, perencat CYP3A4, meningkatkan kepekatan bosentane kepada kira-kira 2 kali. Tidak perlu menyesuaikan dos Bosentan. Walaupun tidak ditunjukkan dalam penyelidikan Vivo, kepekatan Bosentan mungkin meningkat sama apabila digunakan dengan perencat CYP3A4 yang lain (contohnya: Itraconazole, Ritonavir). Walau bagaimanapun, apabila digabungkan dengan perencat CYP3A4, pesakit yang kurang enzim CYP2C9 berisiko tinggi untuk meningkatkan kepekatan Bosentan dan risiko kesan sampingan juga lebih tinggi.

EPPROSTENOL

Apabila menggabungkan EPPROSTENOL dengan bosentan tunggal atau berbilang dos, CMAX dan AUC Bosentan adalah serupa pada pesakit dengan EproStenol yang berterusan atau tanpa penghantaran.

Sildenafil

Gunakan dengan Bosentan 125 mg 2 kali/hari (keadaan stabil) dengan Sildenafil 80 mg x 3 kali/hari (keadaan stabil) dalam masa 6 hari dalam sukarelawan yang sihat menunjukkan pengurangan AUC Sildenafil 63% dan mengurangkan AUC Bosentan sebanyak 50%. Langkah berjaga-jaga apabila digunakan bersama.

digoxin